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1、肺癌肺癌SBRT SBRT 与免疫相关进展与免疫相关进展北京大学肿瘤医院北京大学肿瘤医院主任医师、教授、博士生导师主任医师、教授、博士生导师朱广迎朱广迎Checkmate017/NCT01642004:一一线化化疗后后进展的展的IV期肺期肺鳞癌癌Nivo优于多于多烯紫杉醇紫杉醇Brahmer J et al., NEJM 2015无论无论PD-L1表达水平高低均表达水平高低均可观察到可观察到OS和和PFS获益获益August2012RadiotherapyConcurrenttherapy6MV-X30Gy/5flivermetastasesIpilimumab3mg/kgivq3w3csGo
2、ldenEB,etal.CancerImmunologyResearch,2013,1(6):365-372.abscopaleffect远隔效应远隔效应GoldenEB,etal.CancerImmunologyResearch,2013,1(6):365-372.markedincreaseinCD8+andTIA-1+(细胞毒性颗粒的标志细胞毒性颗粒的标志)SBRT与免疫相关理论基础SBRT与免疫相关研究 北肿初步研究结果1 123CancerImmunoeditingEliminationEquilibriumEscape系统识别系统识别“非己非己”，释放细胞因子激活获释放细胞因子激活
3、获得性免疫应答：得性免疫应答：NK细胞释放细胞释放IFN-增增强巨噬细胞毒性和促强巨噬细胞毒性和促进树突状细胞成熟。进树突状细胞成熟。抗原呈递细胞通过释抗原呈递细胞通过释放肿瘤抗原激活放肿瘤抗原激活T细细胞效应，产生获得性胞效应，产生获得性免疫。免疫。未能清除的非己细胞未能清除的非己细胞存活。存活。细胞低水平表达共刺细胞低水平表达共刺激分子（如激分子（如B7.1和和B7.2），高水平表达），高水平表达协同抑制分子（如协同抑制分子（如B7-H1，即，即PD-L1）。）。通过三种方式：通过三种方式：（1）突变来减少刺）突变来减少刺激免疫反应的抗原表激免疫反应的抗原表达；达；（2）丧失表达）丧失表达
4、NHC-I类蛋白，使抗原无法类蛋白，使抗原无法呈递给免疫系统；呈递给免疫系统；（3）有其他抗原处）有其他抗原处理途径使抗原无法结理途径使抗原无法结合合MHC-I类分子。类分子。Jing Zheng et al, BioMed Researh International,2013.TherapiesthatMightAffecttheCancer-ImmunityCycleChenDS,MellmanI.Oncologymeetsimmunology:thecancer-immunitycycle.J.Immunity,2013,39(1):1-10.T细胞免疫的双信号平衡放疗对内源性免疫系统作
5、用放疗对内源性免疫系统作用u增加肿瘤微环境中淋巴细胞；增加肿瘤微环境中淋巴细胞；u通过上调肿瘤抗原表达增强肿瘤识别和杀伤通过上调肿瘤抗原表达增强肿瘤识别和杀伤u诱导免疫调节途径诱导免疫调节途径u细胞因子发挥重要作用：细胞因子发挥重要作用：TNF-TNF-、IFN-IFN-；CD8+TCD8+T细胞和细胞和CD4+TCD4+T细胞浸润和细胞浸润和NK1.1+NKNK1.1+NK细胞细胞uCTLA-4CTLA-4：一种细胞毒性：一种细胞毒性CD8+TCD8+T细胞的负性调节因子，刺激细胞的负性调节因子，刺激CTLCTL抗肿瘤免疫作用抗肿瘤免疫作用u放疗联合放疗联合CTLA-4CTLA-4拮抗剂显著
6、减少肿瘤浸润淋巴细胞能动性，使其更强作用于拮抗剂显著减少肿瘤浸润淋巴细胞能动性，使其更强作用于肿瘤病灶。肿瘤病灶。Jing Zheng et al, BioMed Researh International,2013.放疗对内源性免疫系统作用放疗对内源性免疫系统作用肿瘤相关抗原和抗原呈递：肿瘤相关抗原和抗原呈递：uCTLCTL和树突状细胞（和树突状细胞（DCsDCs）uMHC-IMHC-I类分子和类分子和IIII类分子类分子u免疫调节剂：免疫调节剂：HMGB-1HMGB-1和和TLRsTLRsu调节性调节性T T细胞（细胞（TregTreg细胞）细胞）Jing Zheng et al, Bio
7、Med Researh International,2013.放疗放疗+免疫治疗免疫治疗=？放放疗/SBRT免疫刺激免疫刺激免疫治免疫治疗更高更高疗效？效？Michael B. Bernstein, et al. Perspectives. 2016. SBRT与免疫相关理论基础SBRT与免疫相关研究 北肿初步研究结果1 123局部放疗联合局部放疗联合GM-CSFGM-CSF治疗治疗IVIV期实体瘤患者远隔效应期实体瘤患者远隔效应RT:3.5Gy* *10fGM-CSF皮下注射皮下注射125g/mqdx14d Golden, et al. Lancet Oncol 2015; 16: 7958
8、031818例例NSCLCNSCLC，2 2例例CRCR（非照射病灶完全消失），（非照射病灶完全消失），2 2例例PRPR（非照射病灶最大径缩小（非照射病灶最大径缩小30%30%以上）。以上）。Golden, et al. Lancet Oncol 2015; 16: 795803局部放疗联合局部放疗联合GM-CSFGM-CSF治疗治疗IVIV期实体瘤患者远隔效应期实体瘤患者远隔效应治疗相关毒副反应Golden, et al. Lancet Oncol 2015; 16: 795803局部放疗联合局部放疗联合GM-CSFGM-CSF治疗治疗IVIV期实体瘤患者远隔效应期实体瘤患者远隔效应发生远
9、隔效应患者预后好发生远隔效应患者预后好（中位中位OS：20.98个月个月vs.8.33个月）个月）Golden, et al. Lancet Oncol 2015; 16: 795803局部放疗联合局部放疗联合GM-CSFGM-CSF治疗治疗IVIV期实体瘤患者远隔效应期实体瘤患者远隔效应SBRTSBRT联合免疫相关研究联合免疫相关研究Michael B. Bernstein, et al. Perspectives. 2016. OngoingtrialsofSBRTandimmunotherapyInstitution/GroupPhaseEligibilityRadiotherapyIm
10、munotherapycompletedNetherlandsCancerInstituteNCT00879866IbMetastaticNSCLC;diseasecontrolwithfirst-linepalliativechemotherapy5Gyx4Dose-escalatedNHS-IL2on3consecutivedaysq3weekrecruitingThomasJeffersonUniversityIMetastaticorrecurrentsolidtumor(NSCLC,H&N,RCC,skin,melanoma)8Gyx1or4Gyx5MK-3475IVQ21dunti
11、lPDorunacceptabletoxicityUniversityofPennsylvaniaNCT02303990IMetastaticmelanomaorNSCLCthatfailedantiPD-1therapyNotstartedPembrolizumab(schedulenotstated)MDAndersonI/IIMetastaticsolidtumorwith1priortherapy;lung,liver,oradrenallesionamenabletoSBRT12.5Gyx4or6Gyx10Dose-escalatedIpilimumabx4cs(Q3w)starti
12、ngdose3mg/kgIVNewYorkUniversityIIMetastaticNSCLCwithd1priortherapy;2measurablediseasesites6Gyx5Ipilimumab3mg/kgIVx4cs(Q3w)SBRT联合免疫治疗肺癌的临床试验联合免疫治疗肺癌的临床试验(进行中进行中)试验名称及开始时间试验名称及开始时间研究阶段研究阶段招募人群招募人群放疗方案放疗方案PD-1/PD-L1药物药物NCT02221739（2014.06）II期期转移性转移性NSCLC30Gy/5fIpilimumab3mg/kgivq3wNCT02239900（2014.09）I
13、/II期期转移性转移性NSCLC50Gy/4fIpilimumab3mg/kgivq3wNCT02303990（2014.11）I期期转移性癌转移性癌SBRT，具体未公布具体未公布Pembrolizumab/MK-3475NCT02318771（2014.12）I期期进展或转移性进展或转移性NSCLC20Gy/4f;8Gy/1fPembrolizumab/MK-3475NCT02407171（2015.03）I/II期期转移性转移性NSCLC30Gy/5f;30Gy/3fPembrolizumab/MK-3475NCT02400814（2015.09）I期期进展或转移性进展或转移性NSCLCS
14、BRT,2-3f/w,1.5-2wMPDL3280A1200mgivq3wNCT02463994（2015.10）0期期转移性转移性NSCLCSBRT，具体未公布具体未公布MPDL3280A1200mgivq3wNCT02587455（2015.10）I期期胸部胸部肿瘤瘤Palliative RadiotherapyPembrolizumab/MK-3475NCT02623595（2015.11）II期期转移性转移性NSCLC50Gy/5fGM-CSF100g/mi.h.qdx14d1.MurineLewislungcarcinoma(LLC)C57Bl/6mice(A)Mousemodel(
15、LLCinC57/Bl6)studydesign(B)ObservedtumorgrowthinhibitionHeuvelMMVD,etal.JournalofTranslationalMedicine,2015,13(1):32-32.放疗联合放疗联合NHS-IL2NHS-IL2免疫治疗对肿瘤生免疫治疗对肿瘤生长抑制作用最明显长抑制作用最明显放疗与免疫临床前研究放疗疗效依赖于宿主对放疗疗效依赖于宿主对IFN-I的应答反应的应答反应IFNAR1KO:IFN-receptor-1knockout基因敲除基因敲除ByronC.Burnette,etal.CancerRes;2011,71(7);
16、2488962.C57BL/6micemodel:放疗延迟放疗延迟LL/C肿瘤生长肿瘤生长,消除消除CTL减慢减慢TGDX-rayirradiation:30Gyatdoserateof1.3Gy/minLL/C:Lewislungcarcinoma路易斯肺癌细胞路易斯肺癌细胞CTL:cytotoxicTlymphocytes细胞毒性细胞毒性T淋巴细胞淋巴细胞TGD:tumorgrowthdelay肿瘤生长延迟肿瘤生长延迟YuyaYoshimoto,etal.PLoSONE2014,9(3):e92572.doi:10.1371/journal.pone.0092572放疗与免疫临床前研究2.
17、C57BL/6micemodel:RadiationdelaysLL/CtumorgrowthandCTLA-4antibody-mediatedimmunomodulationincreasesTGDYuyaYoshimoto,etal.PLoSONE2014,9(3):e92572.doi:10.1371/journal.pone.0092572X-rayirradiation:30Gyatdoserateof1.3Gy/minLL/C:Lewislungcarcinoma路易斯肺癌细胞路易斯肺癌细胞CTL:cytotoxicTlymphocytes细胞毒性细胞毒性T淋巴细胞淋巴细胞TGD
18、:tumorgrowthdelay肿瘤生长延迟肿瘤生长延迟放疗与免疫临床前研究3.不同放疗剂量分割方式联合不同放疗剂量分割方式联合CTLA-4拮抗剂产生远隔效应拮抗剂产生远隔效应放疗与免疫临床前研究Optimal:8Gyx3f3.不同放疗剂量分割方式联合不同放疗剂量分割方式联合CTLA-4拮抗剂产生远隔效应拮抗剂产生远隔效应放疗与免疫临床前研究4.mRNA-肿瘤疫苗联合放疗可有效抑制肺癌细胞生长，延长生存肿瘤疫苗联合放疗可有效抑制肺癌细胞生长，延长生存LLCtumor(Lewislungcarcinoma)/Bl57/cmRNA-basedcancervaccinesRadiation:36G
19、y/3fMariolaFotin-Mleczek,etal.RadiationOncology2014,9:180LLC:lowimmunogenicandradioresistant联合治疗后联合治疗后LLCLLC肿瘤中浸润性免疫细胞增加肿瘤中浸润性免疫细胞增加MariolaFotin-Mleczek,etal.RadiationOncology2014,9:180SBRT与免疫相关理论基础SBRT与免疫相关研究 北肿初步研究结果1 123第二部分：SBRT与与CFRTCFRT治治疗前后前后NSCLCNSCLC患者外周血患者外周血 淋巴淋巴细胞胞亚群比例的群比例的变化化背景及目的背景及目的1
20、研究对象与方法研究对象与方法2结果与讨论结果与讨论3结论结论4病理确诊的病理确诊的NSCLC患者（包括腺癌、鳞癌、大细胞癌患者（包括腺癌、鳞癌、大细胞癌等等）；）；ECOG评分为评分为0-2分；分；年龄年龄18岁；岁；接受胸部接受胸部单纯放疗单纯放疗，有可测量的病灶；，有可测量的病灶；如既往接受过化疗，要求度过骨髓抑制期且复查骨髓功能恢复；如既往接受过化疗，要求度过骨髓抑制期且复查骨髓功能恢复；肺功能良好；肺功能良好；排除免疫系统相关疾病，如系统性红斑狼疮等；排除免疫系统相关疾病，如系统性红斑狼疮等；排除放疗禁忌，无严重内科合并症、活动性感染或脏器功能不全等；排除放疗禁忌，无严重内科合并症、活
21、动性感染或脏器功能不全等；能够理解并签署知情同意书。能够理解并签署知情同意书。研究对象研究对象（ 2012 2012年年6 6月至月至20152015年年1212月，月，SBRT/CFRTSBRT/CFRT）入组标准：入组标准：33/54页合并免疫相关性疾病的患者需排除；合并免疫相关性疾病的患者需排除；放疗前放疗前7 7天至放疗结束天至放疗结束3030天内应用明确影响免疫功能药物者需排除；天内应用明确影响免疫功能药物者需排除；淋巴细胞亚群检测不在规定时间范围内者需排除；淋巴细胞亚群检测不在规定时间范围内者需排除；妊娠或哺乳期妇女需排除；妊娠或哺乳期妇女需排除；曾患恶性肿瘤者需排除；曾患恶性肿瘤
22、者需排除；曾接受过胸部放疗者需排除。曾接受过胸部放疗者需排除。研究对象研究对象排除标准：排除标准：34/54页方案具体步骤说明方案具体步骤说明首首次放疗前次放疗前0-70-7天天留取外周血留取外周血SBRTSBRT或者或者CFRTCFRT末次末次放疗后放疗后0-300-30天天留取外周血留取外周血评效、随访和统计分析评效、随访和统计分析研究方法研究方法35/54页流式细胞术流式细胞术淋巴细胞亚群淋巴细胞亚群第二部分：SBRT与与CFRTCFRT治治疗前后前后NSCLCNSCLC患者外周血患者外周血 淋巴淋巴细胞胞亚群比例的群比例的变化化背景及目的背景及目的1研究对象与方法研究对象与方法2结果与
23、讨论结果与讨论3结论结论4结果：结果：患者特征（表患者特征（表1 1）项目项目SBRT组组CFRT组组例数例数1143年龄年龄77.006.2161.8810.06性别性别男性男性n(%)8（72.70%）34（79.10%）女性女性n(%)3（27.30%）9（20.90%）ECOG评分评分(0:1)6:519:24病理类型病理类型非小细胞癌非小细胞癌1143鳞癌鳞癌530腺癌腺癌511其他其他12分期分期I期期10(T1-2aN0M0)3II期期1(T2bN0M0)4III期期021IV期期015照射照射GTV体积体积(cm3)27.5924.53124.86106.50剂量分割方式剂量分
24、割方式5-12.5Gy/f,48-60Gy/4-10f1.8-2.0Gy/f,50-70Gy/25-35f合用中成药物比例合用中成药物比例7/11(63.60%)24/43(55.80%)结果：结果：SBRTSBRT与与CFRTCFRT前后淋巴细胞总数及各亚群比例的变化前后淋巴细胞总数及各亚群比例的变化淋巴细胞总数变化淋巴细胞总数变化38/54页结果结果：SBRTSBRT与与CFRTCFRT前后淋巴细胞总数及各亚群比例的变化前后淋巴细胞总数及各亚群比例的变化CD3+CD4+CD3+CD4+（T T诱导诱导/ /辅助）辅助）39/54页CD4+CD45RA+幼稚幼稚T细胞主要存在于细胞主要存在于
25、淋巴结副皮质区，等待被淋巴结副皮质区，等待被APC呈递的呈递的抗原激活。抗原激活。照射范围不同照射范围不同SBRT：原发病灶：原发病灶更多更多Neoantigen释放，更多释放，更多T细胞活化细胞活化CFRT：原发病灶：原发病灶+淋巴结引流区淋巴结引流区淋巴结及淋巴管内的淋巴结及淋巴管内的T细胞被杀死，血细胞被杀死，血液循环中的液循环中的T细胞进行补充细胞进行补充淋巴细胞归巢和再循环淋巴细胞归巢和再循环SBRT：外周血：外周血CD4+比例升高比例升高CFRT：外周血：外周血CD4+比例下降比例下降Nakayama Y, et al. Intern Med 1995, 34(10):959-96
26、5.Blomgren H, et al. Clin Oncol 1984, 9(4):289-298.结果结果：SBRTSBRT与与CFRTCFRT前后淋巴细胞总数及各亚群比例的变化前后淋巴细胞总数及各亚群比例的变化CD3+CD8+ TCD3+CD8+ T抑制抑制40/54页结果结果：SBRTSBRT与与CFRTCFRT前后淋巴细胞总数及各亚群比例的变化前后淋巴细胞总数及各亚群比例的变化CD19+BCD19+B细胞亚群比例变化细胞亚群比例变化43/54页结果结果：SBRTSBRT与与CFRTCFRT前后淋巴细胞总数及各亚群比例的变化前后淋巴细胞总数及各亚群比例的变化CD8+CD28-TsCD8
27、+CD28-Ts抑制性抑制性T T细胞亚群比例变化细胞亚群比例变化46/54页结果结果：SBRTSBRT与与CFRTCFRT前后淋巴细胞总数及各亚群比例的变化前后淋巴细胞总数及各亚群比例的变化CD8+CD28+TcCD8+CD28+Tc细胞毒性细胞毒性T T细胞亚群比例变化细胞亚群比例变化47/54页结果：结果：放疗后放疗后1 1月评效月评效pCFRT组组1月评效：月评效：PR14例（例（32.60%），），SD26例（例（60.50%），），PD3例例（7.00%）。）。pSBRT组组1月评效：月评效：PR6例（例（54.55%），），SD5例（例（45.45%）,PD0例。例。pSBRTS
28、BRT组组患患者者：病病灶灶直直径径缩缩小小程程度度与与与与CD3+CD8+CD3+CD8+亚亚群群比比例例升升高高程程度度呈呈正正相相关关（pearsonpearson相关性相关性0.6140.614，p=0.044p=0.044）。）。pCFRTCFRT组患者组患者：病灶直径缩小程度与各项指标变化的相关性均无统计学意义。病灶直径缩小程度与各项指标变化的相关性均无统计学意义。表表1.1.放疗后放疗后1 1月病灶直径变化月病灶直径变化（p56p56）48/54页分组分组放疗前直径放疗前直径(cm)放疗后直径放疗后直径(cm)直径缩小直径缩小(cm)p值值SBRT3.5361.4262.7551
29、.0220.7820.5080.0001CFRT5.1542.1284.4932.3260.6601.0800.0001第二部分：SBRT与与CFRTCFRT治治疗前后前后NSCLCNSCLC患者外周血患者外周血 淋巴淋巴细胞胞亚群比例的群比例的变化化背景及目的背景及目的1研究对象与方法研究对象与方法2结果与讨论结果与讨论3结论结论4结结 论论1.1.NSCLCNSCLC患者患者SBRTSBRT治疗治疗前后前后TcTc、TregTreg、TsTs和和B B细胞比例无显著差异。细胞比例无显著差异。2.2.CFRTCFRT治疗治疗显著显著降低降低TcTc和和B B细胞比例，升高细胞比例，升高TsT
30、s比例。比例。3.3.胸部骨骼胸部骨骼照射范围越大，放疗后淋巴细胞总数、照射范围越大，放疗后淋巴细胞总数、TcTc和和B B细胞比例下降越明细胞比例下降越明显，显，TsTs细胞比例升高越明显。临床设计放疗计划时要严格控制胸部细胞比例升高越明显。临床设计放疗计划时要严格控制胸部骨骼骨骼的剂量，从而降低骨髓抑制的剂量，从而降低骨髓抑制和免疫抑制和免疫抑制的发生率和程度。的发生率和程度。52/54页总结SABRSABR是肿瘤放疗的未来是肿瘤放疗的未来SABRSABR能提高肺癌患者免疫功能能提高肺癌患者免疫功能SABRSABR联合免疫治疗是放疗新机遇联合免疫治疗是放疗新机遇全球放疗进展研讨会全球放疗进展研讨会2016.10.13-15GASTRO(globaladvancesymposiumoftherapeuticradiologyandoncology)地点：北京大学肿瘤医院学术报告厅地点：北京大学肿瘤医院学术报告厅来一次北肿，晓全年进展来一次北肿，晓全年进展ASTRO/ESTRO/ASCO/ESMO
