第章六肾上腺素受体药物精要

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1、张张 旋旋 博士博士 副教授副教授Xuan Zhang, PhD., Associate ProfessorSchool of Pharmaceutical Science 2014-9-25第六章第六章 作用于肾上腺素受体的药物作用于肾上腺素受体的药物Chapter VI Adrenoceptor Drugs大纲要求大纲要求掌握掌握: Adrenaline，NA, Isop的药理作用、临床应用、不良反应、的药理作用、临床应用、不良反应、禁忌症，比较异同禁忌症，比较异同掌握：掌握：酚妥拉明、酚妥拉明、受体阻断受体阻断药药的的药理作用、临床应用、不良反药理作用、临床应用、不良反应、禁忌症应、禁忌

2、症熟悉熟悉: 肾上腺素受体激动药和阻断药的分类及代表药物；麻黄肾上腺素受体激动药和阻断药的分类及代表药物；麻黄碱、多巴胺、酚苄明和特拉唑嗪的作用特点和临床应用碱、多巴胺、酚苄明和特拉唑嗪的作用特点和临床应用了解了解: :肾上腺素升压作用的翻转原理；肾上腺素升压作用的翻转原理； 受体阻断受体阻断药药的内在活性的内在活性和膜和膜稳稳定作用。定作用。 内内 容容药物的构效关系及分类药物的构效关系及分类1 肾上腺素受体激动药肾上腺素受体激动药2肾上腺素受体阻断药肾上腺素受体阻断药3传出神经系统的分类传出神经系统的分类(递质递质)传传出出神神经经系系统统胆碱能神经胆碱能神经NANCNA能神经能神经多巴胺

3、能神经多巴胺能神经全部交感节前、副交感、运动、少数交感节后纤维全部交感节前、副交感、运动、少数交感节后纤维大多数交感节节后纤维大多数交感节节后纤维少数交感节节后纤维：肾、肠系膜血管少数交感节节后纤维：肾、肠系膜血管胃肠璧神经胃肠璧神经肾上腺素受体分类肾上腺素受体分类肾肾上上腺腺素素受受体体受体受体受体受体1受体受体2受体受体3受体受体1受体受体2受体受体心脏、肾小球心脏、肾小球: 普萘洛尔普萘洛尔骨骼肌、平滑肌、肝脏骨骼肌、平滑肌、肝脏: 普萘洛尔普萘洛尔 脂肪细胞：多数不能阻断脂肪细胞：多数不能阻断血管平滑肌、瞳孔开大肌、心肝血管平滑肌、瞳孔开大肌、心肝 哌唑嗪阻断，去氧肾上腺素激动哌唑嗪阻

4、断，去氧肾上腺素激动突触前膜负反馈突触前膜负反馈: 育亨育亨宾宾HO-HO-第一节第一节 构效关系和分类构效关系和分类Section I Structure-effect relationship and classification儿茶酚胺类儿茶酚胺类(CA) （苯环的3、4位碳原子上带有羟基羟基）去甲上腺素、肾上腺素、异丙肾上腺素、多巴胺去甲上腺素、肾上腺素、异丙肾上腺素、多巴胺非儿茶酚胺类非儿茶酚胺类 （其苯环3、4位上的羟基发生变化）间羟胺、麻黄碱、去氧肾上腺素间羟胺、麻黄碱、去氧肾上腺素(新福林新福林) 、甲氧明、甲氧明一、肾上腺素受体激动药一、肾上腺素受体激动药(adrenocep

5、tor agonists)-苯乙胺苯乙胺第一节第一节 构效关系及分类构效关系及分类苯环苯环：儿茶酚胺的结构儿茶酚胺的结构(苯环3，4位都有羟基)与与药物作用药物作用 强度及作用时间有关强度及作用时间有关。 COMT：儿茶酚氧位甲基转移酶 MAO:单胺氧化酶儿茶酚胺药物儿茶酚胺药物：作用强作用强(外周强,中枢弱)， 维持时间短维持时间短(易被COMT灭活)；非儿茶酚胺药物非儿茶酚胺药物：作用弱作用弱(外周弱,中枢加强)， 维持时间长维持时间长(不易被COMT灭活)。 口服不能产生吸收作用；口服不能产生吸收作用； 不易通过血脑屏障不易通过血脑屏障 作用维持时间短，易被作用维持时间短，易被COMT灭

6、活。灭活。儿茶酚胺药物儿茶酚胺药物第一节第一节 构效关系及分类构效关系及分类氨基：氨基：氨基上氢原子如被取代氨基上氢原子如被取代,则则药物对药物对、受体选择性受体选择性 将发生变化将发生变化。取代基团增大取代基团增大,对对受体的作用逐渐减弱受体的作用逐渐减弱,受体作用却逐渐加强受体作用却逐渐加强。(Adr,Isop)碳链碳链:碳原子上的氢如被甲基取代碳原子上的氢如被甲基取代, 变为变为苯异丙胺类苯异丙胺类,可阻碍可阻碍MAO的氧化的氧化, 作用时间延长作用时间延长,易被神经末梢摄取易被神经末梢摄取,并并促进递质释放促进递质释放,同时外同时外周作用减弱周作用减弱,中枢作用加强中枢作用加强,如如间

7、羟胺、麻黄碱。间羟胺、麻黄碱。冰毒：冰毒：甲基苯丙胺，又甲基苯丙胺，又称去氧麻黄碱，可由称去氧麻黄碱，可由麻黄碱改造而得。最麻黄碱改造而得。最早由日本人发明。其早由日本人发明。其丸剂又有丸剂又有“大力丸大力丸”之称。之称。 外观似冰，故外观似冰，故俗称冰毒。俗称冰毒。摇头丸：摇头丸：亚甲基双氧甲基苯亚甲基双氧甲基苯丙胺（丙胺（MDMA)，为甲基苯丙胺的为甲基苯丙胺的衍生物。衍生物。Classification of Adrenoceptor agonists1. -receptor agonists2. 、-receptor agonists3. -receptor agonistsNorad

8、renaline, MetaraminolAdrenaline , Ephedrine, DopamineIsoprenaline, Dobutamine, Salbutamol二、肾上腺素受体阻断药二、肾上腺素受体阻断药(adrenoceptor blockers)受体阻断药结构多样，无规律受体阻断药结构多样，无规律受体阻断药与受体阻断药与Isop结构相似结构相似 基本结构为基本结构为芳基乙醇胺芳基乙醇胺和和芳氧基丙醇胺类芳氧基丙醇胺类。结构与受体选择性相关结构与受体选择性相关第一节第一节 构效关系和分类构效关系和分类Section I Structure-effect relationsh

9、ip and classification 受体阻断药受体阻断药 受体阻断药受体阻断药 1 1、 2 2受体阻断药受体阻断药：酚妥拉明（立其丁）、：酚妥拉明（立其丁）、 妥拉唑啉、酚苄明妥拉唑啉、酚苄明 1 1受体阻断药：受体阻断药： 哌唑嗪（脉宁平哌唑嗪（脉宁平） 2 2受体阻断药：受体阻断药： 育亨宾育亨宾1A（1、2）：）：普萘洛尔（心得安）普萘洛尔（心得安）1B （1、2） ：吲哚洛尔（心得静）吲哚洛尔（心得静）2A（1）：）：阿替洛尔（氨酰心安，压平乐）阿替洛尔（氨酰心安，压平乐）2B（1）：）：醋丁洛尔醋丁洛尔 、 受体阻断药受体阻断药拉贝洛尔（柳胺苄心定）拉贝洛尔（柳胺苄心定）C

10、lassification of Adrenoceptor Blockers第二节第二节 肾上腺素受体激动药肾上腺素受体激动药Section II Adrenoceptor agonists 定定义义： 肾肾上上腺腺素素受受体体激激动动药药是是一一类类化化学学结结构构与与药药理理作作用用和和肾肾上上腺腺素素、去去甲甲肾肾上上腺腺素素相相似似的的药药物物，与与肾肾上上腺腺素素受受体体结结合合后后可可激激动动受受体体，产产生生肾肾上上腺腺素素样样的作用，又称拟肾上腺素药。的作用，又称拟肾上腺素药。化学结构属胺类，又称为化学结构属胺类，又称为拟交感胺类。拟交感胺类。按对受体亚型选择性分按对受体亚型选

11、择性分： -R-R激动药激动药 去甲肾上腺素、间羟胺、去氧肾上腺素等去甲肾上腺素、间羟胺、去氧肾上腺素等 , , -R-R受体激动药受体激动药 肾上腺素、多巴胺、麻黄碱肾上腺素、多巴胺、麻黄碱 -R-R激动药激动药 异丙肾上腺素、多巴酚丁胺异丙肾上腺素、多巴酚丁胺刺激交感神经，引起刺激交感神经，引起“心、平、眼、腺心、平、眼、腺 、其他、其他”的变化，的变化，有利有利于适应机体环境的急骤变化于适应机体环境的急骤变化第二节第二节 肾上腺素受体激动药肾上腺素受体激动药Section II Adrenoceptor agonists一、一、受体激受体激动药动药肾肾上腺素上腺素(adrenaline)

12、 肾上腺髓质：肾上腺髓质：Ad 80%Ad 80%，NA20%NA20% 髓质的嗜铬细胞分泌，髓质的嗜铬细胞分泌， NA NA 苯乙胺苯乙胺-N-N-甲基转移酶甲基转移酶 ADAD 药用药用ADAD为家畜肾上腺髓质提取或人工合成品。为家畜肾上腺髓质提取或人工合成品。 来源来源HOCH2CHNH2HOHOCHOHCH2NHCH3HOHOCHOHCH2NH2COOHHOCH2CHNH2COOHHOHOHOCH2CH2NH2TYROSINEDOPADOPAMINENOREPINEPHRINEEPINEPHRINEtyrosine hydroxylasearomatic L-amino acid de

13、carboxylasedopamine -hydroxylasephenylethanolamine-N-methyltransferase多巴脱羧酶多巴脱羧酶羟化酶羟化酶苯乙胺苯乙胺-N-甲基转移酶甲基转移酶酪氨酸羟化酶酪氨酸羟化酶酪氨酸酪氨酸多巴多巴多巴胺多巴胺去甲肾上腺素去甲肾上腺素肾上腺素肾上腺素肾上腺素的合成肾上腺素的合成Synthesis of adrenaline一、一、受体激受体激动药动药肾肾上腺素上腺素(adrenaline)体内过程体内过程u Adr性质不稳定，遇光易分解。性质不稳定，遇光易分解。u 口服后在碱性肠液及肠粘膜和肝内破坏，吸收少。口服后在碱性肠液及肠粘膜和肝内

14、破坏，吸收少。u 皮下注射因能收缩血管，故吸收缓慢。皮下注射因能收缩血管，故吸收缓慢。u 肌内注射的吸收远较皮下注射为快。肌内注射的吸收远较皮下注射为快。u 体内摄取和代谢途径与体内摄取和代谢途径与NA相似相似【药理作用】【药理作用】 对对 和和 ( 1 、 2)受体均有强大的激动作用，具体作受体均有强大的激动作用，具体作用及作用强度取决于靶器官肾上腺素的用及作用强度取决于靶器官肾上腺素的血药浓度血药浓度和和受体受体亚型亚型。主要作用针对以下三方面：主要作用针对以下三方面： 心血管系统（心脏、血管、血压）心血管系统（心脏、血管、血压） 平滑肌（支气管平滑肌等）平滑肌（支气管平滑肌等） 代谢（血

15、糖、脂肪）代谢（血糖、脂肪）1.1.心脏心脏 （ 1、 2）l激动激动 1-R (心肌、窦房结和传导系统的1-R) 心肌收缩力 ,传导，心率，心输出量l激动激动 2 心率心率;冠状动脉舒张冠状动脉舒张l剂量大或静脉注射过快时,可出现心律失常,甚至心室颤动。药理作用药理作用有利：有利： 增加每搏、分心输出量，起效迅速而强烈。增加每搏、分心输出量，起效迅速而强烈。不利：不利： 明显增加心肌耗氧量明显增加心肌耗氧量;易致心律失常易致心律失常 一、一、受体激受体激动药动药肾肾上腺素上腺素激动激动 1 1受体受体, ,皮肤和粘膜皮肤和粘膜( (强烈强烈) )、肠系膜、肾血管收缩、肠系膜、肾血管收缩( (

16、显著显著) )激动激动 2 2受体，骨骼肌、冠脉扩张。受体，骨骼肌、冠脉扩张。而对脑及肺血管收缩作用甚弱,有时因BP这些血管反而表现为被动扩张。冠状血管扩张机制冠状血管扩张机制: :激动激动激动激动 2 2受体受体、腺苷作用、腺苷作用、BPBP提高灌注压提高灌注压2.血管血管激动激动 1 1、 2 2受体受体。主要作用于小动脉和毛细血管前括约肌主要作用于小动脉和毛细血管前括约肌，产生强，产生强大收缩作用，而对静脉和大动脉收缩作用较弱大收缩作用，而对静脉和大动脉收缩作用较弱, ,这可能和血管上的这可能和血管上的受体分布差异有关。受体分布差异有关。(受体占优势)(2受体占优势) 小剂量小剂量：l收

17、缩压收缩压：心脏兴奋，心输出量增加。：心脏兴奋，心输出量增加。l舒张压不变或舒张压不变或: :骨骼肌血管扩张，抵消或超过皮肤粘膜血管收骨骼肌血管扩张，抵消或超过皮肤粘膜血管收缩缩脉压差变大。脉压差变大。 大剂量大剂量：l 1 1作用占优势作用占优势收缩压、舒张压收缩压、舒张压脉压差变小，这是因为皮肤脉压差变小，这是因为皮肤粘膜粘膜- -肠系膜肾脏血管收缩超过骨骼肌血管扩张。肠系膜肾脏血管收缩超过骨骼肌血管扩张。 ADAD的升压作用翻转的升压作用翻转: : 先给于先给于受体阻断药受体阻断药,AD,AD的升压作用被翻转为降压作用的升压作用被翻转为降压作用-双相反应双相反应. . (受体被阻断后受体

18、被阻断后, ,仅表现仅表现受体激动的效应受体激动的效应) )3.血压血压受剂量的影响受剂量的影响2对低剂量对低剂量AD更为敏感更为敏感 治疗剂量或低浓度治疗剂量或低浓度 兴奋心脏兴奋心脏 冠状冠状A A，骨骼肌血管扩骨骼肌血管扩 张作用张作用皮肤、皮肤、 粘膜、粘膜、 内脏、血管收缩作用内脏、血管收缩作用 心输出量心输出量 收缩压收缩压 舒张压不变或舒张压不变或 脉压脉压大剂量大剂量 外周血管强烈收缩外周血管强烈收缩 脉压脉压4.平滑肌平滑肌：主要取决于器官组织上肾上腺素受体的类型。主要取决于器官组织上肾上腺素受体的类型。 激动激动 2 2受体，使受体，使 2 2受体占优势的受体占优势的支气管

19、、胃肠道、膀胱支气管、胃肠道、膀胱和子宫平滑肌和子宫平滑肌舒张；舒张； 支气管支气管：激动激动2 2受体，支气管平滑肌松弛受体，支气管平滑肌松弛，特别当支气，特别当支气管平滑肌处于痉挛状态时，发挥强大的解痉作用管平滑肌处于痉挛状态时，发挥强大的解痉作用; ;尚可尚可抑制组织和肥大细胞释放过敏反应物质抑制组织和肥大细胞释放过敏反应物质; ;激动激动1 1受体，受体，使支气管粘膜血管收缩，减轻充血水肿使支气管粘膜血管收缩，减轻充血水肿。 激动眼睛激动眼睛瞳孔开大肌瞳孔开大肌上的上的1 1受体受体, ,使平滑肌收缩使平滑肌收缩, ,瞳孔瞳孔散大散大5.代谢代谢：增强代谢，：增强代谢，激动激动激动激动

20、 受体，促进糖原分解和糖异受体，促进糖原分解和糖异生；降低外周组织对葡萄糖的摄取；抑制胰岛释放。生；降低外周组织对葡萄糖的摄取；抑制胰岛释放。此此外，尚能激活甘油三酯酶，使脂质代谢加强，血中游离外，尚能激活甘油三酯酶，使脂质代谢加强，血中游离脂肪酸含量升高，组织耗氧量明显增加；脂肪酸含量升高，组织耗氧量明显增加；脂肪分解加速。脂肪分解加速。6. CNS:不易通过血脑屏障，大剂量兴奋不易通过血脑屏障，大剂量兴奋CNSCNS1、抢救心跳骤停（首选）抢救心跳骤停（首选） 用于溺水、麻醉和手术过程中的意外，药物中毒、传染用于溺水、麻醉和手术过程中的意外，药物中毒、传染病和心脏传导阻滞等所致的心脏骤停。

21、病和心脏传导阻滞等所致的心脏骤停。 1阿托品（断）阿托品（断）ADAD利多卡因抗室颤利多卡因抗室颤利多卡因抗室颤利多卡因抗室颤n心室内注射（三联针：心室内注射（三联针：NA+AD+ISO）（新三联针：（新三联针：AD阿托品利多卡因）阿托品利多卡因）临床应用临床应用2、抢救过敏性休克（首选）、抢救过敏性休克（首选） 过过敏敏性性休休克克：全全身身小小血血管管扩扩张张，毛毛细细血血管管通通透透性性增增加加，引引起起血血压压下下降降；支支气气管管平平滑滑肌肌痉痉挛挛，支支气气管管粘粘膜膜水水肿肿，引引起起呼呼吸困难。吸困难。缩缩血血管管、降降低低毛毛细细血血管管通通透透性性（ 受受体体）；强强心心、

22、缓缓解解支支气气管管痉痉挛挛（ 受受体体）；减少过敏介质释放。；减少过敏介质释放。临床应用临床应用l3 3、支气管哮喘：、支气管哮喘：控制急性发作。控制急性发作。 l4 4、局麻药佐剂、局麻药佐剂：减少局麻药吸收，延长作用时间，避免：减少局麻药吸收，延长作用时间，避免局麻药中毒。按局麻药中毒。按1 1：2525万比例。肢体远端禁用。万比例。肢体远端禁用。l5 5、局部止血、局部止血：0.1%AD0.1%AD的纱布或棉球，治疗鼻粘膜和齿龈的纱布或棉球，治疗鼻粘膜和齿龈出血。出血。l6. 6. 血管神经性水肿血管神经性水肿l7. 7. 青光眼青光眼临床应用临床应用l主要为心悸、头痛、血压升高、烦燥

23、。主要为心悸、头痛、血压升高、烦燥。l严重者出现脑溢血、心律失常。应严格控制剂量。严重者出现脑溢血、心律失常。应严格控制剂量。l禁忌症：禁忌症：高血压、动脉粥样硬化、器质性心脏病、糖尿高血压、动脉粥样硬化、器质性心脏病、糖尿病、甲亢。病、甲亢。不良反应不良反应 药理作用药理作用：兴奋：兴奋 、 、DADA受体，促进神经末梢释放受体，促进神经末梢释放NANA。1.1.心血管作用（治疗量）心血管作用（治疗量）l兴奋心脏兴奋心脏 1 1-R -R 心输出量心输出量 收缩压收缩压l兴奋皮肤、粘膜、内脏血管兴奋皮肤、粘膜、内脏血管 -R -R 舒张压舒张压 脉压脉压l兴奋肠系膜、肾脏血管的兴奋肠系膜、肾

24、脏血管的DA-R DA-R 注：大剂量时脉压注：大剂量时脉压舒张压舒张压一、一、受体激受体激动药动药多巴胺（多巴胺（dopamine）2 2、对肾脏作用、对肾脏作用l扩张肾动脉扩张肾动脉 肾血流量肾血流量 原尿形成原尿形成 l抑制肾小管对钠、水重吸收抑制肾小管对钠、水重吸收 尿量尿量一、一、受体激受体激动药动药多巴胺（多巴胺（dopamine）临床应用临床应用l1.1.抗休克抗休克 a.a.升高血压，脉压升高血压，脉压 ，改善微循环。，改善微循环。 b.b.纠正休克时少尿。纠正休克时少尿。l2.2.急性肾功能不全急性肾功能不全 与利尿药合用有协同作用。与利尿药合用有协同作用。不良反应不良反应l

25、剂量过大或滴速过快，可见心动过速、心律失常、剂量过大或滴速过快，可见心动过速、心律失常、肾功能下降。肾功能下降。一、一、受体激受体激动药动药多巴胺（多巴胺（dopamine） 麻黄碱麻黄碱(ephedrine)是从中药麻黄中提得的生物碱。 药用 麻黄碱为人工合成的盐酸盐。l麻黄碱化学性质稳定，在消化道中不易破坏，口服易吸收，麻黄碱化学性质稳定，在消化道中不易破坏，口服易吸收， 药理作用较持久。药理作用较持久。 药理作用及机制药理作用及机制l1.直接激动直接激动 1 1、 2 2、 1 1、 2 2受体。受体。l2.2.间接促进神经末梢释放间接促进神经末梢释放NANA。一、一、受体激受体激动药动

26、药麻黄碱麻黄碱(ephedrine)药理作用特点药理作用特点(与Ad比较）：1.1.化学性质稳定化学性质稳定化学性质稳定化学性质稳定, ,口服有效。口服有效。口服有效。口服有效。2.2.对心脏、血管、血压及支气管平滑肌的作用弱、慢、持久（维持对心脏、血管、血压及支气管平滑肌的作用弱、慢、持久（维持对心脏、血管、血压及支气管平滑肌的作用弱、慢、持久（维持对心脏、血管、血压及支气管平滑肌的作用弱、慢、持久（维持36h)36h)。3.3.易通过易通过易通过易通过BBB,BBB,中枢兴奋作用明显中枢兴奋作用明显中枢兴奋作用明显中枢兴奋作用明显, ,表现为精神兴奋表现为精神兴奋表现为精神兴奋表现为精神兴

27、奋, ,不安和失眠。不安和失眠。不安和失眠。不安和失眠。4.4.快速耐受性快速耐受性快速耐受性快速耐受性, ,与受体饱和及递质耗竭有关。与受体饱和及递质耗竭有关。与受体饱和及递质耗竭有关。与受体饱和及递质耗竭有关。1.对心血管和支气管的作用与对心血管和支气管的作用与AD相似相似,但起效但起效慢慢,作用作用弱而持久弱而持久.2.对中枢神经系统的对中枢神经系统的兴奋兴奋作用较作用较AD强强.临床应用临床应用1.1.1.1.防治低血压状态防治低血压状态防治低血压状态防治低血压状态2.2.2.2.鼻塞用药鼻塞用药鼻塞用药鼻塞用药 消除鼻粘膜充血引起的鼻塞。消除鼻粘膜充血引起的鼻塞。0.50.51%1%

28、溶液滴鼻。溶液滴鼻。3.3.3.3.防治轻度支气管哮喘。防治轻度支气管哮喘。防治轻度支气管哮喘。防治轻度支气管哮喘。 对重症急性发作明显无效。不同于对重症急性发作明显无效。不同于ADAD4.4.4.4.缓解荨麻疹和血管神经性水肿的皮肤粘膜症状。缓解荨麻疹和血管神经性水肿的皮肤粘膜症状。缓解荨麻疹和血管神经性水肿的皮肤粘膜症状。缓解荨麻疹和血管神经性水肿的皮肤粘膜症状。不良反应和禁忌症 1.1.中枢兴奋作用中枢兴奋作用，可引起病人焦虑、失眠和精神不安。晚间服用可加服镇静催眠药预防之。2.短期内反复应用麻黄碱,药理作用渐减,引起快速耐受性。 3.高血压病、动脉硬化症、甲状腺机能亢进及冠心病病人均应

29、慎用或禁用。二、二、受体激受体激动药动药去甲去甲肾肾上腺素上腺素(Noradrenaline, NA)l来源：来源：l 内源性：去甲肾上腺素能神经末梢释放。内源性：去甲肾上腺素能神经末梢释放。l 肾上腺髓质少量肾上腺髓质少量l 药用药用:为人工合成品。为人工合成品。体内过程特点体内过程特点l1 1、口服无效（被碱性肠液分解破坏）。、口服无效（被碱性肠液分解破坏）。l2 2、肌肉及皮下注射因血管剧烈收缩可导、肌肉及皮下注射因血管剧烈收缩可导 致局部组织坏死，不宜采用。致局部组织坏死，不宜采用。l3 3、一般采用静脉滴注方式给药。、一般采用静脉滴注方式给药。兴奋兴奋 受体，对受体，对1 1受体作用

30、较弱，受体作用较弱，2 2受体几无作用。受体几无作用。1 1、收缩血管：、收缩血管：兴奋皮肤、粘膜、内脏血管兴奋皮肤、粘膜、内脏血管 受体受体 血管收缩（冠状血管收缩（冠状A A舒张）。舒张）。2 2、兴奋心脏：、兴奋心脏：激动心脏激动心脏1 1-R HR -R HR ，收缩力，收缩力 ， 传导（整体情况下传导（整体情况下HR HR ）3 3、升高血压：升高血压：小剂量小剂量（10g/min)10g/min) 脉压脉压 ；大；大 剂量剂量 脉压脉压4 4、其它：、其它：大剂量可出现血糖升高；无明显中枢作用大剂量可出现血糖升高；无明显中枢作用。药理作用l1.1.抗休克：限用于各种休克早期血压骤降

31、或药物中毒抗休克：限用于各种休克早期血压骤降或药物中毒性低血压。性低血压。 目的：目的：保证心、脑、肾器官血液供应。系暂时措施，不宜长期应保证心、脑、肾器官血液供应。系暂时措施，不宜长期应用，出血性休克禁用。用，出血性休克禁用。l2.2.上消化道出血；上消化道出血；1 13mg3mg稀释后口服，治疗食道、胃稀释后口服，治疗食道、胃出血。出血。 机理：机理：收缩胃粘膜下血管，血管破裂处血流收缩胃粘膜下血管，血管破裂处血流 ，压力，压力 ，出血，出血 ，并利于血栓形成而止血。，并利于血栓形成而止血。临床应用临床应用l1 1、局部组织缺血坏死：浓度过高，药液外漏所致。、局部组织缺血坏死：浓度过高，药

32、液外漏所致。 处理：处理：热敷；普鲁卡因、热敷；普鲁卡因、 -R-R阻断药浸润注射。阻断药浸润注射。l2 2、急性肾功衰：肾血管收缩、急性肾功衰：肾血管收缩 少尿，无尿，肾功衰。少尿，无尿，肾功衰。 尿量尿量25ml/h25ml/h，停用。停用。l3 3、停药后血压下降：逐渐减量、停药后血压下降：逐渐减量l禁忌症：禁忌症：高血压、动脉硬化、器质性心脏病、少尿、无尿、高血压、动脉硬化、器质性心脏病、少尿、无尿、孕妇。孕妇。 不良反应不良反应 作用机制：作用机制： 直接：直接： 激动激动受体，对受体，对1较弱较弱 间接：间接： 置换置换促进神经末梢释放促进神经末梢释放NE作为作为NA的代用品，用于

33、抗休克的代用品，用于抗休克快速耐受性快速耐受性与与NE比较，优点比较，优点： 1.不易被不易被MAO分解，作用时间较分解，作用时间较长长 2. 对肾血管收缩较弱，较少引起尿少、尿闭对肾血管收缩较弱，较少引起尿少、尿闭 3.对心脏兴奋较对心脏兴奋较弱弱，很少引起心律失常，很少引起心律失常弱弱而而持持久久二、二、受体激受体激动药动药间羟间羟胺胺(metaraminol) 三、三、受体激受体激动药动药异丙异丙肾肾上腺素上腺素(isoprenaline, Isop) 体内过程体内过程：口服无效，常用给药方式为气雾吸入、口服无效，常用给药方式为气雾吸入、舌下含化、静脉滴注。舌下含化、静脉滴注。 药理作用

34、：药理作用：兴奋兴奋 1 1 2-R 2-R ，对，对 -R-R无作用。无作用。1 1、兴奋心脏：、兴奋心脏： 兴奋心脏兴奋心脏 1 1-R HR -R HR 传导传导 收缩力收缩力 2 2、扩张血管：兴奋冠状动脉、骨骼肌血管、扩张血管：兴奋冠状动脉、骨骼肌血管 2 2-R -R 血管扩张。血管扩张。3 3、升高脉压：收缩压、升高脉压：收缩压 ，舒张压，舒张压 脉压脉压4 4、扩张支气管：兴奋支气管平滑肌、扩张支气管：兴奋支气管平滑肌 2 2-R-R 支气管平滑肌松弛支气管平滑肌松弛 支气管扩张。支气管扩张。5 5、其他：血游离脂肪酸、其他：血游离脂肪酸 、血糖、血糖 （较（较ADAD弱）弱）

35、。 三、三、受体激受体激动药动药异丙异丙肾肾上腺素上腺素(isoprenaline, Isop)l1 1、抢救心跳骤停、抢救心跳骤停：兴奋起搏点，加快传导兴奋起搏点，加快传导 促促心脏复跳（作用较心脏复跳（作用较ADAD弱）。弱）。l2 2、房室传导阻滞、房室传导阻滞：治疗治疗IIII、IIIIII度房室传导阻滞。度房室传导阻滞。采用舌下含化或静脉滴注。采用舌下含化或静脉滴注。l3 3、支气管哮喘、支气管哮喘：控制急性发作。采用气雾吸入或控制急性发作。采用气雾吸入或舌下含化。舌下含化。l4 4、感染性休克、感染性休克：解决低排高阻问题。解决低排高阻问题。临床应用临床应用l常见心悸、头痛。剂量过

36、大易起心律失常。常见心悸、头痛。剂量过大易起心律失常。l禁用于禁用于冠心病、心肌炎和甲亢。冠心病、心肌炎和甲亢。不良反应不良反应 三、三、1受体激受体激动药动药多巴酚丁胺多巴酚丁胺(dobutamine)药用为人工合成品，口服无效，静脉给药。药用为人工合成品，口服无效，静脉给药。 右旋体：右旋体：阻断阻断 1 1受体，受体， 消旋体消旋体 激动激动 受体。受体。 左旋体：左旋体：激动激动 1 1受体，对受体，对 受体激动作用弱。受体激动作用弱。 l作用：作用：选择性兴奋心脏选择性兴奋心脏 1 1-R -R 心肌收缩力心肌收缩力 、传导、传导 、心输出量、心输出量 。l注：注：正性肌力作用正性频

37、率作用。正性肌力作用正性频率作用。l应用：应用：1 1、心脏手术后或心梗并发的心力衰竭。、心脏手术后或心梗并发的心力衰竭。 2 2、抗休克。疗效优于异丙肾上腺素。、抗休克。疗效优于异丙肾上腺素。三、三、1受体激受体激动药动药多巴酚丁胺多巴酚丁胺(isoprenaline, Isop) 三、三、2 2受体激受体激动药动药沙丁胺醇沙丁胺醇(salbutamol)、特布他林、特布他林(terbutaline)克伦特罗克伦特罗(clenbuterol)松弛平滑肌松弛平滑肌(支气管支气管子宫子宫血管血管)无明显的心脏兴奋作用无明显的心脏兴奋作用 主要用于支气管哮喘主要用于支气管哮喘 l概概念念：肾肾上上

38、腺腺素素受受体体阻阻断断药药与与肾肾上上腺腺素素受受体体结结合合后后，本本身身并并不不激激动动或或很很少少激激动动肾肾上上腺腺素素受受体体，却却能能阻阻断断激激动动药药与与受受体体的的结结合合，从而拮抗递质和激动药的作用。从而拮抗递质和激动药的作用。l特特点点：与与机机体体交交感感张张力力水水平平有有关关；除除阻阻断断受受体体外外还还有有多多种种其其它它作作用用，如如拟拟交交感感、组组胺胺，抗抗5-HT、抑抑制制摄摄取取等等；具具有有不不同受体选择性。同受体选择性。l根根据据药药物物对对 和和 受受体体的的不不同同选选择择，本本类类药药物物可可分分为为 受受体体阻阻断药、断药、 受体阻断药和受

39、体阻断药和 、 受体阻断药。受体阻断药。第三节第三节 肾上腺素受体阻断药肾上腺素受体阻断药Section III Adrenoceptor blockers阻断药阻断药直接阻断药直接阻断药间接阻断药间接阻断药1, 2阻断药阻断药1阻断药阻断药2阻断药阻断药抑制抑制NA再摄取再摄取酚妥拉明酚妥拉明哌唑嗪哌唑嗪 育亨育亨宾宾利血平利血平1, 2阻断药阻断药1阻断药阻断药2阻断药阻断药普萘洛尔普萘洛尔 阿替洛尔阿替洛尔布他沙明布他沙明阻断药阻断药 拉贝洛尔拉贝洛尔肾上腺素受体阻断药分类肾上腺素受体阻断药分类 一、一、受体阻断受体阻断药药l受体阻断药与肾上腺素合用时，将肾上腺素的升压作用受体阻断药与肾

40、上腺素合用时，将肾上腺素的升压作用翻转为降压，这个现象称为翻转为降压，这个现象称为“肾上腺素作用的翻转肾上腺素作用的翻转”（adrenaline reversal）。）。l机制：肾上腺素激动机制：肾上腺素激动受体作用被阻断，只表现激动受体作用被阻断，只表现激动受体受体作用，所以激动作用，所以激动受体血管收缩作用被取消，而激动受体血管收缩作用被取消，而激动受体受体血管舒张作用得以充分地表现出来，将肾上腺素对血管的血管舒张作用得以充分地表现出来，将肾上腺素对血管的升压作用翻转为降压。升压作用翻转为降压。 肾上腺素作用的翻转（肾上腺素作用的翻转（ adrenaline reversal ）肾上腺素作

41、用的翻转（肾上腺素作用的翻转（ adrenaline reversal ）儿茶酚胺儿茶酚胺儿茶酚胺儿茶酚胺事前处理情况事前处理情况事前处理情况事前处理情况未给阻断药未给阻断药未给阻断药未给阻断药给给给给 受体阻受体阻受体阻受体阻断药后断药后断药后断药后给给给给 受体阻受体阻受体阻受体阻断药后断药后断药后断药后肾上腺素肾上腺素去甲去甲肾上腺素肾上腺素异丙异丙肾上腺素肾上腺素200 26.6100 13.3 0 0200 26.6100 13.3 0 0200 26.6100 13.3 0 0mmHg kPa 在给肾上腺素受体阻断药前后在给肾上腺素受体阻断药前后在给肾上腺素受体阻断药前后在给肾上腺

42、素受体阻断药前后儿茶酚胺对狗血压的作用儿茶酚胺对狗血压的作用儿茶酚胺对狗血压的作用儿茶酚胺对狗血压的作用（一次性大剂量静脉注射）（一次性大剂量静脉注射）（一次性大剂量静脉注射）（一次性大剂量静脉注射）【分类分类】l非选择性非选择性受体阻断药受体阻断药短效类：短效类： 酚妥拉明酚妥拉明、妥拉唑林、妥拉唑林 长效类：长效类： 酚苄明酚苄明l选择性选择性1受体阻断药受体阻断药 特拉唑嗪特拉唑嗪 哌唑嗪哌唑嗪 l选择性选择性2受体阻断药受体阻断药 育亨宾育亨宾 一、一、受体阻断受体阻断药药 短效类短效类l以氢键、离子键与受体结合，易解离；以氢键、离子键与受体结合，易解离；l作用温和，维持时间短；作用温

43、和，维持时间短； （口服：（口服：3-6h；肌注：；肌注：30-45min）l属于竞争性属于竞争性 受体阻断药。受体阻断药。非选择性非选择性受体阻断药受体阻断药-酚妥拉明酚妥拉明(phentolamine)【药理作用药理作用】 竞争性阻断竞争性阻断 受体受体l血管和血压：血管和血压：血管扩张，血压下降。血管扩张，血压下降。阻断阻断11受体。受体。 直接扩张血管。直接扩张血管。 l心脏：心脏：兴奋。兴奋。血管扩张，血压下降，反射性交感神经兴奋。血管扩张，血压下降，反射性交感神经兴奋。阻断神经末梢突触前膜阻断神经末梢突触前膜22受体，取消负反馈，促进受体，取消负反馈，促进NANA释放，激动心脏释放

44、，激动心脏11受体。受体。 l抗勃起功能障碍抗勃起功能障碍l其他作用其他作用拟胆碱作用拟胆碱作用：胃肠平滑肌兴奋。：胃肠平滑肌兴奋。组胺样作用组胺样作用：胃液分泌增加，皮肤潮红。：胃液分泌增加，皮肤潮红。l外周血管痉挛性疾病外周血管痉挛性疾病lNA滴注外漏引起的局部组织缺血坏死滴注外漏引起的局部组织缺血坏死l肾上腺嗜铬细胞瘤的诊断、肾上腺嗜铬细胞瘤的诊断、l高血压：高血压：Adr，突然停用可乐定，突然停用可乐定l抗休克抗休克l勃起功能障碍勃起功能障碍l治疗心力衰竭：急性心肌梗死及充血性心脏病治疗心力衰竭：急性心肌梗死及充血性心脏病【临床应用临床应用】【不良反应不良反应】 l低血压低血压l恶心，

45、呕吐，腹痛，腹泻等（拟胆碱作用）。恶心，呕吐，腹痛，腹泻等（拟胆碱作用）。l诱发溃疡病（组胺样作用）。诱发溃疡病（组胺样作用）。 l静脉给药可引起心率加快、心律失常、心绞痛等心静脉给药可引起心率加快、心律失常、心绞痛等心血管功能紊乱。血管功能紊乱。l消化性溃疡病禁用，冠心病慎用。消化性溃疡病禁用，冠心病慎用。l非竞争性非竞争性受体阻断药，作用强大。受体阻断药，作用强大。l长效类长效类：一次用药可维持：一次用药可维持3-4天。天。l主要作用为舒张血管。主要作用为舒张血管。l用于外周血管痉挛性疾病、休克、嗜铬细胞瘤及良性用于外周血管痉挛性疾病、休克、嗜铬细胞瘤及良性前列腺增生的治疗。前列腺增生的治

46、疗。非选择性非选择性受体阻断药受体阻断药-酚苄明酚苄明(phenoxybenzamine)l选择性阻断选择性阻断1受体受体l对对突触前膜突触前膜2受体作用弱受体作用弱, 不促不促进进NA释释放放l降降压时压时加快心率副作用加快心率副作用轻轻l现为现为一一类类新型抗高血新型抗高血压药压药物物选择性选择性1受体阻断药受体阻断药-特拉唑嗪特拉唑嗪(terazosin)l口服生物利用度高口服生物利用度高90%, 不受食物影响不受食物影响. 首首过过效效应应小小l主要分布在消化道、肝、主要分布在消化道、肝、肾肾、膀胱等部位、膀胱等部位l容易通容易通过过胎胎盘盘屏障屏障l主要在肝主要在肝脏脏代代谢谢l经经

47、尿、胆汁和尿、胆汁和粪粪便排泄。便排泄。选择性选择性1受体阻断药受体阻断药-特拉唑嗪特拉唑嗪(terazosin)【药动学药动学】l长长效效选择选择性性1受体阻断受体阻断剂剂，有，有首首剂现剂现象象。l对对2受体作用甚微，受体作用甚微，对对心率几乎无影响心率几乎无影响l临临床用于高血床用于高血压压、顽顽固性心功能不全、良性前列腺增固性心功能不全、良性前列腺增生生选择性选择性1受体阻断药受体阻断药-特拉唑嗪特拉唑嗪(terazosin)【药理作用与临床应用药理作用与临床应用】二、二、受体阻断受体阻断药药根据对根据对受体的选择性分为受体的选择性分为3类类 非选择性非选择性受体阻断药受体阻断药 普萘

48、洛尔、噻吗洛尔、吲哚咯尔普萘洛尔、噻吗洛尔、吲哚咯尔选择性选择性1受体阻断药受体阻断药美托洛尔、醋丁洛尔美托洛尔、醋丁洛尔 ，受体阻断药受体阻断药拉贝洛尔拉贝洛尔 【药理作用药理作用】 共性共性1. 受体阻断作用受体阻断作用 2. 膜稳定作用膜稳定作用3. 内在拟交感活性内在拟交感活性 受体阻断药受体阻断药【药理作用药理作用】1.受体阻断作用受体阻断作用 心血管系统心血管系统心脏：心脏：阻断心脏的阻断心脏的1受体，抑制心脏。受体，抑制心脏。血管：血管：阻断血管上阻断血管上2受体，加上心脏功能被抑制，受体，加上心脏功能被抑制，可反射性兴奋交感神经，引起血管收缩和外周阻可反射性兴奋交感神经，引起血

49、管收缩和外周阻力增加，血流量减少。力增加，血流量减少。 支气管平滑肌：支气管平滑肌：可阻断支气管平滑肌可阻断支气管平滑肌2受体，收缩支气受体，收缩支气管平滑肌，增加呼吸道阻力。管平滑肌，增加呼吸道阻力。 受体阻断药受体阻断药l代谢：代谢：脂肪代谢脂肪代谢 升高血脂升高血脂糖代谢糖代谢拮抗肾上腺素的升高血糖反应。拮抗肾上腺素的升高血糖反应。延缓用胰岛素后血糖水平的恢复，且往往会掩盖低血糖延缓用胰岛素后血糖水平的恢复，且往往会掩盖低血糖症状，从而延误了低血糖的及时察觉。症状，从而延误了低血糖的及时察觉。甲状腺激素：甲状腺激素：抑制抑制T4转变为转变为T3。肾素：肾素：阻断肾小球旁器细胞阻断肾小球旁

50、器细胞1受体，抑制肾素分泌。受体，抑制肾素分泌。1.受体阻断作用受体阻断作用 2.内在拟交感活性内在拟交感活性 （ISA）有些有些受体阻断药与受体阻断药与受体结合后，除了能阻断受体结合后，除了能阻断受体外，受体外，可可受体尚有部分激动作用，这种现象称内在拟交感活受体尚有部分激动作用，这种现象称内在拟交感活性。如性。如吲哚洛尔吲哚洛尔和和醋丁洛尔醋丁洛尔。具有具有ISA的的受体阻断药，其抑制心脏和收缩支气管平滑受体阻断药，其抑制心脏和收缩支气管平滑肌作用较不具有肌作用较不具有ISA的药物为弱。的药物为弱。3.膜稳定作用膜稳定作用 具有降低细胞膜对离子通透性作用，称膜稳定具有降低细胞膜对离子通透性

51、作用，称膜稳定作用，由于在高浓度时才有作用，与治疗关系不大。作用，由于在高浓度时才有作用，与治疗关系不大。4.其他其他 降低眼内压降低眼内压 机制：减少房水的形成机制：减少房水的形成 普萘洛尔有抗血小板聚集作用普萘洛尔有抗血小板聚集作用 【临床应用临床应用】 心律失常心律失常心绞痛和心肌梗死心绞痛和心肌梗死高血压高血压 充血性心力衰竭充血性心力衰竭 其他：甲亢；青光眼；偏头痛等其他：甲亢；青光眼；偏头痛等【不良反应不良反应】 心血管反应心血管反应 过量可致心力衰竭，心动过缓，房室传导过量可致心力衰竭，心动过缓，房室传导阻滞，心脏停博等。阻滞，心脏停博等。 诱发支气管哮喘。诱发支气管哮喘。反跳现

52、象：反跳现象：长期应用突然停药，使原来病情加重，故在长期应用突然停药，使原来病情加重，故在病情控制后应逐渐减小剂量直至停药。病情控制后应逐渐减小剂量直至停药。机制：与受体上调有关。机制：与受体上调有关。【禁忌证禁忌证】 严重左室心功能不全严重左室心功能不全窦性心动过缓窦性心动过缓重度房室传导阻滞重度房室传导阻滞支气管哮喘支气管哮喘【药理作用及临床应用药理作用及临床应用】 具有较强的具有较强的受体阻断作用，对受体阻断作用，对1和和2受体选择受体选择性很低。性很低。 用于：心律失常、心绞痛、高血压、甲状腺机能用于：心律失常、心绞痛、高血压、甲状腺机能亢进等。亢进等。 可诱发支气管哮喘。可诱发支气管

53、哮喘。普萘洛尔（普萘洛尔（普萘洛尔（普萘洛尔（propranololpropranolol，心得安），心得安），心得安），心得安） 普萘洛尔(propranolol,心得安）l特点：特点： 1.1.口服吸收快而完全，吸收率大于口服吸收快而完全，吸收率大于90%90%，13h13h血浓达高峰，血浓达高峰，t t1/21/2为为25h25h。 2.2.首关消除强首关消除强，6070%6070%；生物利用度低，仅为；生物利用度低，仅为30%30%。 3.3.蛋白结合率大于蛋白结合率大于90%90%。易通过血脑屏障和胎盘。易通过血脑屏障和胎盘。 4.4.无内在拟交感活性，膜稳定作用较强。无内在拟交感活

54、性，膜稳定作用较强。 5.5.典型典型 受体阻断药，对受体阻断药，对 1 1 ， 2 2受体无选择性。受体无选择性。 临床常用于心律失常、心绞痛、高血压、甲亢等。临床常用于心律失常、心绞痛、高血压、甲亢等。噻噻吗洛吗洛尔尔(timolol,噻吗心安）噻吗心安）特点：特点：1.已知已知作用最强的作用最强的 受体阻断药。受体阻断药。2.无膜稳定作用及内在拟交感活性无膜稳定作用及内在拟交感活性。3.减少房水的生成，降低眼内压，常用于治疗青光眼。减少房水的生成，降低眼内压，常用于治疗青光眼。吲哚洛尔吲哚洛尔(pindolol,心得静心得静)特点：特点：1. 受体受体阻断作用阻断作用比普萘洛尔强比普萘洛

55、尔强615倍。倍。2.有有较强的内在拟交感活性较强的内在拟交感活性，主要激动血管平滑肌，主要激动血管平滑肌 2受体，血管扩张，有利于高血压病的治疗。受体，血管扩张，有利于高血压病的治疗。阿阿替洛替洛尔尔(atenolol) 美托洛尔美托洛尔(metoprolol） l特点：特点： 1.为选择性为选择性 1受体阻断药，对受体阻断药，对 2受体阻断作用较弱。受体阻断作用较弱。 2.降压效果比较好，维持时间比较长，每天给药一次。降压效果比较好，维持时间比较长，每天给药一次。 3.无内在拟交感活性。无内在拟交感活性。拉贝洛尔拉贝洛尔(labetalol)l特点特点 ： 1.对对 1受体和受体和 受体均

56、有竞争性阻断作用，受体均有竞争性阻断作用， 受体受体阻断作用比阻断作用比 1受体强受体强510倍。倍。 2.可减慢心率，减少心排出量。可减慢心率，减少心排出量。 3.适应于各型高血压病的治疗适应于各型高血压病的治疗。A 12-year-old girl presents to your office with a sore throat and fever. You diagnose her with pharyngitis（咽炎） caused by group A -hemolytic Streptococcus. She is given an IM injection of penic

57、illin. Approximately 5 minutes later, she is found to be in respiratory distress and audibly wheezing. Her skin is mottled and cool, she is tachy cardic (rapid heart rate), and her blood pressure has fallen to 70/20 mm Hg. You immediately diagnose her as having an anaphylactic reaction to the penici

58、llin and give an SC injection of adrenaline.Case Analysis What effect will adrenaline have on this patients vascular system? Which adrenoceptor primarily mediates the vascular response? What effect will adrenaline have on her respiratory system? Which adrenoceptor primarily mediates the respiratory

59、systemQuestions思考题思考题1. 肾上腺素治疗急性哮喘的药肾上腺素治疗急性哮喘的药理学依据理学依据?2. 为什么肾上腺素是抢救过敏为什么肾上腺素是抢救过敏性休克的首选药物？性休克的首选药物？3. 试述酚妥拉明的药理作用和试述酚妥拉明的药理作用和临床应用？临床应用？参考书目参考书目References药理学（人民卫生出版社 八年制教材）临床药理学 （人民卫生出版社 第三版） Textbook of Pharmacology (Peoples MedicalPublishing House. 1stedition) Pharmacology (Waverly Info-Med Ltd. 4th edition)