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1、注册药品的未注册注册药品的未注册用法管理与实施办法的探讨用法管理与实施办法的探讨吴永佩吴永佩 中国医院协会药事管理专业委员会中国医院协会药事管理专业委员会卫生部医院管理研究所药事管理研究部卫生部医院管理研究所药事管理研究部2014年年09月月27日日 南昌南昌2 摘摘 要要一、问题的提出与回顾一、问题的提出与回顾二、超说明书用法是国际普遍现象二、超说明书用法是国际普遍现象三、超说明书用法临床应用与管理原则三、超说明书用法临床应用与管理原则四、药师责任与药品物流管理四、药师责任与药品物流管理五、意见与建设五、意见与建设3 问题的提出问题的提出n“注注册册药药品品的的未未注注册册用用法法”，以以下
2、下简简称称：“超超说说明明书书用用药药”问问题题常常被被提提出出：如如20072007年年7 7月月甲甲氨氨蝶呤和阿糖胞苷含有长春新碱蝶呤和阿糖胞苷含有长春新碱严重损害事件严重损害事件n20102010年年某某医医院院的的阿阿瓦瓦斯斯汀汀亊亊件件：某某医医院院眼眼科科用用“贝伐珠单抗（阿瓦斯汀）贝伐珠单抗（阿瓦斯汀）”治疗老年黄斑变性治疗老年黄斑变性v该该药药生生产产企企业业只只申申报报批批准准治治疗疗结结直直肠肠癌癌，无无眼眼科科疾疾病病适应证（适应证（FDAFDA，20042004年批准年批准）v该该药药我我国国虽虽于于20102010年年5 5月月批批准准上上市市，只只批批准准用用于于“
3、转转移移性性直直肠肠癌癌”，也也无无眼眼科科疾疾病病适适应应证证；该该院院使使用用前前我我国国未未正式上市正式上市; 使用中眼睛受感染使用中眼睛受感染社会各界关注社会各界关注“超说明书用法超说明书用法”n陈竺部长对治疗老年黄斑变性批示陈竺部长对治疗老年黄斑变性批示 “尽快解决尽快解决其（药品）可及性问题，能否写出一个办法其（药品）可及性问题，能否写出一个办法”n社会各界、医药学界与患者所共同关注社会各界、医药学界与患者所共同关注v20112011年人大代表年人大代表 “关于制定药物说明书用途外使用的关于制定药物说明书用途外使用的建议建议” 提案提案v20112011年政协委员年政协委员“关于规
4、范我国临床超说明书用药管理关于规范我国临床超说明书用药管理的建议的建议”提案提案v制定专家共识、管理办法制定专家共识、管理办法; 举办学术研讨会举办学术研讨会; 媒体讨论媒体讨论n卫生部拟制定卫生部拟制定“注册药品的未注册用法管理办注册药品的未注册用法管理办法法”4为什么这么重视为什么这么重视“阿瓦斯汀事件阿瓦斯汀事件”n老年黄斑变性是老年黄斑变性是5050岁以上人群岁以上人群首位致盲原因首位致盲原因，且是且是不可逆转盲眼病不可逆转盲眼病n中国中国5050岁以上人群岁以上人群患病率患病率7.6%7.6%15.5%15.5%，患病率，患病率随年龄增长而上升随年龄增长而上升n老年黄斑变性，至今老年
5、黄斑变性，至今无其他好的治疗方法无其他好的治疗方法n阿瓦斯汀与已批准治疗老年黄斑变性的阿瓦斯汀与已批准治疗老年黄斑变性的雷珠单雷珠单抗抗与与维替泊芬维替泊芬比，比，阿瓦斯汀性价比更佳、是最阿瓦斯汀性价比更佳、是最佳治疗方案佳治疗方案56 “超说明书用法超说明书用法”含义含义n“注册药品的未注册用法注册药品的未注册用法”各国和我国各地称呼各国和我国各地称呼各异，有称为：超说明书用药、药品说明书之外各异，有称为：超说明书用药、药品说明书之外用法、药品未注册用法用法、药品未注册用法,等等等等n“注册药品的未注册用法注册药品的未注册用法” 是指药品使用的适是指药品使用的适应证、给药方法或剂量不在药品监
6、督管理部门批应证、给药方法或剂量不在药品监督管理部门批准的药品说明书之内的用法。准的药品说明书之内的用法。n具体含义：包括适应人群、适应证、给药途径或具体含义：包括适应人群、适应证、给药途径或给药剂量等与药品说明书注册规定的不同，或超给药剂量等与药品说明书注册规定的不同，或超出规定的范围出规定的范围药品说明书意义与法律地位药品说明书意义与法律地位n说明书法律效力：是经药理与毒理实验、临床说明书法律效力：是经药理与毒理实验、临床试验等实验研究，经多学科医药学专家的评估试验等实验研究，经多学科医药学专家的评估认同，国家药监部门的审核批准，具有法律效认同，国家药监部门的审核批准，具有法律效力，医务人
7、员都应尊守力，医务人员都应尊守n是医师和药师给患者药物治疗主要依据，药品是医师和药师给患者药物治疗主要依据，药品说明书具有药品属性和治疗用法的相关规定说明书具有药品属性和治疗用法的相关规定n是司法以及医院处理医疗纠纷的主要依据是司法以及医院处理医疗纠纷的主要依据7 摘摘 要要一、问题的提出一、问题的提出二、超说明书用法是国际普遍现象二、超说明书用法是国际普遍现象三、超说明书用法临床应用与管理原则三、超说明书用法临床应用与管理原则四、药师责任与药品物流管理四、药师责任与药品物流管理五、意见与建设五、意见与建设8超说明书用法国际上超说明书用法国际上普遍存在普遍存在n西方国家约西方国家约7.57.5
8、4040; 我国约为我国约为15154040，儿科又普儿科又普遍高于成人，如：遍高于成人，如：v地塞米松治疗：促进胎儿肺成熟地塞米松治疗：促进胎儿肺成熟v沙丁胺醇治疗：抑制宫缩，延长孕周沙丁胺醇治疗：抑制宫缩，延长孕周v庆大霉素治疗：庆大霉素治疗：G G杆菌用结膜下或玻璃体内注射杆菌用结膜下或玻璃体内注射v甲氨蝶呤治疗银屑病甲氨蝶呤治疗银屑病-曾使曾使1515人人死亡死亡类风湿性关节炎类风湿性关节炎v环抱菌素环抱菌素A A治疗治疗银屑病和类风湿性关节炎超银屑病和类风湿性关节炎超9797年年版说明书，版说明书，20032003年才增加年才增加协和协和医院：医院：1818个科占个科占42.942.
9、9，共共548548项项超说明书用药，呼超说明书用药，呼吸、儿科、肿瘤吸、儿科、肿瘤; ; 155155种药品占全院总药量种药品占全院总药量15.615.6，前前3 3名名抗肿瘤、免疫调节剂、神经系统药抗肿瘤、免疫调节剂、神经系统药; ;超适应证占超适应证占95.495.49 必须必须慎重慎重适当解决的重要问题适当解决的重要问题n它与患者的生命它与患者的生命、健康利益密切相关健康利益密切相关，是，是关系关系民生民生的重大的重大问题问题，如，如阿瓦斯汀事件：阿瓦斯汀事件：v阿瓦斯汀是国际上公认：普遍用于治疗老年黄斑变性疾阿瓦斯汀是国际上公认：普遍用于治疗老年黄斑变性疾病，疗效好、安全性大、价格低
10、廉，病，疗效好、安全性大、价格低廉， 100mg100mg瓶约瓶约31503150元、每次只需元、每次只需1.25mg1.25mg，一瓶可用一瓶可用7070余次（余次（4545元元次次）v雷珠单抗雷珠单抗 (乐明睛乐明睛)申报批准适应证治疗老年黄斑病变，申报批准适应证治疗老年黄斑病变，单价高达约单价高达约1480014800元元一瓶，安全性、有效性与阿瓦斯汀一瓶，安全性、有效性与阿瓦斯汀基本相同基本相同 v维替泊芬（维速达尔），我国维替泊芬（维速达尔），我国20072007年年1010月批准上市，批月批准上市，批准适应证老年黄斑变性，每瓶准适应证老年黄斑变性，每瓶15mg15mg、160001
11、6000元元1011 必须必须慎重慎重适当解决的重要问题适当解决的重要问题“超超说说明明书书用用法法”是是医医师师、药药师师每每天天都都碰碰到到，必须作出必须作出决策决策，无法回避无法回避u药物治疗是药物治疗是与医师、药师应有的执业权利与医师、药师应有的执业权利相关相关u用好药、治好病又是医师、药师用好药、治好病又是医师、药师对患者应承担的职业对患者应承担的职业义务义务u还与医患关系相关还与医患关系相关又关系到医学和药学科学的发展与进步相关又关系到医学和药学科学的发展与进步相关它还与法律、法规它还与法律、法规和医学伦理学密切相关，并和医学伦理学密切相关，并受其制约受其制约12超说明书用药原因分
12、析超说明书用药原因分析n药品说明书具有很大局限性药品说明书具有很大局限性v企业利益：企业利益：投入大、与收益不一定成正比投入大、与收益不一定成正比 ; 无法确保其无法确保其专利权；再如阿瓦斯汀与雷珠单抗申报适应证问题，专利权；再如阿瓦斯汀与雷珠单抗申报适应证问题，企业利润最大化企业利润最大化v说明书本身的局限性说明书本身的局限性制定药品说明书不规范、质量低制定药品说明书不规范、质量低“说明书说明书”永远滞后于药物治疗学临床实践永远滞后于药物治疗学临床实践 和循征医药学与药物经济学的发展和循征医药学与药物经济学的发展医师、药师临床用药不规范，特别是给药用量医师、药师临床用药不规范，特别是给药用量
13、 摘摘 要要一、问题的提出一、问题的提出二、超说明书用法是国际普遍现象二、超说明书用法是国际普遍现象三、超说明书用法临床应用与管理原则三、超说明书用法临床应用与管理原则四、药师责任与药品物流管理四、药师责任与药品物流管理五、意见与建设五、意见与建设1314国际上对超说明书用法国际上对超说明书用法规定规定与与共识共识n多数国家对多数国家对“超说明书用法超说明书用法”有相应的规定有相应的规定及及专专家共识家共识v19641964年年6 6月在赫尔辛基第月在赫尔辛基第1818届世界医学协会联合大会（届世界医学协会联合大会（ 20002000年年1010月第月第5252届又进行修改）通过届又进行修改）
14、通过赫尔辛基宣言赫尔辛基宣言称：称：“当无现存有效的预防、诊断和治疗患者时，若医当无现存有效的预防、诊断和治疗患者时，若医师觉得有挽救生命、重新恢复健康或减轻痛苦的希望，师觉得有挽救生命、重新恢复健康或减轻痛苦的希望，那么在取得患者知情同意的情况下，医师应该不受限制那么在取得患者知情同意的情况下，医师应该不受限制地使用尚未经证实的或是新的预防、诊断和治疗措施地使用尚未经证实的或是新的预防、诊断和治疗措施”15美国对美国对超说明书用法相关超说明书用法相关规定规定与与共识共识n美国卫生系统药师协会、美国医学会、美国健康美国卫生系统药师协会、美国医学会、美国健康保险协会等也都有类似的专家共识，核心内
15、容：保险协会等也都有类似的专家共识，核心内容：v超说明书用法应是超说明书用法应是“代表患者最需要的治疗信息代表患者最需要的治疗信息”v限制使用限制使用“这将是限制患者获得治疗的权利这将是限制患者获得治疗的权利”v但但“医师采取的治疗决定应与患者的需要相一致医师采取的治疗决定应与患者的需要相一致” n美国食品药品化妆品法案：美国食品药品化妆品法案：要求对上市的药物，厂要求对上市的药物，厂家只能对已建立其安全性和有效性、且经家只能对已建立其安全性和有效性、且经FDAFDA批准的用法批准的用法进行标示、推广和广告。这就是常常所指的进行标示、推广和广告。这就是常常所指的“批准的用法批准的用法”，这意味
16、着针对这些用法已经有充分和较好控制的临床，这意味着针对这些用法已经有充分和较好控制的临床试验证明试验证明美国对美国对超说明书用法相关超说明书用法相关规定规定与与共识共识-1-1-1-1n美国美国FDAFDA在在19821982年年4 4月月对超说明书用法发表声明对超说明书用法发表声明 美国食品、药品和化妆品法美国食品、药品和化妆品法没有限制医师使用任何没有限制医师使用任何药物，对于上市后的药品，医师治疗方案的适应人群可药物，对于上市后的药品，医师治疗方案的适应人群可以不在药品说明书之内，在某些情况下，医学文献报道以不在药品说明书之内，在某些情况下，医学文献报道的超说明书用法是合理的的超说明书用
17、法是合理的nFDAFDA还还明确表示明确表示: “不强迫医师必须完全遵守官方批准的药品说明书用法不强迫医师必须完全遵守官方批准的药品说明书用法”, 若超说明书用法是根据合理的科学理论、临床对照试验若超说明书用法是根据合理的科学理论、临床对照试验获得的，是为患者利益，没有欺骗行为，那末获得的，是为患者利益，没有欺骗行为，那末“超说明书超说明书用法用法”是合理的是合理的1617美国对美国对超说明书用法相关超说明书用法相关规定规定与与共识共识-2-2-2-2nFDAFDA还还认为：认为：在某种程度上在某种程度上“未批准的用法未批准的用法”的提法的提法是有误导的，它包括从是有误导的，它包括从“未研究过
18、的用法未研究过的用法”到到“被广被广泛研究过用法泛研究过用法”当中多种不同的情况。在市场上已经当中多种不同的情况。在市场上已经被有效地使用的用法常常首先通过零星地观察或治疗被有效地使用的用法常常首先通过零星地观察或治疗的革新被发现，接着被规范的临床试验所证实，通过的革新被发现，接着被规范的临床试验所证实，通过这些研究后可以加入标示。这些研究后可以加入标示。然而这些有效地资料必须然而这些有效地资料必须由厂家提交给由厂家提交给FDAFDA审批，如果厂家不做，永远不可能被审批，如果厂家不做，永远不可能被批准批准 18 制定注册药品的未注册用法制定注册药品的未注册用法 管理办法的管理办法的目的目的n目
19、的：目的：v规范超说明书用法，促进药物合理使用规范超说明书用法，促进药物合理使用v保证医疗安全，提升药物治疗水平保证医疗安全，提升药物治疗水平v保障医患双方合法权益保障医患双方合法权益 n范围，超说明书用法主要包含：范围，超说明书用法主要包含：v适应证适应证v给药途径给药途径v给给药药剂剂量量：应应是是实实际际上上已已成成为为常常规规性性超超剂剂量量用用药药或或者者超常规性用法的超常规性用法的; 偶然超剂量用药不属本规定范畴偶然超剂量用药不属本规定范畴 u适应人群等适应人群等1919超说明书用法应具备的基本条件超说明书用法应具备的基本条件-1-1n首先医师、药师、护士应当规范药品的临床使首先医
20、师、药师、护士应当规范药品的临床使用用n原则：确因患者病情需要采用超说明书用药时，原则：确因患者病情需要采用超说明书用药时，都应仅仅是都应仅仅是为了患者的健康利益为了患者的健康利益，而，而不是试验不是试验研究研究n采用超说明书用法应当具备以下基本条件：采用超说明书用法应当具备以下基本条件：v在危及患者生命、影响诊断与治疗结果或者影响患者在危及患者生命、影响诊断与治疗结果或者影响患者生活质量生活质量v已注册的药品适应证、或给药途径或用法用量都无可已注册的药品适应证、或给药途径或用法用量都无可选用时选用时 超说明书用法应具备的基本条件超说明书用法应具备的基本条件-2-2v应当具有权威的科学证据，如
21、应当具有权威的科学证据，如：具有当前可获得的最佳循证医学证据具有当前可获得的最佳循证医学证据充分权威性文献报道与医药学专家共识充分权威性文献报道与医药学专家共识长期临床实践科学证明长期临床实践科学证明具有影响的多中心科学研究结果证明具有影响的多中心科学研究结果证明2021建立超说明书用法的规范化操作程序建立超说明书用法的规范化操作程序n 临床科室提出申请、提供相关资料临床科室提出申请、提供相关资料n 药学部门审核，并提出审核意见药学部门审核，并提出审核意见n 经经PATCPATC和伦理委员会审议评估同意和伦理委员会审议评估同意n 并作出相应的并作出相应的“超说明书用法决议超说明书用法决议”n
22、将决议将决议写入本机构写入本机构“药品处方集药品处方集”n 建立建立“知情同意见书知情同意见书”等级等级“知情同意书知情同意书”分级管理制度分级管理制度n建议实行建议实行“知情同意书知情同意书”分级管理制度（分级管理制度（探讨探讨）v超说明书用药普遍性，特别是超剂量使用超说明书用药普遍性，特别是超剂量使用v若凡超说明书用药都要若凡超说明书用药都要“知情同意书知情同意书”可操作性可操作性低低n依据依据“风险程度风险程度”分级管理，风险程度药事管理分级管理，风险程度药事管理与治疗学委员会与治疗学委员会（PATCPATC）和伦理委员会评估决定和伦理委员会评估决定v具体办法需探讨，如可分：具体办法需探
23、讨，如可分：无风险无风险-医师双签名医师双签名;低风险低风险-口头告知、医师双签名口头告知、医师双签名;风险高风险高-签知情同签知情同意书，都应记入病历意书，都应记入病历v两个委员会评估决定记入药品处方集该药内两个委员会评估决定记入药品处方集该药内2323 超说明书用法要规范临床使用超说明书用法要规范临床使用nPATCPATC和伦理委员会的决议文件应包括：和伦理委员会的决议文件应包括：v本项目：超说明书用法内容（项目）、主要依据、本项目：超说明书用法内容（项目）、主要依据、可能发生的风险、需向患者特别告知的事项等可能发生的风险、需向患者特别告知的事项等n医师和药师对某一药品需采用超说明书用法医
24、师和药师对某一药品需采用超说明书用法时，必须按照上述决议文件范围内规范使用时，必须按照上述决议文件范围内规范使用n签署知情同意书：签署知情同意书：v告知患者：采用本用法理由、目的、治疗步骤、预告知患者：采用本用法理由、目的、治疗步骤、预计预后、注意事项、可能出现风险计预后、注意事项、可能出现风险24 权衡分析利弊权衡分析利弊n医医师师、药药师师在在采采用用“超超说说明明书书用用法法”时时，应应充充分权衡分析利弊：分权衡分析利弊：v应充分考虑药品可能产生应充分考虑药品可能产生ADRADR及禁忌证和须注意事项及禁忌证和须注意事项v充分权衡患者利益与风险得失充分权衡患者利益与风险得失v确保该用法是最
25、佳方案确保该用法是最佳方案n偶偶然然超超用用药药剂剂量量：确确因因诊诊断断或或者者治治疗疗需需求求，偶偶然然或或者者稍稍超超药药品品说说明明书书用用药药剂剂量量时时，医医师师、药药师师应应按按照照处处方方管管理理办办法法第第六六条条第第9 9项项的的规规定定，医医师师在在超超剂剂量处注明原因并再次签名量处注明原因并再次签名25 采用超说明书用法医院采用超说明书用法医院 应具备的基本条件与限制规定应具备的基本条件与限制规定n医医院院资资质质：超超说说明明书书用用法法应应当当在在二二级级以以上上医医院院内内开开展展，对对某某些些风风险险较较大大、或或者者技技术术要要求求高高的的超超说说明明书书用用
26、法法，则应当在三级医院内开展则应当在三级医院内开展n 对对基基层层医医疗疗机机构构艰艰制制规规定定：可可以以采采用用已已成成熟熟、且且基本无风险的超说明书用法基本无风险的超说明书用法n加加强强信信息息管管理理：药药学学部部门门要要加加强强对对超超说说明明书书用用法法的的药品信息收集、整理与分析管理药品信息收集、整理与分析管理n用用药药指指导导：药药师师要要加加强强对对患患者者使使用用超超说说明明书书用用法法的的安安全用药教育，指导其合理使用超说明书用法的药品全用药教育，指导其合理使用超说明书用法的药品 摘摘 要要一、问题的提出一、问题的提出二、超说明书用法是国际普遍现象二、超说明书用法是国际普
27、遍现象三、超说明书用法临床应用与管理原则三、超说明书用法临床应用与管理原则四、药师责任与药品物流管理四、药师责任与药品物流管理五、意见与建设五、意见与建设2627 药品流通管理药品流通管理-1-1n超说明书用法临床使用的药品，超说明书用法临床使用的药品，应是经药监部门应是经药监部门批准注册，在我国上市的药品批准注册，在我国上市的药品n若临床急需使用未经注册的药品，或未在我国批若临床急需使用未经注册的药品，或未在我国批准上市的，应按准上市的，应按药品管理法药品管理法第三十九条规定，第三十九条规定，由医疗机构向药品监督管理部门提出审请，按照由医疗机构向药品监督管理部门提出审请，按照国家有关规定办理
28、进口手续国家有关规定办理进口手续n应当建立规范的申请购进超说明书用法药品的相应当建立规范的申请购进超说明书用法药品的相关规定和操作程序关规定和操作程序2828 药品流通管理药品流通管理-2-2n采用超说明书用法：采用超说明书用法：v医师开方或用药医嘱、药师调剂或参与临床用药应按照医师开方或用药医嘱、药师调剂或参与临床用药应按照处方管理办法处方管理办法、抗菌药物临床应用管理办法抗菌药物临床应用管理办法、医疗机构药事管理规定医疗机构药事管理规定和本办法的相关规定和本办法的相关规定v药品应由药学部门统一采购配发，其他科室不得从事药品药品应由药学部门统一采购配发，其他科室不得从事药品采购、调剂活动采购
29、、调剂活动n采用超说明书用法时：采用超说明书用法时：药师应对处方或用药医嘱进行药师应对处方或用药医嘱进行适宜性审核或评估外，还应审核所使用的药品是否符合本适宜性审核或评估外，还应审核所使用的药品是否符合本“医院药品处方集医院药品处方集”两个委员会对该药品项目的规定两个委员会对该药品项目的规定n应制定相应药品流通管理制度，保障医疗安全应制定相应药品流通管理制度，保障医疗安全 摘摘 要要一、问题的提出一、问题的提出二、超说明书用法是国际普遍现象二、超说明书用法是国际普遍现象三、超说明书用法临床应用与管理原则三、超说明书用法临床应用与管理原则四、药师责任与药品物流管理四、药师责任与药品物流管理五、意
30、见与建设五、意见与建设2930 药品生产企业应以民众利益为重药品生产企业应以民众利益为重n积极参与、研究药品超说明书用法的解决积极参与、研究药品超说明书用法的解决n对已有循征医学科学依据、长期临床实践证对已有循征医学科学依据、长期临床实践证明是安全、有效的药品注册外用法，做些必明是安全、有效的药品注册外用法，做些必须的实验研究，提出申报注册须的实验研究，提出申报注册n在处理患者生命健康与企业利益问题上，能在处理患者生命健康与企业利益问题上，能把前者放在首位，这也是企业应承担的社会把前者放在首位，这也是企业应承担的社会众德众德31 意见与建议意见与建议n政府有关部门应明确表态、调整政策：政府有关部门应明确表态、调整政策：v支持医疗机构按规范化规定解决实施和管理超说明书用药支持医疗机构按规范化规定解决实施和管理超说明书用药v积极参与解决超说明书用法的企业，应保护其相应的利益积极参与解决超说明书用法的企业，应保护其相应的利益n提高药品说明书和新药审批质量提高药品说明书和新药审批质量n医疗机构应加强药品物流和临床用药使用及超说医疗机构应加强药品物流和临床用药使用及超说明书用法管理明书用法管理n卫生计生行政部门应加强对超说明书用法的监管卫生计生行政部门应加强对超说明书用法的监管3232谢谢 谢谢电活电活：（：（010010）6600100466001004 网址：网址： 邮箱：邮箱：com
