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1、安宝的临床应用安宝的临床应用2011.12011.1药物概况药物概况v化学名：羟苄羟麻黄碱化学名：羟苄羟麻黄碱 ，盐酸利托君，盐酸利托君v常见常见22受体激动药如沙丁醇胺（舒喘灵）等都有受体激动药如沙丁醇胺（舒喘灵）等都有松弛子宫平滑肌作用，并用于防治早产。其中利松弛子宫平滑肌作用，并用于防治早产。其中利托君（托君（nitodrinenitodrine）是专作为子宫松弛药而设计发）是专作为子宫松弛药而设计发展的。其化学结构与异丙肾上腺素相似，对非妊展的。其化学结构与异丙肾上腺素相似，对非妊娠和妊娠子宫都有抑制作用。娠和妊娠子宫都有抑制作用。 Company Logo药物概况药物概况v安宝原研于
2、荷兰安宝原研于荷兰SOLVAYSOLVAY药厂，由台湾信东化学工药厂，由台湾信东化学工业股份有限公司生产。业股份有限公司生产。v19721972年欧洲上市。年欧洲上市。v19791979年，成为第一个，也是目前为止唯一经年，成为第一个，也是目前为止唯一经FDAFDA批批准用于抗早产治疗的药物准用于抗早产治疗的药物vACOGACOG（美国妇产科医师学院）推荐的抗早产治疗（美国妇产科医师学院）推荐的抗早产治疗用药用药v规规 格：格：注射液：注射液：50mg:5ml50mg:5ml； 片剂：片剂：10mg/10mg/片片Company Logo受体激动剂受体激动剂v11受体激动作用，对心脏的作用具典
3、型性，表现受体激动作用，对心脏的作用具典型性，表现为正性肌力和正性缩率作用，缩短收缩期和舒张为正性肌力和正性缩率作用，缩短收缩期和舒张期。期。v22受体激动剂，对血管有舒张作用，主要是使骨受体激动剂，对血管有舒张作用，主要是使骨骼肌血管舒张，对肾血管和肠系膜血管舒张作用骼肌血管舒张，对肾血管和肠系膜血管舒张作用较弱，对冠状血管也有舒张作用；较弱，对冠状血管也有舒张作用； 缓解支气管平缓解支气管平滑肌痉挛滑肌痉挛 ，舒张支气管平滑肌。，舒张支气管平滑肌。Company Logo作用机理作用机理v安宝作用机理：安宝作用机理：对子宫平滑肌对子宫平滑肌22受体的高选择性：受体的高选择性：子宫平滑肌以子
4、宫平滑肌以22受体占优势。盐酸利托君只作用受体占优势。盐酸利托君只作用于子宫平滑肌的于子宫平滑肌的22受体，对妊娠子宫收缩有抑制受体，对妊娠子宫收缩有抑制作用。作用。与子宫平滑肌细胞膜与子宫平滑肌细胞膜2 2 受体结合，抑制钙的释放，受体结合，抑制钙的释放，直接减低肌球蛋白直接减低肌球蛋白 - - 肌动蛋白收缩单位对钙的肌动蛋白收缩单位对钙的敏感性。敏感性。Company Logo作用机理作用机理v安宝（安宝（22受体激动剂）抑制宫缩的机理：受体激动剂）抑制宫缩的机理： Company Logo作用机理作用机理v减敏现象减敏现象：随着剂量的增加，孕妇和胎儿心率增加，之随着剂量的增加，孕妇和胎儿
5、心率增加，之后又呈稳定甚至下降趋势，称为减敏现象或后又呈稳定甚至下降趋势，称为减敏现象或受受体衰减效应。体衰减效应。 受体衰减效应使孕妇胎儿心率可受体衰减效应使孕妇胎儿心率可趋于平稳。趋于平稳。Company Logo药代动力学药代动力学v药代动力学：药代动力学：注射液：静脉滴注安宝注射液：静脉滴注安宝0.15mg/min 10.15mg/min 1小时，最高小时，最高血药浓度血药浓度32-52ng/ml32-52ng/ml。分布半衰期为。分布半衰期为6-96-9分钟，消分钟，消除半衰期为除半衰期为1.7-2.61.7-2.6小时，小时，90%90%在在2424小时内由尿液小时内由尿液排出。排
6、出。口服片剂：口服片剂：单次口服单次口服10mg10mg，30-6030-60分钟血药浓度达到最高分钟血药浓度达到最高5-5-15ng/ml15ng/ml，初始半衰期为，初始半衰期为1.31.3小时，终末半衰期为小时，终末半衰期为1212小时。小时。给药后给药后2424小时，小时，90%90%通过尿液排出。口服安宝的生通过尿液排出。口服安宝的生物利用度约物利用度约30%30%。Company Logo药物疗效药物疗效v根据文献报道，安宝用于预防早产治疗在新生儿根据文献报道，安宝用于预防早产治疗在新生儿死亡率、新生儿死亡率、新生儿RDSRDS发生率、妊娠期发生率、妊娠期3636周的比例、周的比例
7、、分娩时妊娠周数、平均延长妊娠天数以及出生体分娩时妊娠周数、平均延长妊娠天数以及出生体重重2500g2500g的比例上均显著优于硫酸镁（对照组）。的比例上均显著优于硫酸镁（对照组）。Company Logo给药方法给药方法v静脉点滴最大剂量静脉点滴最大剂量3535滴分钟滴分钟 心率控制在心率控制在140140次分钟以下次分钟以下 控制输液量不超过控制输液量不超过2500ml2500ml日日v口服片剂最大剂量不超过口服片剂最大剂量不超过1212片日片日 Company Logo给药方法给药方法v最初用静脉滴注随后口服维持治疗，密切监测子最初用静脉滴注随后口服维持治疗，密切监测子宫收缩和副作用，以
8、确定最佳用量。宫收缩和副作用，以确定最佳用量。v静脉滴注结束前静脉滴注结束前3030分钟开始口服治疗，最初分钟开始口服治疗，最初2424小小时口服剂量为每时口服剂量为每2 2小时小时1 1片片(10mg)(10mg)，此后每，此后每4-64-6小时小时1-21-2片（片（10-20mg10-20mg），每日总量不超过），每日总量不超过1212片片（120mg120mg）。）。v每天常用维持剂量在每天常用维持剂量在80-120mg(8-1280-120mg(8-12片片) )之间，平之间，平均分次给药。只要医生认为有必要延长妊娠时间，均分次给药。只要医生认为有必要延长妊娠时间，可继续口服用药。可
9、继续口服用药。Company Logo给药方法给药方法Company Logo不良反应不良反应v静脉输注常出现孕妇和胎儿心率增加，对健康孕静脉输注常出现孕妇和胎儿心率增加，对健康孕妇心率宜避免超过妇心率宜避免超过140140次次/ /分。适当减少剂量或停分。适当减少剂量或停止输注会很快恢复正常。止输注会很快恢复正常。v严重不良反应：肺水肿、肺水肿合并心功能不全、严重不良反应：肺水肿、肺水肿合并心功能不全、白细胞减少、粒细胞缺乏症、心律不齐、在多胎白细胞减少、粒细胞缺乏症、心律不齐、在多胎妊娠情况下，有给予麻醉药后立即从心律不齐转妊娠情况下，有给予麻醉药后立即从心律不齐转为心脏骤停报道、横纹肌溶
10、解症为心脏骤停报道、横纹肌溶解症（肌肉痛、无力感、（肌肉痛、无力感、CPKCPK升高、血和尿中的肌红蛋白升高）、升高、血和尿中的肌红蛋白升高）、新生儿肠闭塞、新生儿新生儿肠闭塞、新生儿心室中隔肥大、因心室中隔肥大、因22受体激动剂所致的血清钾低受体激动剂所致的血清钾低下、休克、黄疸、下、休克、黄疸、Stenvens-JohnsonStenvens-Johnson综合征综合征（一种累（一种累及皮肤和黏膜的急性水疱病变，重者可致命，且可能终身准在）。及皮肤和黏膜的急性水疱病变，重者可致命，且可能终身准在）。Company Logo不良反应不良反应v其他不良反应：心血管系统：室上性心动过速、心悸、心
11、其他不良反应：心血管系统：室上性心动过速、心悸、心动过速、有时出现面色潮红、胸痛、呼吸困难、罕见心电动过速、有时出现面色潮红、胸痛、呼吸困难、罕见心电图异常（图异常（ST-TST-T的异常）、颜面疼痛。胎儿的心动过速、心的异常）、颜面疼痛。胎儿的心动过速、心律不齐。肝脏：有时出现肝功能的损害（律不齐。肝脏：有时出现肝功能的损害（GOTGOT、GPTGPT等的升等的升高）。血液系统：罕见血小板减少。精神神经系统：有时高）。血液系统：罕见血小板减少。精神神经系统：有时出现振颤、麻木感、头痛、四肢末端发热感、无力感、罕出现振颤、麻木感、头痛、四肢末端发热感、无力感、罕见出汗、眩晕。消化系统：有时有恶
12、心感、呕吐、便秘、见出汗、眩晕。消化系统：有时有恶心感、呕吐、便秘、伴淀粉酶升高的唾液腺肿胀。过敏症：有时出现出皮疹、伴淀粉酶升高的唾液腺肿胀。过敏症：有时出现出皮疹、瘙痒、罕见红斑、肿胀。给药部位：有时会有血管痛、静瘙痒、罕见红斑、肿胀。给药部位：有时会有血管痛、静脉炎出现。其他：一过性血糖升高、脉炎出现。其他：一过性血糖升高、CPKCPK升高、有时出现升高、有时出现尿糖的变化、发热，罕见出冷汗。孕妇用药后新生儿低血尿糖的变化、发热，罕见出冷汗。孕妇用药后新生儿低血钙、低血糖、肠梗阻的症状，但很少见。钙、低血糖、肠梗阻的症状，但很少见。Company Logo禁忌症禁忌症v本品禁用于妊娠不足
13、本品禁用于妊娠不足2020周的孕妇；周的孕妇；v禁用于延长妊娠对孕妇和胎儿构成危险的情况，包括：禁用于延长妊娠对孕妇和胎儿构成危险的情况，包括： 1.1.分娩前任何原因的大出血，特别是前置胎盘及胎盘剥落。分娩前任何原因的大出血，特别是前置胎盘及胎盘剥落。 2.2.子痫及严重的先兆子痫。子痫及严重的先兆子痫。 3.3.胎死腹中。胎死腹中。 4.4.绒毛膜羊膜炎。绒毛膜羊膜炎。 5.5.孕妇有心脏病及危及心脏机能的情况。孕妇有心脏病及危及心脏机能的情况。 6.6.肺性高血压。肺性高血压。 7.7.孕妇甲状腺机能亢进。孕妇甲状腺机能亢进。 8.8.未控制之糖尿病患者。未控制之糖尿病患者。 9.9.重
14、度高血压。重度高血压。 10.10.对本品中任何成份过敏者。对本品中任何成份过敏者。Company Logo注意事项注意事项 1. 1.静脉滴注时，应密切监测孕妇的血压、脉搏及静脉滴注时，应密切监测孕妇的血压、脉搏及胎儿心跳速率。密切关注胎儿情况，特别是用于胎儿心跳速率。密切关注胎儿情况，特别是用于急性胎儿窘迫时，如果胎儿情况恶化，需立即停急性胎儿窘迫时，如果胎儿情况恶化，需立即停药。胎儿心跳每分钟可能增加药。胎儿心跳每分钟可能增加2525次以上，但通常次以上，但通常很少见。很少见。 2.2.为预防下腔静脉压迫引起的低血压，输注时应为预防下腔静脉压迫引起的低血压，输注时应保持左侧卧位。保持左侧
15、卧位。 3.3.避免用于心脏病或潜在心脏病人。避免用于心脏病或潜在心脏病人。 Company Logo注意事项注意事项v4.4.在延长输液期间，密切监测有糖尿病人或排钾在延长输液期间，密切监测有糖尿病人或排钾利尿病人的生化指标变化。因安宝可以升高血糖利尿病人的生化指标变化。因安宝可以升高血糖及降低血钾，故糖尿病患者及使用排钾利尿剂的及降低血钾，故糖尿病患者及使用排钾利尿剂的病人慎用。停药后病人慎用。停药后2424小时内可转为正常。小时内可转为正常。 5.5.曾有用药后孕妇发生肺水肿的报告，原因包括曾有用药后孕妇发生肺水肿的报告，原因包括患有心脏病、持续性心动过速患有心脏病、持续性心动过速( (
16、超过超过140140次次/ /分分) )、子痫以及与皮质类固醇并用，因此要严密监测患子痫以及与皮质类固醇并用，因此要严密监测患者，避免体液过多。如发生肺水肿立即停止用药。者，避免体液过多。如发生肺水肿立即停止用药。 Company Logo注意事项注意事项v6.6.胎儿酸中毒时，继续监测是必要的，少数严重胎儿酸中毒时，继续监测是必要的，少数严重酸中毒（酸中毒（PH7.15PH0.05),(P0.05),但观察组新生儿高但观察组新生儿高出生体重出生体重(3500-3950g(3500-3950g和和4000g)4000g)的例数与对照组的例数与对照组比较比较, ,差异均有显著性差异均有显著性(P
17、0.05(P0.05和和P0.01)P0.01)Company Logo血糖血糖v安宝引起的血糖升高为短时的一过性的安宝引起的血糖升高为短时的一过性的, ,用药次日用药次日空腹和餐后空腹和餐后2 h2 h血糖已恢复血糖已恢复, ,与未用药的对照组比与未用药的对照组比较无差异。用药期间较无差异。用药期间, ,平均血糖水平未受明显影响，平均血糖水平未受明显影响，血糖随反复用药而有波动。血糖随反复用药而有波动。v由于观察组出生体重由于观察组出生体重3 500 g3 500 g的新生儿与对照组的新生儿与对照组比较差异有显著性比较差异有显著性, ,提示提示: :尽管利托君引起孕妇血尽管利托君引起孕妇血糖
18、升高是轻微的、一过性的糖升高是轻微的、一过性的, ,但仍可引起胎儿血糖但仍可引起胎儿血糖的相应波动的相应波动, ,刺激胎儿胰岛素的分泌刺激胎儿胰岛素的分泌, ,使胎儿体内使胎儿体内糖、蛋白的合成加强糖、蛋白的合成加强, ,脂肪分解减少脂肪分解减少, ,胎儿过度生胎儿过度生长。长。Company Logo血糖血糖v国内外大量研究发现国内外大量研究发现, ,安宝可松弛子宫平滑肌，改安宝可松弛子宫平滑肌，改善胎盘血液循环善胎盘血液循环, ,利于胎儿在子宫内生长发育利于胎儿在子宫内生长发育, ,提提高新生儿的成熟度与存活率。两组间高出生体重高新生儿的成熟度与存活率。两组间高出生体重新生儿例数的差异可能
19、与此有关。新生儿例数的差异可能与此有关。Company Logo心率心率v心率可作为评价利托君药物疗效的指标之一心率可作为评价利托君药物疗效的指标之一v肾上腺素肾上腺素-受体存在于机体的多个器官系统受体存在于机体的多个器官系统, ,心心脏受到影响最大。由于安宝对孕妇心脏的脏受到影响最大。由于安宝对孕妇心脏的1-1-受受体同时具有较轻微的激动作用体同时具有较轻微的激动作用, ,使得心率加快。使得心率加快。Company Logo心率心率v静滴利托君静滴利托君2 2分钟后孕妇血钾开始降低分钟后孕妇血钾开始降低, ,低血钾可低血钾可以使心肌兴奋性增强以使心肌兴奋性增强, ,同样使得心率增加同样使得心
20、率增加, ,进一步进一步研究发现此时心率与血钾呈明显负相关。这种低研究发现此时心率与血钾呈明显负相关。这种低血钾发生最快血钾发生最快, ,甚至早于血糖和胰岛素的变化甚至早于血糖和胰岛素的变化, ,推推测这是由于测这是由于2-2-受体激动剂与受体激动剂与2-2-受体结合后受体结合后, ,细细胞内环磷酸腺苷胞内环磷酸腺苷(cAMP)(cAMP)浓度升高浓度升高, ,随后激活随后激活Na-K Na-K ATPATP酶酶, ,导致细胞重吸收钾增多导致细胞重吸收钾增多, ,细胞外钾流入细胞细胞外钾流入细胞内。内。v孕妇心率增加临床上表现为心悸、胸闷、气急、孕妇心率增加临床上表现为心悸、胸闷、气急、胸痛等
21、不适胸痛等不适, ,一般经吸氧或侧卧位后缓解一般经吸氧或侧卧位后缓解, ,孕妇多孕妇多能耐受能耐受, ,真正需要停药的仅有真正需要停药的仅有33%33%。Company Logo心率心率v进一步研究发现进一步研究发现, ,孕妇心率与安宝剂量呈正相关关孕妇心率与安宝剂量呈正相关关系系(P001),(P001),即随着利托君用药量的增加即随着利托君用药量的增加, ,孕妇心孕妇心率增快。但实际上孕妇心率的增加有一定限度率增快。但实际上孕妇心率的增加有一定限度, ,不不超过超过140/min140/min。在最初用药时孕妇心率明显增加，。在最初用药时孕妇心率明显增加，随着用药剂量的增加随着用药剂量的增
22、加, ,心率呈逐渐稳定甚至下降的心率呈逐渐稳定甚至下降的趋势趋势, ,有学者称为减敏现象。有学者称为减敏现象。Bas-settBas-sett等证实利托等证实利托君对胎儿心率的影响存在同样规律君对胎儿心率的影响存在同样规律, ,又称为又称为受体受体衰减效应。衰减效应。Company Logo心率心率v机制可能是一方面活动机制可能是一方面活动1-1-受体数量有限受体数量有限, ,当其大当其大部分或全部活动的部分或全部活动的1-1-受体被安宝中和了以后受体被安宝中和了以后, ,心心率不再受影响率不再受影响, ,或者恢复至用药前相对较低的水平。或者恢复至用药前相对较低的水平。另一方面低血钾是由于细胞
23、外血钾暂时性进入细另一方面低血钾是由于细胞外血钾暂时性进入细胞内过多而引起血钾重分布胞内过多而引起血钾重分布, ,而非体内血钾的真正而非体内血钾的真正减少。这种现象多于减少。这种现象多于6-86-8小时后钾重新返回细胞外小时后钾重新返回细胞外, ,血钾浓度恢复正常血钾浓度恢复正常, ,心率也逐渐降低或恢复至正常。心率也逐渐降低或恢复至正常。Company Logo心率心率v大量临床研究证明大量临床研究证明, ,静滴安宝后引起孕妇心率的增静滴安宝后引起孕妇心率的增加对于母胎均有利。孕妇心率增加加对于母胎均有利。孕妇心率增加, ,使每分钟心输使每分钟心输出量增加约出量增加约2.5L/min,2.5
24、L/min,同时安宝有直接扩张母体胎同时安宝有直接扩张母体胎盘血管的作用盘血管的作用, ,足以保证母胎重要器官的血液供应足以保证母胎重要器官的血液供应, ,尤其是胎儿中枢神经系统等。在抗早产治疗中盐尤其是胎儿中枢神经系统等。在抗早产治疗中盐酸利托君介导的心率增加基本上是必然表现酸利托君介导的心率增加基本上是必然表现, ,由治由治疗前的疗前的84/min84/min到治疗后的到治疗后的115/min115/min。RebeccaRebecca等报等报道静滴利托君后有道静滴利托君后有50%50%以上的孕妇心率超过以上的孕妇心率超过120/min120/min。Company Logo心率心率v并且
25、国外有研究报道并且国外有研究报道, ,心率可作为评价利托君药物心率可作为评价利托君药物疗效的指标之一。心率增加有助于评估子宫肌收疗效的指标之一。心率增加有助于评估子宫肌收缩反应的程度缩反应的程度, ,认为心率受认为心率受2-2-受体激动剂剂量的受体激动剂剂量的影响间接的反映出子宫肌细胞受影响间接的反映出子宫肌细胞受2-2-受体激动剂受体激动剂的影响。的影响。v利托君与子宫肌细胞利托君与子宫肌细胞2-2-受体结合的同时受体结合的同时, ,心率开心率开始发生变化始发生变化, ,呈逐渐增加趋势呈逐渐增加趋势, ,当利托君达到有效当利托君达到有效剂量抑制宫缩时剂量抑制宫缩时, ,心率增加到一定程度心率增加到一定程度( (不超过不超过140/min)140/min)。Company Logo心率心率v静滴安宝治疗早产控制子宫收缩时静滴安宝治疗早产控制子宫收缩时, ,应严格掌握适应严格掌握适应证应证, ,监测心率的变化。在孕妇心率不超过监测心率的变化。在孕妇心率不超过140/min140/min的前提下的前提下, ,适当调整用药剂量和用药时间适当调整用药剂量和用药时间, ,以便达到良好的临床效果。以便达到良好的临床效果。Company Logo谢谢大家！谢谢大家！Company Logo
