《方勇抗血管生成药物联合TKI治疗晚期非小细胞肺癌ppt课件》由会员分享，可在线阅读，更多相关《方勇抗血管生成药物联合TKI治疗晚期非小细胞肺癌ppt课件（34页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、抗血管生成药物联合抗血管生成药物联合TKI治疗治疗晚期非小细胞肺癌的新进展晚期非小细胞肺癌的新进展-A+T模式指导晚期肺癌治疗临床应用l肿瘤抗血管生成联合肿瘤抗血管生成联合TKITKI应用病例应用病例l肿瘤抗血管生成联合肿瘤抗血管生成联合TKITKI治疗晚期治疗晚期NSCLCNSCLC研究进展研究进展lA+TA+T模式的未来研究发展模式的未来研究发展主要内容患者病史（1）u男性，赵，53岁u主诉：“诊断为肺癌近一年，化疗后再次进展”于2016-3-30再次入院u1年余前因“咳嗽痰中带血7天”就诊于永康市第一人民医院。查头胸腹部CT提示（2015-4-20）：左肺下叶癌伴左肺门及纵隔多发淋巴结增
2、大，右侧肾上腺转移瘤考虑。颅脑MRI增强示“右侧额叶低密度灶，转移瘤考虑”。u2015-4行肺部肿块穿刺活检，病理（HZ2015036916）：（左肺下叶）考虑腺癌，免疫组化结果：P63(+),CgA（-），TTF-1（+），CK5/6（-），CK-7(+),NapsinA（+），符合肺腺癌.u分子病理：EGFR野生型。u并于2015-05-02至2015-07-30起永康市中医院予以紫杉醇210mgd1+顺铂针40mgd1-3静滴q3w化疗5周期。u2015-05-19在浙江省人民医院行伽马刀治疗，具体方案：患者局麻下头架固定，头颅MRI定位，MR显示，经TPS规划，50%剂量曲线包绕，周边
3、剂量21Gy，中心剂量42Gy，共11个靶点。u2015-08-31起予“贝伐单抗400mg静滴 d1+奈达铂针115mg/90mg 静脉滴注 d1+培美曲塞二钠(普来乐)针 0.8g 静脉滴注 d1”方案化疗4次；u于2015.12.17予“贝伐珠单抗针400mg静滴 d1+培美曲塞二钠针 0.8g 静脉滴注 d1”维持化疗。患者病史（2）上腹部CT（2016-3-31）Whattreatmentstrategywouldyounextrecommend(pre-ASCO2012)?1.免疫治疗治疗策略您会如何推荐？Q Q：3.放化疗4.TKI5.TKI+AVASTIN2016-3-3120
4、16-4-202016-5-9l肿瘤抗血管生成联合肿瘤抗血管生成联合TKITKI应用病例应用病例l肿瘤抗血管生成联合肿瘤抗血管生成联合TKITKI治疗晚期治疗晚期NSCLCNSCLC研究进展研究进展lA+TA+T模式的未来研究发展模式的未来研究发展主要内容EGFR突变阳性NSCLC的一线治疗EGFRTKI单药治疗目前标准治疗PFS:9.2-13.7个月EGFRTKI研究NPFS(月)厄洛替尼OPTIMAL8213.7EURTAC8610.4ENSURE11011.0JO2290310211.8吉非替尼NEJ00211410.8WJTOG3405869.2阿法替尼LUX-Lung323011.1
5、LUX-Lung636411.0Chen,et al. Ann Oncol 2013; Costa,et al,Clin Cancer Res 2014; Wu,et al.WCLC 2013(abst P1 11-021); Goto,et al.Lung Cancer 2013; Maemondo,et al.N Engl J Med 2010; Mitsudomi,et al.Lancet Oncol 2010; Sequist,et al.J Clin Oncol 2013; Wu,et al.Lancet Oncol 2013.KATOT,etal.2014ASCOAbstract8
6、005.肿瘤异质性TKI治疗的轮回跷跷板理论晚期NSCLC的抗血管生成治疗：有望突破化疗瓶颈l单靶点：单靶点：靶向靶向VEGFVEGF信号通路的单克隆抗体信号通路的单克隆抗体BevacizumabBevacizumab（安维汀）：（安维汀）：VEGF-AVEGF-ARamucirumabRamucirumab( (CyramzaCyramza) )：VEGFR-2VEGFR-2l多靶点：多靶点：靶向靶向VEGFR/PDGFR/FGFRVEGFR/PDGFR/FGFR的多靶点小分子的多靶点小分子TKITKINintedanibNintedanibl泛靶点泛靶点内皮抑素（恩度）内皮抑素（恩度） 更
7、安全不易耐更安全不易耐药, ,适合适合长期期维持治持治疗 CancerTreatRev,2014,40(4):548-57.1.Sandler, et al. NEJM 2006; 2. Reck, et al. JCO 2009;3.Lucio Crin,et al. Lancet Oncol 2010;4.Fabrice Barlesi,et al.JCO 2013;5. Caicun Z, et al. 2013 WCLC MO06.13.;6.Martin Reck,et al.Lancet Oncol 2014;7. KATO T, et al. 2014 ASCO Abstract
8、 8005;8. Maurice Perol, et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006. 9. JCO (June 1 S), 2005: 7138;10. JCO, 2010 ,28(15): 7598;11。J Thorac Oncol. 2011;6: 11041109；12.中华肿瘤杂志, 2013,35(8):618-622.20102006E4599bevacizumab + CP vs CP12009AVAiLbevacizumab + CG vs CG22014LUME-Lung 1nintedanib+doc vs doc62013SAiLbev
9、acizumab + chemo vs chemo3AVAPERLbevacizumab + pem/cispem+bev4 vs bev 4BEYONDbevacizumab + CP vs CP5JO25567bevacizumab+erlotinib vs erlotinib7一线研究二线研究REVELramucirumab+doc vs doc8 抗血管生成治疗在晚期NSCLC的关键研究2005ENDO IIIendostar+ NP vs NP9ENDO IVendostar+ chemo vs chemo10ENDO TCendostar+ TC vs TC112011ENDO 2
10、ndendostar+ doc vs doc12一线/二线 研究EGFR突变患者的预后能否进一步提高？mPFS：6个月mPFS：11个月含铂双药化疗含铂双药化疗EGFRTKI治疗Chen,etal.AnnOncol2013;Costa,etal,ClinCancerRes2014;Wu,etal.WCLC2013(abstP111-021);Goto,etal.LungCancer2013;Maemondo,etal.NEnglJMed2010;Mitsudomi,etal.LancetOncol2010;Sequist,etal.JClinOncol2013;Wu,etal.LancetOn
11、col2013.联合抗血管生成治疗mPFS： ？贝伐珠单抗的多种作用对疗效提高(较传统治疗)很重要120现有肿瘤脉管系统的消退13新血管生长13,8抑制一致提高缓解率47持续控制肿瘤生长810减少腹水与积液2,3,11,1420存活脉管系统的抗渗透性11131.Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005;2.Willett,etal.NatMed2004;3.OConnor,etal.ClinCancerRes2009;4.Hurwitz,etal.NEJM2004;5.Sandler,etal.NEJM2006;6.Escudier,etal.Lancet2007;7.M
12、iller,etal.NEJM2007;8.Mabuchi,etal.ClinCancerRes2008;9.Wild,etal.IntJCancer2004;10.Gerber,Ferrara.CancerRes2005;11.Prager,etal.MolOncol2010;12.Yanagisawa,etal.Anti-CancerDrugs2010;13.Dickson,etal.ClinCancerRes2007;14.Hu,etal.AmJPathol2002;15.Ribeiro,etal.Respirology2009;16.Watanabe,etal.HumGeneTher2
13、009;17.Mesiano,etal.AmJPathol1998;18.Bellati,etal.InvestNewDrugs2010;19.Huynh,etal.JHepatol2008;20.Ninomiya,etal.JSurgRes2009.SAiL：中国患者的OS和TTP好于全球数据中位OS为18.5个月(95%CI:16.319.6)中位TTP为8.8个月(95%CI:8.110.0)1.ZhouCC,etal.ClinTranslOncol2014;16:463-468.2.CrinoL,etal.LancetOncol2010;11(8):733-740.OS时间(月)SAi
14、L中国患者1SAiL总体人群218.514.6TTP时间(月)SAiL中国患者1SAiL总体人群28.87.81.00.80.60.40.20.00612182430361.00.80.60.40.20.0061218243036BEYOND研究证实：贝伐珠单抗联合卡铂紫杉醇较单纯化疗PFS延长2.7月，OS延长6.6月PFS(主要终点)中位PFS9.2月vs6.5月HR0.40(95%CI0.290.54)p0.0011.00.80.60.40.206121824贝伐珠单抗+卡铂紫杉醇(n=138)卡铂+紫杉醇(n=138)时间(月)9.2月6.5月进展风险进展风险60%60%2.7数据截止
15、时间2013年1月27日ZhouC,etal.JClinOncol2015;33:2197-2204.1.00.80.60.40.2061218243036总生存时间(月)贝伐珠单抗+卡铂紫杉醇(n=138)卡铂+紫杉醇(n=138)HR0.68(95%CI0.500.93)p=0.0154死亡风险死亡风险32%32%24.3月17.7月6.6三种治疗模式EGFR突变阳性人群Bev+TKIBev+chemo一线一线二线二线EGFR-TKIBev+chemoEGFR-TKI+BEV?Chemo+BEV?JO25567厄洛替尼+贝伐珠单抗vs.厄洛替尼单药一线治疗晚期EGFR突变阳性的非鳞NSCL
16、C的随机开放研究KATOT,etal.2014ASCOAbstract8005.TakashiSeto,etal.2014.LancetOncol.15(11):1236-44.“厄洛替尼单药或联合贝伐珠单抗一线治疗EGFR突变晚期非鳞NSCLC：一项多中心、随机、开放II期研究”“比较厄洛替尼联合贝伐珠单抗与厄洛替尼单药一线治疗晚期EGR突变非鳞NSCLC的一项开放随机研究”A+TA+T初探初探：BeTa(2nd/3rdline)研究研究标准一线化疗或放化疗治疗后进展NSCLC患者（N=636）厄洛替尼 150mg/d贝伐珠单抗 15mg/kg d1 q3w（n=319）厄洛替尼150mg/
17、d安慰剂（n=317）治疗至疾病进展或毒性不耐受*主要终点：主要终点：OS次要终点：次要终点：PFS, ,客观缓解率客观缓解率( (ORR),),客观缓解持续时间客观缓解持续时间, ,安全性安全性, ,EGFR和和Kras表达与疗效终点相关性评估表达与疗效终点相关性评估RHerbst RS,et al.Lancet.2011;377(9780):1846-54.研究终点研究终点T+P(N=317)T+A(N=319)HR(PValue)mOS*9.2mos9.3mos0.97(P=0.7583)mPFS(Inv)1.7mos3.4mos0.62(P0.0001)ORR(%)6.212.6Erl
18、+PErl+BevSample size EGFR + EGFR -1815212173PFS EGFR+ EGFR -9.7m1.6 m17.1m2.9 mOS EGFR + EGFR -20.2 9.1 mNA8.1 mJO25567:厄洛替尼+贝伐珠单抗vs.厄洛替尼单药一线治疗晚期EGFR突变阳性的非鳞NSCLC的随机开放研究设计主要终点:PFS(独立审核基于RECIST1.1标准)计划目标样本量150例，基于以下假设假设PFSHR0.7，80%的效力证明贝伐珠单抗联合厄洛替尼较厄洛替尼单药治疗的优效性，单侧1类错误概率为0.2次要终点:OS、肿瘤缓解，QoL、安全性探索性终点:生物标
19、志物评估分层因素: 性别，吸烟状态临床分期EGFR突变类型KATOT,etal.2014ASCOAbstract8005.TakashiSeto,etal.2014.LancetOncol.15(11):1236-44.EB联合治疗组厄洛替尼150mgqd+贝伐珠单抗15mg/kgq3wN=75E单药治疗组厄洛替尼150mgqdN=75R1:1PDPDN=150既往未接受化疗的IIIB/IV期或术后复发的非鳞NSCLC*活化EGFR突变*19号外显子缺失21号外显子L858R年龄20岁ECOGPS0-1无脑转移主要终点PFS:独立评估EB(n=75)中位PFS=16.0个月E(n=77)中位P
20、FS=9.7个月HR=0.54(95%CI:0.36-0.79)P=0.0015时间(月)PFS1.0000.20.40.60.84812162024289.716.0KATOT,etal.2014ASCOAbstract8005.TakashiSeto,etal.2014.LancetOncol.15(11):1236-44.EGFR突变状态与PFSEB(n=40)中位PFS=18.0个月E(n=40)中位PFS=10.3个月时间(月)PFSEB(n=35)中位PFS=13.9个月E(n=37)中位PFS=7.1个月000.20.40.60.84812162024281.0000.20.40
21、.60.84812162024281.0PFS时间(月)HR=0.41(95%CI:0.24-0.72)HR=0.67(95%CI:0.38-1.18)外显子19缺失外显子21L858RKATOT,etal.2014ASCOAbstract8005.TakashiSeto,etal.2014.LancetOncol.15(11):1236-44.OLCSG1001:吉非替尼+贝伐珠单抗一线治疗NSCLCEGFR突变患者的2期研究“2014 ESMO Abstract 1285P”Nogami,etal.2014ESMO“吉非替尼联合贝伐珠单抗一线治疗活化EGFR基因突变晚期NSCLC的II期研
22、究：冈山肺癌研究协作组研究1001” EikiIchiharaetal,JThoracOncol.2015Mar;10(3):486-91.OLCSG1001:研究设计主要终点:1年PFS率次要终点:PFS/OS肿瘤缓解安全性突变，%N=4219外显子57L858R(21外显子)3818外显子(G719A)2.521外显子(G861A)2.5Nogami,etal.2014ESMOAbstract1285P,IIIB/IV期非鳞NSCLCEGFR突变ECOGPS0-2N=42贝伐珠单抗(15mg/kg，q3w)+吉非替尼(250mg/d)PD无进展生存期:PFSEikiIchiharaetal
23、,JThoracOncol.2015Mar;10(3):486-91.1.000.750.500.250.00010203040PFS时间所有42例患者中位PFS14.4个月生存时间(月)PFS1.000.750.500.250.00010203040EGFR突变状态与PFS外显子19缺失突变患者中位PFS18.0个月外显子21L858R患者中位PFS9.4个月生存时间(月)PFSP=0.006结论对于EGFR突变NSCLC患者，贝伐珠单抗联合吉非替尼疗效不错且耐受性良好.厄洛替尼联合贝伐珠单抗治疗有活性EGFR突变，伴和不伴有T790M突变的晚期NSCLC患者的一项II期研究：SLCG和ET
24、OPBELIEF研究AphaseIItrialoferlotinib(E)andbevacizumab(B)inpatientswithadvancednon-small-celllungcancer(NSCLC)withactivatingepidermalgrowthfactorreceptor(EGFR)mutationswithandwithoutT790Mmutation.TheSpanishLungCancerGroup(SLCG)andtheEuropeanThoracicOncologyPlatform(ETOP)BELIEFtrial3BAR.A. Stahel,etal.E
25、CC20153BAEGFR外显子19缺失或L858R突变厄洛替尼150mg/天贝伐珠单抗15mg/kg q3w直至进展或毒性不可耐受推荐再活检子研究1：T790M+（n=35）子研究2：T790M-（n=67）转化研究子项目肿瘤活检、基因表达检测以及突变分析肿瘤基因表达检测血浆EGFR突变监测筛查和注册阶段治疗和评估阶段进展后的流程R.A. Stahel,etal.ECC20153BA主要终点：联合厄洛替尼和贝伐珠单抗治疗的、伴或不伴EGFRT790M突变的PFS次要终点：联合用药的疗效以及耐受性；BRCA1mRNA、AEG-1mRNA及T790M与PFS的关联EGFR-TKI和贝伐珠单抗治疗
26、相关的分子标志物；包括T790M突变在内的EGFR突变的血浆纵向变化研究设计不同T790M突变状态PFS（n=109）R.A. Stahel,etal.ECC20153BA事件/N中位PFS(95%CI)12mPFS(95%CI)全部患者57/10913.8月(10.3-21.3)56.7%(46.0-66.0)T790M+15/3716.0月(13.1-NE)72.4%(53.4-84.7)T790M-42/7210.5月(9.2-16.2)49.4%(36.6-61.0)10080604020002468 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34全部患者
27、(n=109)T790M+(n=37)T790M-(n=72)时间(月)PFS(%)所有亚组显示PFS在T790M+组有更好的倾向性R.A. Stahel,etal.ECC20153BA15VS4210VS205VS224VS1411VS289VS266VS164VS87VS61VS73VS214VS71VS55VS45VS2637VS7225VS4212VS3010VS2727VS4523VS4714VS258VS139VS116VS1414VS347VS95VS108VS717VS46共计女性男性目前/既往未曾外显子19外显子21低中高未知低中高未知性别吸烟情况EGFR突变BRCA1生物标
28、志物AFG1生物标志物0.0 0.51.0 1.52.0 2.5 3.03.5 4.00.61(0.34,1.11)0.90(0.42,1.94)0.37(0.14,0.97)0.67(0.22,2.03)0.59(0.29,1.19)0.73(0.34,1.58)0.43(0.16,1.11)1.11(0.33,3.69)0.94(0.31,2.82)0.24(0.03,2.02)0.31(0.09,1.04)0.19(0.05,0.66)0.31(0.04,2.64)0.68(0.18,2.56)0.57(0.22,1.48)事件数患者数亚组分析HR(95%CI)T790M+更佳T790M
29、-更佳l肿瘤抗血管生成联合肿瘤抗血管生成联合TKITKI应用病例应用病例l肿瘤抗血管生成联合肿瘤抗血管生成联合TKITKI治疗晚期治疗晚期NSCLCNSCLC研究进展研究进展lA+TA+T模式的未来研究发展模式的未来研究发展主要内容正在开展的A+T临床研究1.NCT01532089;2.NCT01562028;3.Nogami,etal.ESMO2014Erlotinib150mg/dayErlotinib150mg/day+bevacizumab15mg/kgi.v.q3wStageIVNSCLCNon-squamoushistologyECOGPS01(n=150)RACCRUUSAPri
30、maryendpoint:PFSErlotinib150mg/day+bevacizumab15mg/kgi.v.q3wStageIIIB/IVNSCLCNon-squamoushistologyECOGPS02(n=102)Primaryendpoint:PFSSub-study 1: T790M+ (n=35)Sub-study 2: T790M (n=67)RC11261ETOPEUBELIEF2Gefitinib 250mg/day + bevacizumab 15mg/kg i.v. q3wStageIVNSCLCNon-squamoushistologyECOGPS02(n=42)
31、Primaryendpoint:1-yrPFSrateOLCSGJAPANOLCSG 10013抗血管治疗的共识与争议治疗时机及使用时间共识：一线治疗且使用至疾病进展争议：是否可以跨线使用？维持治疗共识：维持治疗可以延长患者总生存争议：维持治疗的方案选择是什么？适用人群选择共识：所有一线非鳞NSCLC患者均可以使用争议：脑转移/老年人/出血风险人群是否可以安全使用？联合药物选择共识：可以和所有化疗药物连用争议：是否可以和其他靶向药物如克唑替尼连用？与免疫治疗的联合争议：是否可以和其他免疫治疗连用？争议：Bio-marker?疗效评价标准？小小 结结pTKITKI单药是目前单药是目前EGFREGFR突变、突变、ALKALK融合阳性融合阳性 NSCLCNSCLC的一线治疗的标准的一线治疗的标准pA+TA+T的模式值得更多的临床试验验证，需的模式值得更多的临床试验验证，需考虑经济因素及不良反应，临床应用需与患考虑经济因素及不良反应，临床应用需与患者充分沟通，代表着未来者充分沟通，代表着未来
