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1、晚期晚期结直直肠癌化癌化疗研究研究进展展中国医学科学院肿瘤医院冯奉仪2024/7/261.大大肠癌的流行病学癌的流行病学欧美发病率为50-60/10万/年，我国为32/10万/年(上海)我国10大肿瘤之一，发病率大城市仅次于肺癌和胃癌，农村居第5位我国在国际发病率排行2024/7/262.流行病学特征1999中国卫生统计年鉴中国中国肿肿瘤死亡率居前瘤死亡率居前1010位的位的恶恶性性肿肿瘤瘤05101520253035胃癌肝癌肺癌食道癌结直肠癌 淋巴瘤 宫颈癌 鼻咽癌 乳腺癌 膀胱癌男女(1/100,000)2024/7/263.氟嘧啶类药物的发展F5FU已经应用于临床治疗乳腺、胃肠道肿瘤近4
2、0年5-FU开发5060708090 20005-FU针剂非选择性口服5FUFT207UFT肿瘤选择性口服5FU前体药Futulon新一代口服经三步活化5-FU药物希罗达2024/7/264.5-FU治治疗大大肠癌方案癌方案欧洲欧洲(滴注滴注)方案方案AIO方案：5-FU23002600mg/m2/24hd1.8.15.22.29.36FA500mg/m2/2hd1.8.15.22.29.36DGM方案：5-FU400mg/m2/推注600mg/m2/22hd1.2FA200mg/m2/2hd1.2/2W6W美国美国(推注推注)方案方案Mayo方案：5-FU425mg/m2/dd1.2.3.4
3、.5FA20mg/m2/dd1.2.3.4.54W2024/7/265.希希罗达达的作用机理的作用机理肠道道肝肝脏希希罗达达5-DFCR5-DFURCyD5-DFCR5-DFUR5-FU肿瘤瘤正常正常组织希希罗达达胸苷磷酸化胸苷磷酸化酶（TP）CyDCE5-DFCR=5-脱氧脱氧-5-氟胞苷氟胞苷;5-DFUR=5-脱氧脱氧-5-氟尿苷氟尿苷CyD=胞苷脱氨胞苷脱氨酶；CE=羧酸酸酯酶2024/7/266.希希罗达与氟达与氟铁龙比比较希罗达氟铁龙成分成分卡培他卡培他滨（500mg片片剂）脱氧氟尿苷（脱氧氟尿苷（200mg胶囊）胶囊）代代谢希希罗达达CE5-DFCRCyD5-DFURTP5-FU
4、5-DFURTP5-FUTP酶活性活性肿瘤瘤组织大于正常大于正常组织肿瘤瘤组织大于正常大于正常组织，但在一，但在一些新些新陈代代谢活活跃的的组织如如小小肠也很也很高高吸收吸收以原形从小以原形从小肠吸收，吸收，经酶只能部分以原形吸收，另一部分在只能部分以原形吸收，另一部分在TP三步活化后作用于三步活化后作用于肿瘤瘤组织，酶活性很高的小活性很高的小肠就被就被转化化为5FU，使使肿瘤瘤组织中的中的5FU浓度大大度大大从而因正常小从而因正常小肠组织暴露在暴露在5FU中中而而高于正常高于正常组织，大大降低全身，大大降低全身引起引起腹泻腹泻正常正常组织暴露在暴露在5FU中的危中的危险2024/7/267.
5、人体人体组织的的TP活性活性TP活性活性（g5-FU/mg蛋白蛋白/小小时）01002003004005001151152913513093098131718142324371311363525271620结直直肠胃胃乳腺乳腺子子宫颈子子宫卵巢卵巢肾膀胱膀胱甲状腺甲状腺肝肝脏肝肝脏（转移灶）移灶）（n=）正常正常组织肿瘤瘤组织*p0.05MiwaMetal.EurJCancer1998;34:127481*2024/7/268.希希罗达与氟达与氟铁龙比比较希罗达 氟铁龙 治治疗指数指数25倍于倍于5FU12倍于倍于5FU推荐推荐剂量量口服，口服，单药治治疗口服，口服，联合化合化疗2500mg/
6、m2，bid800-1200mg/日日，tid/qid治治疗方案方案单药，结直直肠癌的一癌的一取代取代联合化合化疗方案中的方案中的线治治疗，蒽，蒽环类和紫杉和紫杉5-FU醇治醇治疗失失败的晚期乳腺癌的晚期乳腺癌已上市国家已上市国家超超过80个国家，个国家，日本、日本、韩国、中国国、中国包括美国、欧洲、包括美国、欧洲、亚洲洲2024/7/269.Effectofhepaticdysfunctiononkineticsof5-DFUR4.54.03.53.02.52.01.51.00.50Meanplasmaconcentration(g/mL)024681012Normalhepaticfunc
7、tion(n=14)Abnormalhepaticfunction(n=13)Time(hours)TwelvesCetal.ClinCancerRes1999;5:16967022024/7/2610.1SchllerJetal.CancerChemotherPharmacol2000;45:29172KovachJS,BeartRWJr.InvestNewDrugs1989;7:132522201816141210864205-FU平均比平均比值希希罗达达15-FU2原原发肿瘤瘤:正常正常结肠/直直肠正常正常结肠/直直肠:血血浆原原发肿瘤瘤:血血浆给予希予希罗达或达或5-FU后，人体后，人
8、体5-FU浓度的平均比度的平均比值希希罗达达的的肿瘤瘤选择性性2024/7/2611.治治疗大大肠癌癌药物物5-Fluorouracil(5-FU)-Capecitabine(Xeloda)-UFT+CFIrinotecan/CPT-11(Campto)Oxaliplatin(Eloxatin)*美国FDA批准治疗晚期结直肠药物2024/7/2612.希罗达作为一线化疗治疗进展期结直肠癌III期多中心临床试验2024/7/2613.希罗达：III期临床试验设计2个随机、开放、多中心个随机、开放、多中心III期期临床床试验希希罗达达 对比比Mayo方案作方案作为一一线化化疗治治疗进展期或展期或转
9、移移性性CRC一个中心一个中心设在美国，另一个中心在美国，另一个中心则在欧洲、以色列、澳在欧洲、以色列、澳大利大利亚、台湾。、台湾。2个中心方案相同个中心方案相同治治疗希希罗达达 2,500mg/m2/天，天，连续14天，天，3周一周期周一周期Mayo方案方案:5-FU425mg/m2+LV20mg/m2d15，每每4周重周重复，静脉推注复，静脉推注2024/7/2614.研究目的主要目的主要目的证明至少在明至少在总有效率上与有效率上与5-FU/CF方案方案相当相当次要目的次要目的比比较疗效效比比较药物安全性物安全性比比较生活生活质量量比比较医医护资源利用情况源利用情况TTPSTRT2024/
10、7/2615.患者基础资料IntegratedCRC希罗达(n=603)5-FU/LV(n=604)男/女 (%)59/4161/39 年龄: 平均(范围)64 (2386)63 (2487)KPS : 平均(范围)90 (70100)90 (70100) 结直肠癌 (%)70/3071/29主要转移灶 肝脏 (%) 肺脏 (%)72127314 既往辅助化疗 (%)24262024/7/2616.两组疗效希罗达(n=603) 5-FU/LV(n=604) PR+CR(%) 25.716.7p0.0002 病情稳定(%)47.852.2IRC*PR+CR(%) 22.413.2p0.0001
11、病情稳定(%)52.957.6*IRC=独立审查委员会IntegratedCRC观察者2024/7/2617.分组肿瘤缓解率IntegratedCRCp60岁辅助化疗辅助化疗#2024/7/2618.两组总生存率IntegratedCRC希罗达(n=603)5-FU/LV(n=604)中位生存期(CI)希希罗罗达达:13.1(12.014.1):13.1(12.014.1)5-FU/LV:13.1(11.914.2)13.113.1051015202530时间(月)估计可能性1.00.80.60.40.202024/7/2619.治疗相关III/IV度常见毒性反应的发生率02468101214
12、1618希罗达(n=596)5-FU/LV(n=593)患者(%)腹泻口炎手足恶心呕吐白细胞减少综合症发热败血症IntegratedCRC*p147/53转移部位移部位(%)肝肝/肺肺78/32既往接受既往接受(新新)辅助治助治疗(%)27*4例病人未注明例病人未注明2024/7/2636.卡培他卡培他滨和奥沙利和奥沙利铂联合方案合方案II期期临床床试验入入选时间从从2000年年7月到月到2001年年2月月治治疗中位持中位持续时间:8个治个治疗周期周期(一例病人接受一例病人接受了了19个治个治疗周期的治周期的治疗)29%的病例在停用奥沙利的病例在停用奥沙利铂后后继续接受卡培他接受卡培他滨的的单
13、药治治疗2024/7/2637.病人基本情况病人基本情况N=96肝转移：75肺转移：31(新)辅助化疗：26未曾化疗：70KPS80分：1590-100：812024/7/2638.疗效效病例病例(%)95%CI总有效率有效率RR*5545-65疾病疾病稳定定3223-43疾病疾病进展展62-13早期停早期停药62-13*WHO标准准2024/7/2639.疾病疾病进展展时间1.00.80.60.40.20.0估估计概率概率02468101214时间(月月)7.12024/7/2640.生存情况和随生存情况和随访最后一例病人入最后一例病人入选后后7个月以及个月以及试验开始后开始后15个月个月,
14、尚未到中位生存期尚未到中位生存期到到总结为止，止，96例病人中有例病人中有17例死亡例死亡22例病人仍在接受治例病人仍在接受治疗34例病人疾病尚未有例病人疾病尚未有进展展2024/7/2641.20%的病人的病人发生治生治疗相关性相关性毒副反毒副反应(WHO)感感觉恶心心/腹泻腹泻疲乏疲乏/手足手足神神经性性口炎口炎神神经病病变呕吐呕吐无力无力综合征合征疼痛疼痛I.II度度III.IV度度病例病例(%)2024/7/2642.安全性安全性总结最常最常见的毒副反的毒副反应是是轻/中度感中度感觉神神经病病变腹泻的腹泻的发生率和奥沙利生率和奥沙利铂/5-FU/LV联合治合治疗相似相似34%发生手足生
15、手足综合征，但合征，但仅有有2%为III度反度反应III度高胆度高胆红素血症素血症发生率生率17%，但无，但无临床意床意义IV度副反度副反应少少见，和两，和两药单独使用的安全性相似独使用的安全性相似有有1例治例治疗相关死亡相关死亡(呼吸衰竭呼吸衰竭)2024/7/2643.结论卡培他卡培他滨+奥沙利奥沙利铂和和5-FU+奥沙利奥沙利铂(FOLFOX4)疗效相似效相似总有效率有效率为55%，所有病例，所有病例亚组资料一致具有可比性料一致具有可比性中位中位TTP目前目前为7.1个月个月中位生存期尚未到达中位生存期尚未到达安全性好安全性好研究研究显示示,卡培他卡培他滨可替代可替代5-FU，成成为治治
16、疗结直直肠癌的癌的基本基本药物物2024/7/2644.希希罗达达+依立替康依立替康2024/7/2645.希希罗达达+依立替康依立替康:CRC治治疗原理原理希希罗达和依立替康作达和依立替康作为一一线药物，物，单药有效率高有效率高在在5-FU/LV基基础上加用依立替康，有效率、疾病上加用依立替康，有效率、疾病进展展时间以及生存率均有明以及生存率均有明显改善改善依立替康依立替康对5-FU耐耐药病人仍有效病人仍有效作用机理不同作用机理不同主要毒副反主要毒副反应仅有部分交叉有部分交叉在在临床前期研究中，床前期研究中，希希罗达达+依立替康至少具有累加依立替康至少具有累加疗效效2024/7/2646.希
17、希罗达达+依立替康依立替康I期研究期研究:治治疗方案方案181522293649依立替康依立替康70/80/90mg/m230分分钟静脉滴注静脉滴注希希罗达口服达口服1,000/1250mg/m2一天两次一天两次第第50天重复整个治天重复整个治疗周期周期第第114天天间歇歇第第2235天天间歇歇TewesMetal.ProcAmAssocCancerRes2001;42(Abst3752)天数天数2024/7/2647.希希罗达达+依立替康依立替康I期研究期研究:DLTs与与剂量的关系量的关系I期研究期研究(病例数病例数)I期期扩展研究展研究(病例数病例数)剂量量水平水平治治疗发生生DLT治治
18、疗总例数例数DLTs(病例数病例数)1,000/70309(进行中行中)12时间过早早1,250/7082715G3中性粒中性粒细胞减少症胞减少症(1)G4腹泻腹泻(3)G4腹泻伴腹泻伴中性粒中性粒细胞减少症胞减少症/感染感染(1)1,250/8063G3腹泻腹泻(1)G3腹泻伴腹泻伴G4中性中性粒粒细胞减少症胞减少症(1)G3无力无力(1)TewesMetal.ProcAmAssocCancerRes2001;42(Abst3752)2024/7/2648.希希罗达达+依立替康依立替康I期研究期研究:初步初步结果果在接受在接受评估的估的19例病人中例病人中42%(95%CI:2067)的病例
19、有效的病例有效(CR/PR)另外另外53%(95%CI:3076)的病例疾病的病例疾病稳定定TewesMetal.ProcAmAssocCancerRes2001;42(Abst3752)2024/7/2649.希希罗达达+依立替康依立替康I期研究期研究:结论主要的主要的DLTs是腹泻和中性粒是腹泻和中性粒细胞减少症胞减少症MTD剂量量为：依立替康：依立替康80mg/m2和希和希罗达达1,250mg/m215例例(33%)病人接受病人接受评估，治估，治疗剂量量为依立替康依立替康70mg/m2+希希罗达达1,250mg/m2一天两次，有一天两次，有5例例发生生DLTs依立替康依立替康70mg/m
20、2+希希罗达达1,000mg/m2一天两次一天两次的的临床床试验正接受正接受进一步一步评估估初步初步结果果显示，希示，希罗达和依立替康达和依立替康联合方案有明合方案有明显抗抗肿瘤活性瘤活性TewesMetal.ProcAmAssocCancerRes2001;42(Abst3752)2024/7/2650.英国英国/荷荷兰I期研究期研究依立替康依立替康200350mg/m230分分钟静脉滴注静脉滴注口服希口服希罗达达7501,250mg/m2一天两次一天两次间歇歇天数天数181521第第114天天第第22天重复治天重复治疗周期周期2024/7/2651.英国英国/荷荷兰研究研究:剂量限制性毒副
21、反量限制性毒副反应(DLTs)发生率生率剂量量水平水平希希罗达达/依立替康依立替康剂量量(mg/m2)病例病例数量数量DLTs(第一治第一治疗周期周期) DLT类型型1750/200302750/25061*III度肝度肝酶升高升高31,000/2503041,000/3003+051,250/30062III度腹痛度腹痛III度中性粒度中性粒细胞减少症胞减少症*61,250/350*第第2治治疗周期周期3例例DLTs：III度腹泻，度腹泻，IV度度发热性中性粒性中性粒细胞减少症，胞减少症，III度度手足手足综合征合征2024/7/2652.英国英国/荷荷兰研究研究:总结最大耐受最大耐受剂量量
22、(MTD)是是1250/300mg剂量水平量水平将将对更多的病人更多的病人进行治行治疗以确定推荐以确定推荐剂量量希希罗达达1,000mg/m2一天两次，第一天两次，第114天天依立替康依立替康250mg/m230分分钟静脉滴注，第静脉滴注，第1天天初步初步疗效效结果令人鼓舞，各果令人鼓舞，各剂量水平均有反量水平均有反应II期期临床和床和药代代动力学研究已在力学研究已在计划中划中2024/7/2653.德国德国I/II期研究期研究SchleucherNetal.ProcAmSocClinOncol2001;20:141a(Abst561)181522293649依立替康依立替康70or80mg/
23、m230分分钟静脉滴注静脉滴注口服希口服希罗达达1,000或或1,250mg/m2一天两次一天两次间歇期歇期第第2235天天间歇期歇期天数天数第第114天天第第50天重复治天重复治疗周期周期2024/7/2654.德国研究德国研究:总结推荐推荐剂量量希希罗达达1,000mg/m2一天两次，第一天两次，第114，第第2235天天依立替康依立替康70mg/m230分分钟静脉滴注，每周一次，静脉滴注，每周一次，7周内前周内前6周周DLTs为中性粒中性粒细胞减少症和腹泻胞减少症和腹泻总有效率有效率=45%2024/7/2655.希希罗达达联合放合放疗2024/7/2656.希希罗达达应用于放化用于放化
24、疗的依据的依据希希罗达和持达和持续输注注5-FU的作用相似的作用相似TP是希是希罗达活化所必需的达活化所必需的1TP在在肿瘤瘤组织中的活性高于正常中的活性高于正常组织，而且放，而且放疗可可进一一步提高步提高TP的活性的活性2在人在人结肠癌移植物模型中希癌移植物模型中希罗达达/放放疗联合合应用的用的疗效明效明显优于两者于两者单独治独治疗；而放；而放疗和和5-FU的的联用用则无明确的无明确的累加效累加效应21SchllerJetal.CancerChemotherPharmacol2000;45:29172SawadaNetal.ClinCancerRes1999;5:2948532024/7/2
25、657.希希罗达达在放化在放化疗中的中的优势标准准5-FU持持续输注很不方便注很不方便单用放用放疗需要病人每天到医院治需要病人每天到医院治疗，因此，因此应尽可能尽可能避免更多的不便避免更多的不便联合放化合放化疗对病人和医病人和医疗资源都有很高的要求源都有很高的要求口服希口服希罗达可在家中服用，因此避免了上述达可在家中服用，因此避免了上述问题2024/7/2658.希希罗达达+放放疗:治治疗直直肠癌的原理癌的原理作作为放放疗的的联合治合治疗手段，与手段，与间断断给药相比，相比，5-FU持持续输注可延注可延长生存期，而希生存期，而希罗达的作用达的作用类似于似于5-FU持持续输注注1放放疗提高提高肿
26、瘤瘤细胞内胸苷磷酸化胞内胸苷磷酸化酶的活性，但的活性，但对正常正常组织无明无明显作用作用2希希罗达达/放放疗联合后合后疗效明效明显优于两者于两者单用，而放用，而放疗和和5-FU合用合用则无明确的累加效无明确的累加效应21OConnellMJetal.NEnglJMed1994;331:50272SawadaNetal.ClinCancerRes1999;5:2948532024/7/2659.希希罗达达+放放疗I期研究期研究:剂量量方方案案放放疗1.8Gray/天天5天天/周，周，5周周+增增强治治疗骶骶2骶骶55.4Gray，总剂量达量达50.4Gray口服希口服希罗达达放放疗期期间每天使用
27、每天使用剂量水平量水平:250，375，500，650，825以以及及1,000mg/m2一天两次一天两次ReeseTetal.IntJRadiatOncolBiolPhys2000;48(3Suppl.):120(Abst20)2024/7/2660.希希罗达达+放放疗I期研究期研究:DLTs和和剂量的关系量的关系剂量量(mg/m2一天两次一天两次)病例病例数量数量DLTs(病例数病例数)250337535006650682581,0006III度手足度手足综合征合征(2)*分分别在治在治疗开始第开始第22天和第天和第30天天发生生ReeseTetal.IntJRadiatOncolBiol
28、Phys2000;48(3Suppl.):120(Abst20)2024/7/2661.希希罗达达+放放疗I期研究：不良反期研究：不良反应(IIV度度)发生率生率与与剂量的关系量的关系这些不良反些不良反应大多大多为I.II度，度，除外除外1例例IIII度局部皮肤反度局部皮肤反应(650mg/m2剂量量组)和和1例例III度腹泻度腹泻(1,000mg/m2剂量量组)白白细胞减少胞减少局部皮肤毒性局部皮肤毒性腹泻腹泻100806040200250mg/m2375mg/m2500mg/m2650mg/m2825mg/m21,000mg/m2发生率生率(%病例数病例数)ReeseTetal.IntJR
29、adiatOncolBiolPhys2000;48(3Suppl.):120(Abst20)2024/7/2662.希希罗达达+放放疗I期研究期研究:不良反不良反应(IIV度度)发生率和生率和剂量的关系（量的关系（续）不良反不良反应均均为I.II度度恶心心便秘便秘腹痛腹痛100806040200发生率生率(%病例数病例数)250mg/m2375mg/m2500mg/m2650mg/m2825mg/m21,000mg/m2ReeseTetal.IntJRadiatOncolBiolPhys2000;48(3Suppl.):120(Abst20)2024/7/2663.希希罗达达+放放疗I期研究期
30、研究:安全性安全性总结大部分不良反大部分不良反应为轻到中度到中度I.II度度白白细胞减少是最常胞减少是最常见的毒副反的毒副反应血血红蛋白无明蛋白无明显下降下降手足手足综合征合征仅在希在希罗达达剂量量为1,000mg/m2时发生生仅有的其他有的其他III度不良反度不良反应为皮疹皮疹/瘙痒瘙痒(375mg/m2)、局部皮肤毒局部皮肤毒性性(650mg/m2)和腹泻和腹泻*(1,000mg/m2)(各一例各一例)无无IV度毒副反度毒副反应发生生*在两天内减在两天内减轻为1/2级ReeseTetal.IntJRadiatOncolBiolPhys2000;48(3Suppl.):120(Abst20)
31、2024/7/2664.希希罗达达+放放疗I期期临床研究床研究:疗效效10例病人接受此新例病人接受此新辅助助疗法的治法的治疗，其中，其中3例例结果的果的评估估为时尚早尚早7例病人的初步例病人的初步结果果显示示6例例肿瘤分期下降瘤分期下降1例例经病理病理证实肿瘤有完全瘤有完全缓解解ReeseTetal.IntJRadiatOncolBiolPhys2000;48(3Suppl.):120(Abst20)2024/7/2665.希希罗达达+放放疗I期期研究研究:结论联合放合放疗时，希，希罗达的达的MTD为1,000mg/m2一天两次一天两次进一步一步II期研究的推荐期研究的推荐剂量量为，希，希罗达
32、达联合放合放疗时的的剂量量为825mg/m2一天两次一天两次希希罗达达简化了放化治化了放化治疗周期序，周期序，对病人极具吸引力病人极具吸引力希希罗达达联合放合放疗有可能取代有可能取代传统的的5-FU持持续滴注或滴注或间断断给药治治疗直直肠癌癌ReeseTetal.IntJRadiatOncolBiolPhys2000;48(3Suppl.):120(Abst20)2024/7/2666.总结与依立替康和奥沙利与依立替康和奥沙利铂联合合应用用时，希，希罗达达显示出令人示出令人振振奋的的疗效效希希罗达达简化了放化化了放化疗，病人接受程度高，病人接受程度高正在正在进行和行和计划划进行的研究行的研究(如如EORTC试验，德国德国试验，R-04)将将进一步一步证实希希罗达作达作为联合治合治疗药物的物的显著著优势希希罗达将替代达将替代5-FU作作为结直直肠癌治癌治疗的基的基础药物物2024/7/2667.Thankyou2024/7/2668.
