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1、第四章 循环系统药物循环系统药物Circulatory System Agents 1心血管系统失调心血管系统失调,会引起严重的疾病会引起严重的疾病维维持持生生命命最最重重要要的的系系统统2心血管药物的特点心血管药物的特点作用机制复杂作用机制复杂影响因素极多影响因素极多要求药物具有高度选择性要求药物具有高度选择性, ,毒副作用小毒副作用小l淘汰率极高淘汰率极高3心血管药物的分类心血管药物的分类强心药强心药 Cardiotonic Drugs抗心绞痛药抗心绞痛药 Antianginal Drugs抗心律失常药抗心律失常药 Antiarrthymic Drugs抗高血压药抗高血压药 Antihyp
2、ertensive Drugs降血脂药降血脂药 Antilipidermic Drugs4心血管药物作用的靶点心血管药物作用的靶点 离子通道离子通道 各种受体和递质各种受体和递质 酶酶 本书教材分类本书教材分类 5第一节第一节 -受体阻滞剂 -Adrenergic Receptor Block Agents -Adrenergic Receptor Block Agents6b b-受体阻滞剂受体阻滞剂b b- -受体受体( (肾上腺素受体肾上腺素受体) )的分布的分布lb b1 1 受体亚型受体亚型心脏心脏lb b2 2 受体亚型受体亚型血管及支气管平滑肌血管及支气管平滑肌同一器官可同时存在
3、同一器官可同时存在b b1 1和和b b2 2亚型亚型7-受体阻滞剂的分类受体阻滞剂的分类以两种受体亚型亲和力的差异分类以两种受体亚型亲和力的差异分类l非选择性非选择性 -受体阻滞剂受体阻滞剂l选择性选择性 1-受体阻滞剂受体阻滞剂l非典型非典型 -受体阻滞剂受体阻滞剂P1438非选择性非选择性-受体阻滞剂受体阻滞剂-肾上腺素受体肾上腺素受体阻滞剂阻滞剂又称又称-受体拮抗剂受体拮抗剂l l其发现和临床应用是其发现和临床应用是其发现和临床应用是其发现和临床应用是20202020世纪里程碑药物之一世纪里程碑药物之一世纪里程碑药物之一世纪里程碑药物之一 主要用于治疗心绞痛、心肌梗死、高血压、主要用于
4、治疗心绞痛、心肌梗死、高血压、主要用于治疗心绞痛、心肌梗死、高血压、主要用于治疗心绞痛、心肌梗死、高血压、心律失常、偏头痛、青光眼等心律失常、偏头痛、青光眼等心律失常、偏头痛、青光眼等心律失常、偏头痛、青光眼等代表药物代表药物：普萘洛尔普萘洛尔9普萘洛尔普萘洛尔 Propranolol盐酸普萘洛尔盐酸普萘洛尔 10结构与命名结构与命名1-(1-1-(1-甲基乙基甲基乙基)-)-氨基氨基-3-3-（1-1-萘氧基）萘氧基）-2-2-丙醇丙醇 盐酸盐盐酸盐111结构特点结构特点取取代代芳芳环环仲胺仲胺氧代丙醇（仲醇）氧代丙醇（仲醇）S S体体左旋左旋活性强活性强 药用外消旋体药用外消旋体 12发现
5、发现-11948年年, Ahlquist, 首次提出肾上腺素有首次提出肾上腺素有两种受体两种受体-、50年代中期，年代中期，Black提出研制提出研制受体阻滞受体阻滞剂的课题剂的课题13发发 现现-2 异丙肾上腺素是一个较强的异丙肾上腺素是一个较强的异丙肾上腺素是一个较强的异丙肾上腺素是一个较强的b b- -受体受体激动剂激动剂异丙肾上腺素异丙肾上腺素Isoprenalin3.4-二氯二氯异丙异丙肾上腺素肾上腺素DCI丙奈洛尔丙奈洛尔Pronethalor 19571957年，年，LillyLilly发现发现3 3，4-4-二氯异丙肾上腺素是二氯异丙肾上腺素是 b b - -受体受体阻滞剂阻滞
6、剂（部分激动作用（部分激动作用, ,内源性拟交感活性）内源性拟交感活性） 丙萘洛尔，丙萘洛尔，动物实验发现有致癌倾向动物实验发现有致癌倾向14发发 现现-3丙奈洛尔丙奈洛尔普萘洛尔普萘洛尔(1964年年) l引入引入氧甲基氧甲基 l无致癌倾向无致癌倾向l无内源性拟交感活性无内源性拟交感活性丙奈洛尔丙奈洛尔Pronethalor 成为研究成为研究 -受体阻滞剂的模式药物受体阻滞剂的模式药物 芳基乙醇胺类芳基乙醇胺类 芳氧丙醇胺类芳氧丙醇胺类15合成分析合成分析16合成路线合成路线17杂质杂质反应中未作用的反应中未作用的-萘酚萘酚l对重氮苯磺酸盐对重氮苯磺酸盐 出现橙红色出现橙红色18体内代谢体内
7、代谢生成生成a a-萘酚，成葡萄糖醛酸甙排出萘酚，成葡萄糖醛酸甙排出侧链氧化侧链氧化19同类药物同类药物-洛尔洛尔普萘普萘洛尔洛尔吲哚吲哚洛尔洛尔 pindolol 艾司艾司洛尔洛尔 esmolol噻吗噻吗洛尔洛尔 timolol 2-丙醇胺丙醇胺P143-144P143-14420艾司洛尔艾司洛尔 结构特点结构特点EsmololEsmolol引入易代谢失活部分，引入易代谢失活部分，l脂肪酸甲酯，易被血浆酯酶水解脂肪酸甲酯，易被血浆酯酶水解l水解后的代谢物水解后的代谢物, ,只有微弱活性只有微弱活性l软药软药l超短效超短效l适应症适应症室性心律失常室性心律失常急性心肌局部缺血急性心肌局部缺血
8、21软药软药有治疗效果的药物，当在体内起作用后，经预有治疗效果的药物，当在体内起作用后，经预料的和可控制的料的和可控制的代谢作用代谢作用，转变成无活性和无，转变成无活性和无毒性的化合物毒性的化合物 软药的优点软药的优点减少药物的毒副作用减少药物的毒副作用减少对肝、肾酶的依赖性减少对肝、肾酶的依赖性减少蓄积中毒减少蓄积中毒提高治疗指数和安全性提高治疗指数和安全性22受体阻滞剂的受体阻滞剂的前药化前药化 仲醇被苯甲酸酯化仲醇被苯甲酸酯化仲醇被苯甲酸酯化仲醇被苯甲酸酯化 作用时间长作用时间长l l可产生可产生可产生可产生96969696小时的小时的小时的小时的阻滞阻滞作用作用作用作用波吲洛尔波吲洛尔
9、 Bopindolol吲哚洛尔吲哚洛尔 Pindolol23肾上腺酮肾上腺酮类型前药类型前药将仲醇演变成酮基将仲醇演变成酮基l l羰基羰基羰基羰基可以通过体内可以通过体内可以通过体内可以通过体内氢化系统氢化系统氢化系统氢化系统转化为异丙醇胺结构转化为异丙醇胺结构转化为异丙醇胺结构转化为异丙醇胺结构 用于青光眼的研究用于青光眼的研究用于青光眼的研究用于青光眼的研究24- -受体阻滞剂的存在问题受体阻滞剂的存在问题用于治疗心律失常和高血压时用于治疗心律失常和高血压时l易发生支气管痉挛易发生支气管痉挛l抑制胰岛素分泌，使血糖升高抑制胰岛素分泌，使血糖升高哮喘患者和糖尿病患者的使用受限制哮喘患者和糖尿
10、病患者的使用受限制研究方向研究方向l选择性选择性b b1受体阻滞剂受体阻滞剂25选择性选择性1受体阻滞剂受体阻滞剂心房中以心房中以1为主为主另含有另含有1/4的的2受体受体 降低药物的副作用降低药物的副作用 减少发生支气管痉孪减少发生支气管痉孪 适宜于哮喘病人的使用适宜于哮喘病人的使用26Selective 1 Receptor Antagonists阿替洛尔阿替洛尔 Atenolol Atenolol美托洛尔美托洛尔 MetoprololMetoprolol醋丁洛尔醋丁洛尔 Acetutolol Acetutolol 目前世界上销售最广的目前世界上销售最广的 1 1 - -受体阻滞剂受体阻滞剂 P145P14527主要学习内容主要学习内容重点药物重点药物l普萘普萘洛尔洛尔-受体阻滞剂分类和各类代表药物受体阻滞剂分类和各类代表药物软药和前药软药和前药28
