5-HT受体拮抗剂课件

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1、5HT受体拮抗剂受体拮抗剂 近年来，恶性肿瘤的缓解率升高与化疗药物进展及大剂量化疗的应用相关，而许多化疗药物，由于其细胞毒性所引起的严重恶心呕吐常常使患者不能化疗而中止化疗计划。止吐治疗的目的是来预防或者减少与化疗有关的恶心、呕吐的频率和强度,从而完成治疗。传统抗呕吐药主要包括抗组胺药、抗胆碱能药、镇静剂、多巴胺受体拮抗剂和激素类，无论单一或联合用药，抗呕吐效果较低，尤其对强致吐药顺铂诱发的呕吐难以取得满意疗效，且毒副作用较大。随着对化疗性呕吐的病理、生理方面研究的深入，对5-羟色胺(5-HT)与呕吐发生之间关系的不断认识，一类新的高效低毒抗呕吐药5-HT受体拮抗剂迅速发展，日益引起人们的重视

2、，本文对此作一介绍。 呕吐是胃贲门张开与腹部肌肉猛烈用力收缩引起的胃内容物经食管及口腔向外排出。 呕吐中枢发动呕吐可直接由于各种传入神经的刺激;也可以间接由于其邻近位于第四脑室尾缘化学感受器触发区（CTZ）把各种外来的化学物质或内生代谢产物的刺激, 传达给呕吐中枢而引起。 以往,认为CTZ区的受体主要是多巴胺(DA)受体,使用多巴胺受体阻断剂胃复安确收到良好效果。随着对呕吐生理学研究认识,发现CTZ有5-羟色胺受体。 5-羟色胺(5-HT)是人体内一种重要的中枢递质，根据目前的分类方法，其受体分为5-HT1、 5-HT2、 5-HT3、 5-HT4等四种类型及若干亚型。其中，5-HT3受体最初

3、被称为M-受体。5-HT3受体属于一种配基调控的离子通道型受体，广泛分布于中枢神经系统(小脑后支区AP)、孤束核(NTS)和外周神经系统(迷走神经、交感神经、副交感神经、肠神经等)的神经细胞上，介导5-HT诱发的去极化效应。 这一效应可由2-甲基-5-HT所激动，又可被其选择性拮抗剂所拮抗。 随着对化疗所致呕吐的病理、生理方面研究的深入，对5-羟色胺与发生呕吐之间的关系也不断地被认识。有关呕吐的生理和解剖学研究表明，中枢和外周神经系统都参与了呕吐作用。肿瘤的化疗和放疗通过以下两条途径诱发呕吐：其一，引起体内某些细胞(如肠粘膜上的嗜铬细胞)释放5-HT，后者直接或通过兴奋腹部迷走神经兴奋AP和N

4、TS。其二，直接作用化学感受器诱发区(CTZ)而兴奋AP和NTS， AP和NTS将兴奋传递至呕吐中枢(VC)，产生呕吐。放疗、化疗嗜铬细胞5-HT迷走神经兴奋呕吐CTZAP和NTS5-HT3拮抗剂5-HT3拮抗剂5-HT3受体拮抗剂通过作用于迷走神经上的5-HT3受体抑制迷走神经传入纤维的兴奋，或通过作用于AP和NTS上的5-HT3受体抑制二者的兴奋，阻断向呕吐中枢的传入冲动，抑制了呕吐。目前，至少有8种5-HT3拮抗剂进入临床研究苯甲酰胺衍生物：batanopride（BMY-25801）、zacopride（AHR-11190）、RG12915。非苯甲酰胺类药物：呕必停(tro-piset

5、ron,，ICS205-90)、枢复宁(ondansetr-on，GR38032F)、康泉(granisetron，BRL43694A)、MDL7222及MDL73147。Batanopride由于有心血管毒性，临床应用受到一定限制。Zacopride剂量效应关系尚不明确，尚在继续观察。RG12915系新研制的5-HT3拮抗剂，尚在试用，最佳应用剂量尚未确定。MDL72222和MDL73147目前临床资料尚少，需进一步观察证实。非苯甲酰胺类非苯甲酰胺类5-HT3受体拮抗药物受体拮抗药物1、恩丹西酮、昂丹司琼（枢复宁、枢、恩丹西酮、昂丹司琼（枢复宁、枢丹、欧贝、丹、欧贝、富米汀富米汀 ）2、托烷

6、司琼（欧必亭）、托烷司琼（欧必亭）3、格拉司琼（康泉）格拉司琼（康泉）4、阿扎司琼、阿扎司琼 （欧立康定欧立康定 ）5、雷莫司琼（奈西雅）、雷莫司琼（奈西雅）1、药理作用：本药是一种强效、高度选择性的5-HT3受体拮抗剂，化疗药物和放射治疗可引起小肠的5-HT释放，通过5-HT3受体引起迷走传入神经兴奋而导致呕吐反射。本药的作用是阻断这种反射的发生。迷走传入神经的兴奋也可引起位于第四脑室的后支区释放5-HT，这也可以通过中枢机制触发呕吐。故此本药控制由细胞毒性化疗药和放射治疗引起的恶心呕吐的机理是由于拮抗外周和中枢的神经元5-HT3受体所致。2、药代动力学：口服本药后，迅速吸收，在口服8mg后

7、约1.5小时达到30ng/ml的血浆浓度高峰。口服本药的终末清除半衰期约为3小时，稳定分布量约为140L。本药的血浆蛋白结合率不高（70-76%）。本药在系统循环中的清除，首先是通过多种酶催作用在肝脏代谢。不到5的摄入量在尿中直接排泄。重复服药不会改变药物动力学性质。研究表明，与年龄有关的口服生物利用度增加（65%）和半衰期延长（5小时）的变化是轻微的。对于患有肝脏严重损害的病人，本药体内清除率明显下降，清除半衰期延长（1532小时），而口服生物利用度则接近100，这是由于进入体内前的代谢降低所致。3、适应症：本药适用于处理由细胞毒性药物化疗和放射治疗引起的恶心、呕吐，也用于预防手术后的恶心、

8、呕吐。4、用法用量：在化疗、放疗前1-2小时口服8mg，或静脉注射8mg，并在化疗、放疗后12小时口服8mg。对于接受高度催吐的化疗的病人，在化疗的首24小时内根据以下程序给予病人服用本药：化疗前缓慢静脉注射一剂8mg。之后用两剂8mg，间隔2-4小时缓慢静脉注射，或以1mg/hr的速率持续输注24小时。将本药32mg溶于50-100ml盐水或其他相容的输注液中，在化疗前输注，输注时间为15分钟。用药剂量和途径应视恶心、呕吐的严重程度而定。为避免在疗程完毕24小时后出现的延迟性呕吐，应连续5日服用本药。建议口服剂量是每日2次，每次8mg。5、不良反应：可有头痛、发热、呃逆，偶有短暂性无症状的转

9、氨酶增加副作用。偶见便秘。罕见服药后立即出现过敏性休克。其它如：心律失常，低血压，心动过缓，不随意运动失调，癫痫发作。1、药理作用：托烷司琼能选择性阻断外周神经元突触前5HT3受体的兴奋；在中枢神经系统内，本品对调节传入后支区的迷走神经活动的5HT3受体有直接作用。本药的作用时限为24小时，故只需每天给药一次。本药的临床研究表明，在23个癌症化疗周期中连续使用本品也不会减低疗效。本药用于预防细胞毒药物引起的恶心和呕吐。临床研究表明不引起锥体外系副作用。托烷司琼是一种外周神经元及中枢神经系统5HT3受体的高效、高选择性竞争拮抗剂。2、药代动力学：口服本品20mg或100mg几乎完全吸收（95）,

10、半衰期平均为20分钟。在3小时内血浆峰浓度可分别达到24ng/ml或173ng/ml。代谢与饱和容积有关。其绝对生物利用度取决于剂量，当剂量为5mg时，大约为60，剂量为45mg时几乎为100。代谢正常者的消除半衰期约为8小时，而不良代谢者为45小时。在代谢正常者中，大约8的药物以原形从尿中排出，约70以代谢物形式排出；15几乎完全以代谢物形式经粪便排出。代谢不良者主要从尿中以原形排出。本品总体清除率为1L/分，经肾清除的约10。在代谢不良者中，总清除率只有100200ml/分，但肾清除率的比例不变。这种降低导致清除半衰期延长45倍。3、适应症：预防细胞毒药物引起的恶心和呕吐。4、用量用法：在

11、每一个治疗周期中，最多可以连续应用本品6天。成人每日剂量为5mg。建议在治疗的第16日静脉给药。2岁以上儿童推荐剂量为200g/kg，最大剂量为5mg/日，最好静脉给药，疗程为6天，用法如成人。本药也可以作为口服液给药，应至少于早餐前1小时服用。如果单独使用本药反应不佳，可以通过同时应用地塞米松提高抗呕吐疗效，不需要增加剂量。肝、肾功能不全患者静脉给药时剂量应减半。高血压未控制的患者，用量不宜超过10mg。5不良反应：临床研究中最常见的不良反应为，应用2mg时的头痛（22）和应用5mg时的便秘（11）。这些反应在代谢不良者中的发生率更高。偶有关于头晕、疲劳和腹痛、腹泻等胃肠功能紊乱的报道（0.

12、1-5）。与其它5HT3受体拮抗剂相似，个别病例出现虚脱、晕厥、心血管意外，但未明确本药与这些不良反应的关系，有可能是由于细胞毒药物或原有疾病所引起。还包括以下一种或多种表现的I型过敏反应：面色潮红或全身荨麻疹，胸部压迫感，呼吸困难，急性支气管痉挛和低血压。1、药理作用：本药是一具止吐作用的强效及高选择性5-HT受体拮抗剂。2、药代动力学：本药于体内分布广泛，血清蛋白结合率约为65，很快且大部分被代谢，其途径主要通过N去烷基化及芳香环氧化后再被共轭化，通过尿液及粪便排泄。3、适应症：注射液用于预防和治疗因细胞毒性药物引起的呕吐及恶心。片剂则具有预防作用。4、用法用量：片剂成人细胞毒治疗时每次1

13、mg，每日2次，第一剂量应于细胞毒治疗前1小时服用。注射液成人3mg加入2050ml输注液中，输注时间需超过5分钟。24小时内最多可给药3次，每次3mg，最大剂量不应超过9mg/日。预防大部分病人只需单一剂量3mg便可防止呕吐及恶心超过24小时。于一疗程中，可连续使用5日。预防剂量须于细胞毒药物治疗开始前完成投放。24小时内最大剂量不应超过9mg。5、不良反应：轻微头痛、便秘，一过性转氨酶升高。1、药理作用：阿扎司琼为选择性的5-HT3受体拮抗剂，对大鼠大脑皮质5一HT3受体亲和力的研究表明其亲和力是甲氰氯普胺的410倍，恩丹西酮的2倍，与格拉司琼基本相同。动物实验表明阿扎司琼0.1mg/kg

14、静脉注射可强力抑制顺铂诱发的猎兔犬呕吐；0.3mg/kg可完全抑制阿霉素和环磷酰胺引起的雪貂呕吐。临床研究结果表明阿扎司琼l0mg静脉注射可有效抑制顺铂等抗癌药物引起的恶心和呕吐。2、药代动力学：据文献报道，健康男性志愿者静脉注射本品10mg后，3分钟血浆中原形药的浓度为90.5ug/ml，其药动学呈线性。本品呈双向消除，相和相的半衰期分别为0.3h和4.3h。对接受顺铂治疗的肿瘤患者，静脉注射本品10mg后，终末半衰期为7.31.2h，较健康人长；原形药24h由尿排泄量为剂量的64.315%。3、适应症：用于放疗、细胞毒类药物化疗引起的恶心呕吐及手术后病人恶心呕吐。4、用法用量：（1）放疗、

15、化疗病人:每日一次10mg，用40m1生理盐水稀释后于放、化疗前30分钟缓慢静脉注射。（2）手术后恶心呕吐:手术结束前10min用40m1生理盐水稀释后缓慢静脉注射。5、不良反应：部分病人出现口渴、便秘、头痛、头晕、腹部不适等反应;上述反应轻微;无须特殊处理。1、药理作用：顺铂等抗肿瘤药物可使5-HT从消化道的肠嗜铬细胞中游离出来，5-HT与存在于消化道粘膜的传入迷走神经末稍的5HT3受体结合，进而刺激呕吐中枢诱发呕吐，盐酸雷莫司琼主要通过阻断这一5-HT3受体而发挥止吐作用。2、药代动力学：健康成人静脉给药时，血浆中原形药物浓度呈双相性降低，半衰期约为5小时。AUC与给药量成正比，体内药物动

16、态呈线性变化。给药后24小时内尿中原形药物排泄率为给药量的1622%，除原形药物外，作为其代谢产物还有脱甲基物、氢氧化物以及其偶合物。给健康人连续用药时，体内药物动态没有变化，未见蓄积性。3、适应症：预防或治疗化疗药物引起的恶心、呕吐等消化道症状。4、用法用量：成人通常给予0.3mg，一日1次静脉注射。可根据年龄、症状不同适当增减用量，但最大剂量不应超过0.6mg/日。5、不良反应：头痛、头重，腹泻，身体发热感，头部发烧，舌体麻木感，一过性转氨酶升高。93例患者，3组各31例，其中性别、年龄及病种分布无显著性差异，具可比性。止吐方法：托烷司琼5mg，化疗前半小时静注，连用5d；格拉司琼3mg，

17、化疗前半小时静注，连用5d；昂丹司琼8mg，化疗前半小时静注，连用5d。3组均观察恶心、呕吐。托烷司琼组及格拉司琼组平均恶心的控制率(CR+PR)分别为90.3%和89.7%，高于昂丹司琼组83.9%，但无统计学差异。治疗方案例数CR+PR总有效率（）d1d2d3d4d5昂丹司琼3125(80.6)26(83.9)27(87.1)26(83.9)26(83.9)83.9格拉司琼3128(90.3)27(87.1)29(93.5)27(87.1)28(90.3)89.7托烷司琼3128(90.3)28(90.3)27(87.1)29(93.5)28(90.3)90.33组恶心控制率比较（）托烷司

18、琼的平均止吐率92.2%；格拉司琼的平均止吐率91.6%；两组第15d的止吐率均相似，均高于昂丹司琼组84.5%的平均止吐率，但无显著性差异(P0.05)。治疗方案例数CR+PR总有效率（）d1d2d3d4d5昂丹司琼3127(87.1)27(87.1)26(83.9)25(80.6)26(83.9)84.5格拉司琼3129(93.5)28(90.3)29(93.5)28(90.3)28(90.3)91.6托烷司琼3130(96.8)28(90.3)28(90.3)29(93.5)28(90.3)92.23组呕吐控制率比较（）各项指标昂丹司琼托烷司琼格拉司琼化学结构相同点含氮杂环化合物，其母环

19、结构均与5-HT母环结构相似，其中5-HT的母环结构为吲哚环。不同点吲哚并吡喃环异吲唑环吲哚环与5-HT3受体结合亲和力专属性差，可与各类型5-HT受体结合对5-HT3受体结合具高选择性药动学（半衰期）3小时8小时9小时副作用（发生率）头痛14（n=647）22（n=417）14%（n=982）便秘3（n=647）11（n=417）4（n=982）腹泻9（n=647）5（n=417）1（n=982）用法用量治疗前缓慢静脉或口服8mg，之后每隔8h静注或口服8mg，维持剂量至d5治疗前缓慢静注3mg或口服给药1mg，只需静脉给药一次或口服给药两次治疗前静脉给药5mg或治疗前12h口服5mg，之后每天口服5mg，维待剂量至d5疗效观察608067856090总之，5-HT3受体拮抗剂已广泛应用于临床，对急、慢性呕吐有明显疗效，是临床值得推荐的良好止吐药。根据临床实践及新药开发趋势，止吐剂将向高效、低毒、长效、快效、服用方便方向发展。