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1、第二十章逆转录病毒逆转录病毒Retroviruses教学大纲教学大纲掌握掌握HIV的生物学特性、治病性与免疫性、的生物学特性、治病性与免疫性、及防治原则及防治原则熟悉熟悉HIV的检查方法的检查方法了解人类嗜了解人类嗜T细胞病毒的特点、致病性细胞病毒的特点、致病性逆转录病毒科逆转录病毒科（Retroviridae） 3 3个亚科：个亚科：1.1.RNARNA肿瘤病毒亚科肿瘤病毒亚科(Oncovirinae)：人类嗜人类嗜TC 病毒病毒 （Human T-cell lymphotropic virus, HTLV-I、II）2.2.慢病毒亚科慢病毒亚科(Lentivirinae)：人类免疫缺陷病毒
2、人类免疫缺陷病毒 （human immunodeficiency virus, HIV）3.3.泡沫病毒亚科泡沫病毒亚科(Spumavirinae)： 共同特性共同特性形状：球形，形状：球形，形状：球形，形状：球形，100-140nm100-140nm，有包膜，包膜外有有包膜，包膜外有有包膜，包膜外有有包膜，包膜外有刺刺刺刺突。突。突。突。基因基因基因基因： 二条相同二条相同二条相同二条相同的的的的+ +ssRNAssRNA，由，由，由，由55端部分碱基端部分碱基端部分碱基端部分碱基互补配对成二倍体。互补配对成二倍体。互补配对成二倍体。互补配对成二倍体。基因组相似基因组相似基因组相似基因组相似
3、病毒体含病毒体含病毒体含病毒体含逆转录酶逆转录酶逆转录酶逆转录酶病毒增殖病毒增殖病毒增殖病毒增殖：在逆转录酶作用下先合成：在逆转录酶作用下先合成：在逆转录酶作用下先合成：在逆转录酶作用下先合成cDNAcDNA，整合整合整合整合到染色体形成到染色体形成到染色体形成到染色体形成前病毒前病毒前病毒前病毒（ProvirusProvirus） 第一节第一节 人类免疫缺陷病毒人类免疫缺陷病毒 HIVHIV：n n获得性免疫缺陷综合征获得性免疫缺陷综合征获得性免疫缺陷综合征获得性免疫缺陷综合征（AIDSAIDSAIDSAIDS）的病原体的病原体的病原体的病原体【发现、命名发现、命名】19811981年：美国
4、首次报道年：美国首次报道AIDSAIDS；19831983年：法国巴斯德研究所首次分离到年：法国巴斯德研究所首次分离到1 1株逆转录病毒，株逆转录病毒， 称为称为淋巴结肿大相关病毒淋巴结肿大相关病毒（LAVLAV）；）； 19841984年：美国国立卫生研究院（年：美国国立卫生研究院（NIHNIH）也分离几株，称也分离几株，称 为为人类嗜人类嗜TCTC病毒病毒IIIIII型型（HTLV-IIIHTLV-III）；）； 19861986年：国际病毒分类委员会将二者统一命名为年：国际病毒分类委员会将二者统一命名为HIVHIV； 【全球流行情况全球流行情况】 20022002年年1212月：目前全球
5、累计月：目前全球累计HIVHIV感染人数达感染人数达42004200万万；20022002年内：全世界有年内：全世界有310310万万人死人死于爱滋病于爱滋病; ;新增感染新增感染HIVHIV的人的人数约数约500500万万; ; 非洲非洲仍然是世界上爱滋病发仍然是世界上爱滋病发病最严重的地区，病最严重的地区， 其次是其次是亚洲亚洲和和太平洋地区太平洋地区（病毒携带者总数已达到（病毒携带者总数已达到720720万）。万）。【我国目前流行情况我国目前流行情况】 人数人数：20042004年底，我国年底，我国HIVHIV感染者感染者已达已达100100余余万万。病人。病人8484万万. .专家估计
6、，如果不能有效控专家估计，如果不能有效控制，到制，到20102010年，估计中国爱滋病患者将接年，估计中国爱滋病患者将接近近千万千万。流行趋势流行趋势：开始从吸毒、卖淫等易感人群向：开始从吸毒、卖淫等易感人群向普通人群蔓延。普通人群蔓延。 传播途径传播途径：静脉：静脉吸毒吸毒共用注射器，占共用注射器，占63.7%63.7%； 性途径性途径占占8.1%8.1%； 经采血（浆）途径占经采血（浆）途径占9.3%9.3%；HIV感染者数1-5051-100101-500501-10001001-50005000-1000010000中国累积报告的HIV感染情况（按省份分布，1985-2001） （一）
7、（一）生物学形状生物学形状1.形态、结构形态、结构球形，直径球形，直径100-120nm，核衣壳为圆锥状，核衣壳为圆锥状，RNA,有逆转录有逆转录酶，包膜上有糖酶，包膜上有糖蛋白刺突蛋白刺突gp120，与，与CD4特异性特异性结合。结合。病毒基因组病毒基因组基因组全长基因组全长9.2KBl l两端含长末端重复序列两端含长末端重复序列（LTR）l l3个结构基因（个结构基因（env、pol、gag）l l6个调节基因个调节基因（tat、rev、nef、vif、vpr和和vpu）HIVHIV复制复制复制复制逆转录酶逆转录酶VRNA+（模板）cDNA-RNA:DNA杂交体RNA酶H水解亲代RNADN
8、A-合成dsDNADNA+整合酶整合酶C染色体转录RNA 前前V 拼接成mRNA 修饰成子代子代V RNA多聚V蛋白质蛋白质 Prase裂解核衣壳V结构、非结构蛋白结构、非结构蛋白V体HIVHIV复制复制复制复制：出芽释放出芽释放抵抗力与消毒抵抗力与消毒抵抗力不强抵抗力不强WHO的标准的标准 100100 C 20minC 20min 高压蒸汽灭菌法高压蒸汽灭菌法高压蒸汽灭菌法高压蒸汽灭菌法 20min20min（二）致病性（二）致病性1.1.传染源传染源：HIVHIV无症状携带者、无症状携带者、AIDSAIDS患者（血液、乳汁、患者（血液、乳汁、 唾液、精液、阴道分泌物等唾液、精液、阴道分泌
9、物等）2.2.主要传播途径主要传播途径：（1 1）性传播；）性传播；（2 2）血液传播血液传播：输血，血制品，骨髓输血，血制品，骨髓/ /器官移植，共用器官移植，共用 污染的注射器、针头的静脉药瘾者等；污染的注射器、针头的静脉药瘾者等；（3 3）母婴传播：胎盘、产道；母乳喂养、密切接触）母婴传播：胎盘、产道；母乳喂养、密切接触 3.3.临床表现临床表现与与致病机理：致病机理： （1）原发感染急性期原发感染急性期：发热、咽炎、淋巴结肿大、皮肤发热、咽炎、淋巴结肿大、皮肤 斑丘疹、粘膜溃疡斑丘疹、粘膜溃疡等等； 临床表现临床表现：（2）无症状潜伏期无症状潜伏期：6个月个月-10年年 （3）AIDS
10、相关综合征相关综合征：全身持续淋巴结肿大、发热、：全身持续淋巴结肿大、发热、 盗汗、全身倦怠、慢性腹泻等盗汗、全身倦怠、慢性腹泻等； （4）典型典型AIDS：机会感染机会感染(opportunistic infections) 恶性肿瘤恶性肿瘤 HIVHIV脑病、脑病、AIDSAIDS痴呆综合征等痴呆综合征等AIDS相关综合症期相关综合症期（AIDS-related complex, ARC）卡波氏肉瘤卡波氏肉瘤卡氏肺孢虫肺炎 白色念珠菌感染致病机理致病机理： CD4TC损伤损伤HIV致致病病特特点点：选选择择性性的的损损伤伤表表达达CD4 4+ 分分子子的的T细细胞胞，主主要要是是ThTh，
11、造造成成以以CD4+ T细细胞胞缺缺损损、功功能能障障碍碍为为中中心心的的严重免疫缺陷。严重免疫缺陷。 产生大量未整合产生大量未整合的病毒的病毒 DNA，阻碍细胞生物合阻碍细胞生物合成成 表达的病毒表达的病毒蛋白插入细蛋白插入细胞膜、病毒胞膜、病毒出芽释放，出芽释放，使细胞膜通使细胞膜通透性透性 受染细胞与受染细胞与正常的正常的CD4细胞吸附、细胞吸附、融合，成多融合，成多核巨细胞核巨细胞 HIV感染诱感染诱导导CD4细胞细胞凋亡凋亡 受染受染C膜上的病毒抗原激活膜上的病毒抗原激活CTL的的直接杀伤作用；也可与直接杀伤作用；也可与特异性特异性Ab结合诱导结合诱导ADCC 受染受染C膜上的病毒抗
12、原与膜上的病毒抗原与细胞膜上细胞膜上MHC-II分子有分子有共同抗原，产生自身免共同抗原，产生自身免疫疫 (1) HIV致致CD4细胞损细胞损伤伤 (2)HIV所致其他免疫细胞、神经所致其他免疫细胞、神经C的损伤：的损伤：1、B细胞异常细胞异常2、单核细胞群损伤，单核巨噬、单核细胞群损伤，单核巨噬C、树突状树突状C、皮肤皮肤langerhans细胞、肺泡巨噬细胞、肺泡巨噬C、3、淋巴结的微循环是HIV感染的建立与传播的理想场所4 4、HIVHIV脑病、脑病、AIDSAIDS痴呆征、慢性腹泻等肺、肾、心及泌尿痴呆征、慢性腹泻等肺、肾、心及泌尿生殖系统疾病。生殖系统疾病。 致病机理致病机理： HI
13、VHIV感染的结果导致免疫缺陷感染的结果导致免疫缺陷, ,表现为表现为: : n细胞免疫功能低下细胞免疫功能低下 淋巴淋巴C C数数； CDCD4 4TCTC、CDCD8 8TCTC比例倒置；比例倒置； TCTC增生反应低下；增生反应低下； 迟发型超敏反应减弱迟发型超敏反应减弱/ /消失。消失。n体液免疫功能低下体液免疫功能低下 病程早期，病程早期，BCBC多克隆激活，引起血清免多克隆激活，引起血清免 疫球蛋白增加；疫球蛋白增加；病程晚期，病程晚期，AbAb免疫应答降低。免疫应答降低。 （三）免疫特点（三）免疫特点1.机体产生机体产生中和中和Ab：急性期可中和血中急性期可中和血中V，但但 不能
14、清除潜伏不能清除潜伏V。2.机体的机体的细胞免疫细胞免疫反应（反应（ADCC，CTL，NK）：）： CTL可杀伤感染的可杀伤感染的C，阻止阻止V扩散，但不能清扩散，但不能清除潜伏除潜伏V。HIV一旦感染机体，将终身携带。一旦感染机体，将终身携带。 HIV的逃逸免疫机制1、HIV损伤CD4+T细胞2、病毒基因整合到宿主细胞染色体中3、包膜的糖蛋白的一些区段的高变性4、HIV损害各种免疫细胞，并诱导细胞的凋亡（四）微生物学检查（四）微生物学检查1.V分离分离：正常人外周血淋巴：正常人外周血淋巴C/脐带血淋巴脐带血淋巴C HIV成分检测：成分检测：1）HIV逆转录酶；逆转录酶； 2）HIV-Ag（P
15、24）；）； 3）培养培养C中有无中有无V DNA； 4）电镜观察电镜观察V颗粒。颗粒。2.血清血清Ab的检测的检测： ELISA、RIA、IFA-筛查试验；筛查试验； WB法、法、RIP -确证试验；确证试验；（五）防治原则（五）防治原则1.1.预防预防：（1 1）一般措施：）一般措施：建立完善的监测网络，加强对高危人群的监测；建立完善的监测网络，加强对高危人群的监测；宣传教育，了解传播途径；宣传教育，了解传播途径；加强对血制品管理、检测：加强对血制品管理、检测：（2 2）阻断母婴传播：终止妊娠）阻断母婴传播：终止妊娠/ /停止母乳。停止母乳。疫苗疫苗：多种疫苗在研究中，因为：多种疫苗在研究
16、中，因为V V变异快，所以变异快，所以 难度大难度大。2.2.治疗治疗：“鸡尾酒疗法鸡尾酒疗法” 一种一种蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂+ +两种两种逆转录酶抑制剂逆转录酶抑制剂。抑制抑制HIVHIV复制的复制的2 2个关键环节个关键环节l l联合交替使用联合交替使用联合交替使用联合交替使用2 2种种种种HIVHIV逆转酶抑制剂逆转酶抑制剂逆转酶抑制剂逆转酶抑制剂和一种和一种和一种和一种蛋白抑制剂蛋白抑制剂蛋白抑制剂蛋白抑制剂l l无法清除整合的病毒，不能彻底清除病毒无法清除整合的病毒，不能彻底清除病毒无法清除整合的病毒，不能彻底清除病毒无法清除整合的病毒，不能彻底清除病毒l l药物有副作用药物有副
17、作用药物有副作用药物有副作用l l在中国年均费用在中国年均费用在中国年均费用在中国年均费用8 8万万万万 RMBRMB第二节第二节 人类嗜人类嗜T细胞病毒（细胞病毒（HTLV）生物学性状生物学性状球形，球形，100nm，典型逆转录病毒结构。典型逆转录病毒结构。有包膜，包膜上有有包膜，包膜上有gp120蛋白，衣壳是由蛋白，衣壳是由p24和和p18构成。构成。两端有两端有LRT，基因结构与基因结构与HIV相似相似致病性致病性1.1.传播途径传播途径：（1 1）输血，共用注射器，性行为；输血，共用注射器，性行为；（2 2）母婴传播：胎盘、产道、哺乳；）母婴传播：胎盘、产道、哺乳； 整合整合 转化转化2.2.所致疾病所致疾病： HTLV-I：成人成人TCTC白血病白血病 热带下肢痉挛性瘫痪热带下肢痉挛性瘫痪BCBC淋巴瘤淋巴瘤 HTLV-II：慢性慢性TCTC淋巴瘤淋巴瘤 3.3.致病机制致病机制HTLV CD4+TC C C染色体染色体 个别个别C C染色体突变染色体突变 白血病白血病C C 思考题思考题nHIV的生物学特性、致病性及防治原则的生物学特性、致病性及防治原则
