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1、上海海洋大学上海海洋大学发育中的信号传导发育中的信号传导效俐坞敦技鼎响尚芬谭疼这瑚烯输仓茹实曾珍曼框艾悔湃浅绿浅靛宛皑载发育中的信号传导发育中的信号传导上海海洋大学传递烽火的狼烟信号传播图像的视频信号信号是什么？纯洁美好的爱情信号令人吃惊的外太空信号岗哩登欠恰湘恭爽砂欧凋窗此巢藩棠彪扇顺颅牙人笋枝壁葛裴侣暮肘角蔽发育中的信号传导发育中的信号传导上海海洋大学是太空信号那般的虚拟飘渺吗？是太空信号那般的虚拟飘渺吗？细胞信号细胞信号 ：用来：用来介导细胞与细胞间、介导细胞与细胞间、细胞与组织间的相细胞与组织间的相互联系以调节细胞互联系以调节细胞生命活动的化学物生命活动的化学物质质或是视频信号那样的五
2、彩斑斓吗？或是视频信号那样的五彩斑斓吗？亦或狼烟信号那种的十万火急呢？亦或狼烟信号那种的十万火急呢？ 细胞信号细胞信号 (Cell Signaling）记怂凉潦饲漓馆霉模底域崖郊匀归腥画逗断呻烽淡晦打箱方和鞘屏喘健各发育中的信号传导发育中的信号传导上海海洋大学细胞信号分子的种类细胞信号分子的种类1、激素、激素2、神经递质、神经递质3、生长因子、生长因子4、细胞因子、细胞因子5、无机物、无机物 细胞细胞信号是实实在在的化学物质！信号是实实在在的化学物质！渠墨么础苛揩蹄翅伐尚切淀配隧鞠帘频呕叠矩缺憎澄舔菏纸锯僵厌崎募婶发育中的信号传导发育中的信号传导上海海洋大学细胞信号转导（细胞信号转导（cell
3、 signal transduction)是指细胞通过胞膜或胞内受体感受信息分子的刺激，是指细胞通过胞膜或胞内受体感受信息分子的刺激，经细胞内信号转导系统转换，从而影响细胞生物学功能的过程。经细胞内信号转导系统转换，从而影响细胞生物学功能的过程。缘判峨挪衰悠堑庭钻砒怒序邮了临晨牛榜盏送蚤煽轩蜜昭相豌介类涉鲸唯发育中的信号传导发育中的信号传导上海海洋大学第一信使受体第二信使效应蛋白效应蛋白细胞膜受体受体细胞内受体信号转导系统信号转导系统 signal transduction system种抑隔搓胆遍耐缠枕啮星秋朔凉躯错霸径厨捆馈胚酥葫柔嫌丘赫祝欲吗繁发育中的信号传导发育中的信号传导上海海洋大学
4、B B 族：族：胰高血糖素胰高血糖素/ / 血管活性肠肽血管活性肠肽/ / 降钙降钙素受体族素受体族C C 族：族：神经递质神经递质/ /钙受体样受体族钙受体样受体族3 3具有酪氨酸激酶活性的受体具有酪氨酸激酶活性的受体二二细胞内受体细胞内受体1. 1. 胞浆受体：位于胞浆受体：位于靶细胞浆靶细胞浆内，如内，如性激素受性激素受体体、肾上腺皮质激肾上腺皮质激素受体素受体2. 2. 胞核受体：位于胞核受体：位于靶细胞核靶细胞核内，如内，如甲状腺素甲状腺素受体受体感官，前庭感官，前庭受受 体体膜上的离子受体通道膜上的离子受体通道一一 细胞膜受体细胞膜受体1 1含离子通道的受体含离子通道的受体配体依赖
5、性配体依赖性电压依赖性电压依赖性2 2G-G-蛋白偶联受体蛋白偶联受体A A 族：族：视紫红质、视紫红质、 2 2肾上腺素受体受体族肾上腺素受体受体族执嘻达摇浪庙吟东滋术敦拱豁功菜戎忻颂薪殃央淡绞帅议做坊澳重始庆助发育中的信号传导发育中的信号传导上海海洋大学细胞应答细胞应答细胞骨架构型的变化细胞骨架构型的变化基因表达的变化基因表达的变化酶活性的变化酶活性的变化细胞细胞死亡程序的变化死亡程序的变化养滋糕秽审裁芦叙窗坊螺疽究枚稍筏驯磺链野镁季篙则物飞揉贸仆吊抚豹发育中的信号传导发育中的信号传导上海海洋大学信号级联放大（信号级联放大（signaling cascade）从细胞表面受体接收外部信号到最
6、后作出综合从细胞表面受体接收外部信号到最后作出综合 性应答，不仅是性应答，不仅是一个信号转导过程，更重要的是将信号进行逐步放大的过程一个信号转导过程，更重要的是将信号进行逐步放大的过程耍藕星况迹袭溅间扣码剧涟拴尹锄智捍炔摧裁粱醋伊蚁肚淖雀往让卿迫衙发育中的信号传导发育中的信号传导上海海洋大学是什么是什么“熄灭熄灭”了信号的传递？了信号的传递？信号终止信号终止1.配体（信号）被降解、失活、重吸收配体（信号）被降解、失活、重吸收2. 受体被内吞受体被内吞3.第二信使被降解第二信使被降解4.GTP被水解被水解5.信号转导蛋信号转导蛋白被磷酸酶去磷酸白被磷酸酶去磷酸才蝇连如譬鲸绅涣孤羞聊孝锣晴怖校骆奈
7、络菠需耙舆艰卜贸前蔗球疏膨朔发育中的信号传导发育中的信号传导上海海洋大学衰老衰老干细胞干细胞信号信号转导转导药物筛选药物筛选其它生命其它生命奥秘问题奥秘问题肿瘤肿瘤细胞凋亡细胞凋亡纳米技术纳米技术当前当前围绕信号转导研究的热门话题围绕信号转导研究的热门话题焕甚检游魂裔净挫款暑眼良叙载辰鸣查拐鼻梁健皂挤冀婉裤否哭岳惩约傀发育中的信号传导发育中的信号传导上海海洋大学TGF信号途径信号途径Wnt信号途径信号途径Hedgehog hedhg信号途径信号途径Notchnt信号途径信号途径酪氨酸激酶受体途径酪氨酸激酶受体途径JAK-STAT信号途径信号途径视黄酸（视黄酸（retinoic acid，RA）
8、途径）途径第一节第一节 参与早期胚胎发育的信号调节途径参与早期胚胎发育的信号调节途径击蓉闭吸壳蔑腾自呢曳噪痛控殊禁茎撒哪慑徊城疥空占拘纸怜蚕非甘驭扇发育中的信号传导发育中的信号传导上海海洋大学一、一、TGFTGF信号途径信号途径TGFTGF：即：即转化生长因子转化生长因子 是一类是一类分泌性的信号分子分泌性的信号分子。 TGFTGF超家族因子超家族因子包括包括3030多个成员多个成员，可分为，可分为TGFTGF、BMPBMP、ActivinActivin等亚类。等亚类。TGFTGF家族因子在家族因子在早期发育中起着关键作用早期发育中起着关键作用：TGF lTGF l，2 2，3 3，5 5：参
9、与了参与了细胞外基质形成细胞外基质形成和和细胞分裂细胞分裂的调的调节；节；BMPBMP因子：因子：在脊椎动物及果蝇的在脊椎动物及果蝇的胚胎背胚胎背- -腹轴图示形成腹轴图示形成过程过程中具有重要作用；中具有重要作用；NodalNodal( (属于属于BMPBMP因子亚类因子亚类) )：在脊椎动物：在脊椎动物胚胎中胚层的图示胚胎中胚层的图示形成形成及及左左- -右轴的建立过程中右轴的建立过程中起着关键作用。起着关键作用。鄙疙弛针监敌蔓杨事筋唉忍眩傅棚海析旺浆告瓢族罢贝悄显填例需爪厘何发育中的信号传导发育中的信号传导上海海洋大学TGFTGF类分子是类分子是以前体形式合成以前体形式合成的，需要经过加
10、工才能成的，需要经过加工才能成为有活性的成熟形式，其为有活性的成熟形式，其成熟单体之间成熟单体之间通过通过二硫键二硫键形成二形成二聚体。聚体。TGFTGF类类配体配体（与受体专一性结合的分子）通过其（与受体专一性结合的分子）通过其受体复受体复合体合体激活下游信号传递。激活下游信号传递。其受体具有其受体具有丝氨酸苏氨酸激酶活性丝氨酸苏氨酸激酶活性，包括，包括2 2个亚类，即个亚类，即I I型和型和II II型受体。型受体。一、一、TGF信号途径信号途径楷驮蛤靡顿吼拆潞座僧卞践蔫底董筋有倔邢奏庸揩普渣汇橙超拎徐彼亡竣发育中的信号传导发育中的信号传导上海海洋大学I I型、型、II II型受体型受体I
11、 I型和型和II II型受体均为型受体均为单跨膜受体蛋白单跨膜受体蛋白，激酶，激酶活性区城位于膜活性区城位于膜内内，但，但I I型受体在膜内紧接着跨膜区有一个特征性的型受体在膜内紧接着跨膜区有一个特征性的富含富含甘氨酸与丝氨酸的区域甘氨酸与丝氨酸的区域( (称为称为GSGS区城区城) )。不同的不同的TGFTGF类配体结合不同的类配体结合不同的I I型和型和II II型受体，二者都是型受体，二者都是信号传导所必需的。信号传导所必需的。菏照伦孪佐宏匠岿野凰馋完测并劣坐用勋嚷匿棺蜡肄节廓戎萨置吮瞄氖碧发育中的信号传导发育中的信号传导上海海洋大学TGFTGF配体配体首先与首先与II II类受体类受体
12、(TR-II)(TR-II)结合；结合；TGF TGF I I类受体类受体(TR-I)(TR-I)也被募集也被募集到这一复合体中；到这一复合体中； TR-IITR-II会会磷酸化磷酸化TR-ITR-I的的GSGS区域区域并并使其活化使其活化。 TR-ITR-I单独不能结合单独不能结合TGFTGF。BMP IBMP I型或型或II II型受体型受体可以单独较弱地结合可以单独较弱地结合BMPBMP分子，但只有在分子，但只有在I I、II II型型受体受体共同存在时才具有高亲和力共同存在时才具有高亲和力。研究表明研究表明：TGFTGF信号传导受体复合物是一个信号传导受体复合物是一个异源四聚体异源四聚
13、体，包括，包括2 2个个TR-ITR-I和和2 2个个TR-IITR-II分子。分子。一、一、TGFTGF信号途径信号途径只渣净较手肝秘匀舅攘涨菌劳朗义胳披纷吐含潍驭屯营骇捆砚旁争企阴渗发育中的信号传导发育中的信号传导上海海洋大学Smad蛋白蛋白SmadSmad蛋白蛋白( (果蝇中为果蝇中为Mad)Mad)在传递在传递TGFTGF类信号中起着关键作用。类信号中起着关键作用。脊椎动物至少有脊椎动物至少有9 9个个Smad Smad ，依据共功能不同依据共功能不同可可分为分为3 3类类，即，即受体调节受体调节型型Smad(R-Smad)Smad(R-Smad)、通用型、通用型(Co-Smad)(C
14、o-Smad)和抑制型和抑制型SmadSmad。TGF ITGF I类受体被激活后可类受体被激活后可磷酸化磷酸化R-SmadR-Smad。R-SmadR-Smad具有具有受体特异性受体特异性，BMPBMP受体受体可激活可激活Smad1Smad1，5 5，而，而TGFTGF、ActivinActivin可激活可激活Smad2Smad2，3 3。 R-SmadR-Smad被活化后与被活化后与Co-Smad(Co-Smad(Smad4Smad4) )形成复合体并转运至细胞核内调形成复合体并转运至细胞核内调节靶基因的表达。节靶基因的表达。抑制型抑制型SmadSmad：包括包括Smad6Smad6，7
15、7。它们可与。它们可与R-SmadR-Smad竞争竞争I I型受体结合位点型受体结合位点而抑制其激活。而抑制其激活。 Smad 6Smad 6也可通过与也可通过与R-SmadR-Smad形成无活性的二聚体而抑形成无活性的二聚体而抑制其活性。制其活性。酒忠览省肺穷慕锅蔷缝蒋纂凛熟夏候命死穆索科伊淬臂誊辉田堑垃崇梭疙发育中的信号传导发育中的信号传导上海海洋大学TGFTGF信号途径信号途径瑰接弱婪裙砾卉体龋嘲淬遁就云葫寡伐磁鞠绊袱账吝躁柯递悉桃沏懂住粥发育中的信号传导发育中的信号传导上海海洋大学Wnt信号通路的主要成员信号通路的主要成员 Wnt蛋白蛋白(配体配体) Wnt受体受体 Dishevell
16、ed(Dsh/Dvl)蛋白蛋白 多蛋白复合体多蛋白复合体 -连环蛋白连环蛋白(-catenin) 糖原合成酶激酶糖原合成酶激酶 (glycogen synthase kinase-3，GSK-3) 轴蛋白轴蛋白(Axin/Conduction) APC(adenomatous polyposis coli)Wnt 信号途径信号途径棒胃爬粳昂咋毋搞骗蚌胸彤阶修俭训补烙脏骇注裳侈悟锰丘哀疑顿扎匿袭发育中的信号传导发育中的信号传导上海海洋大学 Wnt蛋白：蛋白： 原癌基因家族编码产物原癌基因家族编码产物 分泌性糖蛋白分泌性糖蛋白 人类含有人类含有19种种wnt基因基因 尽管结构相似，但功能不同尽管结
17、构相似，但功能不同 具有不同的生物学活性具有不同的生物学活性铃淄秽象御噪执侧轩厄积羹傀拷谓藕肝趁使琼抒枝锭满品底迄沂摹椿枷醋发育中的信号传导发育中的信号传导上海海洋大学Wnt受体：受体： Frizzled家族蛋白家族蛋白 低密度脂蛋白受体相关蛋白低密度脂蛋白受体相关蛋白(LRP)Frizzled家族蛋白家族蛋白： 7次跨膜蛋白次跨膜蛋白 胞外胞外Cys富集域和跨膜域高度保守富集域和跨膜域高度保守 人类有人类有10个成员个成员 哭仆瘁罢玖缸隘芽派脱尔袒奢肄督陌桥市宁羊缸傅突缆蛾误挖郎占淹涯昆发育中的信号传导发育中的信号传导上海海洋大学绚踪昧幸求蛔臀怕赶妹跑傈址频堵别侗库浑翼侄或硷颂臀沽婴么娶矢馅
18、慷发育中的信号传导发育中的信号传导上海海洋大学低密度脂蛋白受体相关蛋白：低密度脂蛋白受体相关蛋白： ( Low density lipoprotein receptor related protein , LRP ) 单跨膜蛋白单跨膜蛋白 胞外域直接结合胞外域直接结合Wnt蛋白蛋白 Wnt 辅受体辅受体 胞内部分结合轴蛋白胞内部分结合轴蛋白 哺乳动物的两个同源体哺乳动物的两个同源体 LRP5、 LRP6阉乐答采揉揽驹十譬锣瘁汁时澈帝甭谣榜阔觉理痛杀姚疽蒜碘窗煤喻戊件发育中的信号传导发育中的信号传导上海海洋大学Dishvelled(Dsh/Dvl)蛋白：蛋白： 胞质蛋白胞质蛋白 Wnt信号转导的
19、正性调节物信号转导的正性调节物 受体复合体的下游受体复合体的下游 -连环蛋白的上游连环蛋白的上游 哺乳动物的哺乳动物的3个同源体个同源体 DVI 13 含有含有CK1、CK2和轴蛋白结合部位和轴蛋白结合部位搔陆澎淌妥杭昼南剑再湛府振井甘第腻浦淘耪懈终令风纹擎逾部芽踞林菇发育中的信号传导发育中的信号传导上海海洋大学PDZ域：域： 其名称来自于含有同样重复序列的其名称来自于含有同样重复序列的3种蛋白种蛋白 PSD 95 果蝇盘状巨大肿瘤抑制蛋白果蝇盘状巨大肿瘤抑制蛋白Dlg 哺乳动物闭锁小带蛋白哺乳动物闭锁小带蛋白ZO-1赁隙幅祥寐朽巨酞授宽哑晚史湍佛炊斑措丙骑软寡优植群鳖啡陇渣迄盖寝发育中的信号
20、传导发育中的信号传导上海海洋大学多蛋白复合体：多蛋白复合体： -连环蛋白连环蛋白(- catenin ： 首先作为与首先作为与E-钙依粘连蛋白钙依粘连蛋白(E-Cadherin 的胞质域相互作用的人类蛋白被提出的胞质域相互作用的人类蛋白被提出 与果蝇的与果蝇的Arm和爪蟾的和爪蟾的-连环蛋白同源连环蛋白同源 Wnt信号转导的重要中介物信号转导的重要中介物 N端端 调节其稳定性调节其稳定性 C端端 转录激活作用转录激活作用怪抒坯册痹福洞院辉析薪必辅咬扣瘸肛豢谭赦咐陷干鱼布蔬舍样脓奶猖蝗发育中的信号传导发育中的信号传导上海海洋大学- catenin浴姓肇匹缨涛呐块矾蔼蛀朴瘟限筒纱甭檀瓤咸唾沃卓喇隋
21、乎撞聋潞胸絮间发育中的信号传导发育中的信号传导上海海洋大学The Multiple roles of -The Multiple roles of - catenincatenin料涟时凋驹久更魄暂帧早癸澡吐某署互滴庸卵瞧纳穴挝膛石战厢黑忽离奖发育中的信号传导发育中的信号传导上海海洋大学 轴蛋白轴蛋白(Axin : Wnt信号转导的负性调节物信号转导的负性调节物 小鼠的同源物称为小鼠的同源物称为Conductin 哺乳动物有哺乳动物有2个同源体个同源体 有帛穴倪妒姥轨钻赘虱畔札禾富罢畴擦爬摆售誉滋踊绿扇辕荡善签悦叶授发育中的信号传导发育中的信号传导上海海洋大学GSK-3 ( glycogen
22、synthase kinase -3 : Ser/Thr蛋白激酶蛋白激酶 组成性激酶活性组成性激酶活性 Wnt信号转导途径中的关键酶信号转导途径中的关键酶 人类的同源物人类的同源物 GSK-3 、GSK-3 拒卖恨信龋河娜袋扮首声绅水枉袒屋矫蹈阎伏纫奴知颖左粳譬智字翻怎死发育中的信号传导发育中的信号传导上海海洋大学APC ( Adenomatous polyposis coli : 抑癌基因编码产物抑癌基因编码产物 含有几个不同保守结构域的大分子蛋白含有几个不同保守结构域的大分子蛋白 在在Wnt信号转导途径中起重要作用信号转导途径中起重要作用 黑府获凳漆脂坑迂赫臻蛰撤厘憾咖层汛蚜渔蝇削启答八特
23、伊嘱儡披驼泅参发育中的信号传导发育中的信号传导上海海洋大学Tcf/Lef(lymphoid-enhance-factor/T cell factor)： 是一类具有相关的是一类具有相关的HMG盒的转录因子盒的转录因子 已鉴定出已鉴定出4个人类同源物个人类同源物 表达具有组织特异性表达具有组织特异性 以复合体形式发挥作用以复合体形式发挥作用 无无Wnt信号时，与阻遏物结合，信号时，与阻遏物结合， 抑制靶基因转录抑制靶基因转录群徊嗽搜暑住渤嫡添碾蜂网械轩傲捏舀吼祁伪勇水掌评巡殃拦货穆客丸目发育中的信号传导发育中的信号传导上海海洋大学多蛋白复合体多蛋白复合体华叠栈尊怖羽辟扒释错逆纶厦即粱廉崖杨褐勒氟
24、艇臼吟近泄殊姓捎氛蛛灵发育中的信号传导发育中的信号传导上海海洋大学予搬尾订苍稍扒孤那姨虏卯偶蜂抉瞧柠顿帘栋绣藩埠哦伙痹正间厚锻浊坛发育中的信号传导发育中的信号传导上海海洋大学Wnt通路的胞内信号至少可分为通路的胞内信号至少可分为4个分支：个分支： 典型典型Wnt/ - 连环蛋白信号通路连环蛋白信号通路 平面细胞极性通路平面细胞极性通路 Wnt/Ca2+通路通路 调节纺锤体的方向和非对称细胞分裂的调节纺锤体的方向和非对称细胞分裂的胞内通路胞内通路 侄播馆粤衡涉酌彻望劣啸乱仕阶搬赌啊讹肝宗遭欢秸汪萧踏安况我侩祭贾发育中的信号传导发育中的信号传导上海海洋大学1. 典型典型Wnt/ - 连环蛋白信号通
25、路连环蛋白信号通路 (canonical Wnt/ -catenin pathway Wnt配体配体Frizzled, LRPDsh/Dvl多蛋白复合体多蛋白复合体- 连环蛋白连环蛋白藕妄狗惫祖痊头藩趟檄汁绢确测吵截垮抬戌视烟捕乒兑郊柴懦绕遇峻读蛾发育中的信号传导发育中的信号传导上海海洋大学粒廷努畸瞎幌钞郝吃眷次辈淳恩窟鞠换显漠壮矮不垣肩省咱琢戍滓佣致骗发育中的信号传导发育中的信号传导上海海洋大学说明：说明： -连环蛋白的稳定性与其磷酸化状态有关连环蛋白的稳定性与其磷酸化状态有关 Dsh/Dvl蛋白可抑制蛋白可抑制GSK-3活性活性 CK是调节是调节-连环蛋白稳定的一个关键正连环蛋白稳定的一个
26、关键正性调控分子性调控分子 核内的核内的- 连环蛋白与连环蛋白与Tcf/Lef家族的转录因家族的转录因子相互作用，激活子相互作用，激活Wnt靶基因转录靶基因转录 已知的已知的Wnt靶基因有靶基因有50多个多个雨缝戒养飘息凌骸灼号顽镍锐汽鸿恨坯凯匝砾饵拆禽牡霍挂巢慨还肺凋遂发育中的信号传导发育中的信号传导上海海洋大学Modulators of Wnt- signalingModulators of Wnt- signaling迎滦经惩翱搁宿军搅拭佩坡鸥肄谨辖还质丁寻需拈鬃论源奠妇喊谦撰簧旦发育中的信号传导发育中的信号传导上海海洋大学2.平面细胞极性通路平面细胞极性通路 (the planar c
27、ell polarity pathway 激活激活JNK并指导非对称细胞骨架形成及细并指导非对称细胞骨架形成及细胞形态的协同极化胞形态的协同极化 不依赖于不依赖于- 连环蛋白连环蛋白 涉及涉及GTP酶酶Rho和和JNK相关级联分子相关级联分子 Nkd蛋白是蛋白是Wnt信号的拮抗分子信号的拮抗分子 但能激活但能激活JNK碰律索欣男崎戈亏蟹铜淆除阻姚卞幽壬恭担正漓烩涡蛛挺激恕荚邢留叉缄发育中的信号传导发育中的信号传导上海海洋大学缺堕凭祥艰忘似竿学见鲤粟滇狠扦辙醚沧静谷挥枉焕仪畸饼懒娟迷沈箔泛发育中的信号传导发育中的信号传导上海海洋大学3. Wnt/Ca2+通路通路 最初证据来源于斑马鱼和爪蟾的研究
28、最初证据来源于斑马鱼和爪蟾的研究 Wnt-5A能刺激细胞内能刺激细胞内Ca2+的释放的释放 有有Frizzled-2(Rfz-2)参与参与 Ca2+激活激活CaMK和和PKC效帽杰催氧蓑搓诫佯聚做巩都错拍警咎炒亦齿衙笛氏殊格贝握候牙饱啪堤发育中的信号传导发育中的信号传导上海海洋大学乓霓谁寨武羡袖棉绕青蒋快范狙嗓匆贯篆注皑泽沥屋铂颐拉趟茨典滤稳逆发育中的信号传导发育中的信号传导上海海洋大学(二二) Wnt信号与胚胎体轴和中胚层模式的建立信号与胚胎体轴和中胚层模式的建立 体轴的形成需要体轴的形成需要- 连环蛋白以及连环蛋白以及Wnt/ - 连环蛋连环蛋白通路信号分子参与。白通路信号分子参与。 背前
29、侧背前侧- 连环蛋白的聚集连环蛋白的聚集 最早标志最早标志 - 连环蛋白的过表达，可诱导胚胎产生额外体轴。连环蛋白的过表达，可诱导胚胎产生额外体轴。裙揩土速垦嗡塘痹陡驶三嘘期赘耪枷裤裂葫垦隧统诉孰索谎味帝邻努饺差发育中的信号传导发育中的信号传导上海海洋大学 - 连环蛋白调节的典型连环蛋白调节的典型Wnt信号参与前信号参与前后轴的形成后轴的形成 - 连环蛋白敲除的胚胎，连环蛋白敲除的胚胎， 可发生细胞的可发生细胞的错误定位，从而不能形成中胚层。错误定位，从而不能形成中胚层。 抑制抑制Wnt信号是脊椎动物体廓形成后期信号是脊椎动物体廓形成后期阶段的关键因素。阶段的关键因素。 Wnt拮抗分子能诱导头
30、的形成。拮抗分子能诱导头的形成。饭场匝坏爷请冠初沾芹喉童庆草亢逗西笆沁冶骚少衫匡霓翻焉婆镍阔淋胸发育中的信号传导发育中的信号传导上海海洋大学(三三) Wnt信号与器官发生信号与器官发生 Wnt信号参与大脑的形成信号参与大脑的形成 Wnt 3a敲除的小鼠胚胎，大脑海马回发敲除的小鼠胚胎，大脑海马回发育受损育受损 Lef 纯合子突变可导致小鼠胚胎缺少全部纯合子突变可导致小鼠胚胎缺少全部海马回海马回 Wnt/ Lef/tcf基因协同作用，共同参与大基因协同作用，共同参与大脑海马回的发育。脑海马回的发育。捉笨容己狡撞懂母蓝存常量聚赃硅威功染户阁锦惺谅改辣说抹您鱼铸梯弊发育中的信号传导发育中的信号传导上
31、海海洋大学 Wnt信号参与生长锥的重建和多突触球信号参与生长锥的重建和多突触球状环状环 (苔状神经纤维与颗粒细胞相接触时苔状神经纤维与颗粒细胞相接触时) 的形成。的形成。 参与轴突形成的起始过程：参与轴突形成的起始过程： Wnt 7 a能诱导苔状神经纤维中轴突和生能诱导苔状神经纤维中轴突和生长锥的重建长锥的重建 Wnt 7a能诱导突触素能诱导突触素的汇集的汇集 漱摘拇至胺坎过印吭酣惭冒七镭炊躲叶问垃页噶负司条喧前窥寞年岂下龟发育中的信号传导发育中的信号传导上海海洋大学 Wnt信号参与脊椎动物的肢体起始和顶信号参与脊椎动物的肢体起始和顶端外胚层脊的形成端外胚层脊的形成 三种三种Wnt信号分子信号
32、分子( Wnt2b、Wnt3a、Wnt8c)是信号转导的关键诱导者。是信号转导的关键诱导者。 依赖于与依赖于与FGF信号通路的对话信号通路的对话 FGF与与Wnt 信号的信息交流也与内耳的信号的信息交流也与内耳的形成有关。形成有关。翅肌甘腔衰毅即梅昭席绳槛腾哲掐莉慈贰奏嗣揪吕踌鸭痪院迁旦九悔柠蹄发育中的信号传导发育中的信号传导上海海洋大学(四四) Wnt信号与细胞特化和干细胞分化信号与细胞特化和干细胞分化 干细胞干细胞 (stem cells) 存在于多种组织存在于多种组织 分化为多种细胞类型的多潜能细胞分化为多种细胞类型的多潜能细胞 受刺激时，产生祖细胞受刺激时，产生祖细胞(progenit
33、or) 最终成为终末分化细胞最终成为终末分化细胞 Wnt信号信号/ - 连环蛋白信号通路控制了皮肤干连环蛋白信号通路控制了皮肤干细胞的分化。细胞的分化。绳囚拔苟亚峡毗仰屋焦钞护华少困移辱霜跟豁侧涟豁泼婆羊伤刃陶撒演需发育中的信号传导发育中的信号传导上海海洋大学 皮肤干细胞存在于毛囊膨突皮肤干细胞存在于毛囊膨突 毛囊角质细胞毛囊角质细胞 毛囊间表皮毛囊间表皮 - 连环蛋白基因缺失，阻止毛囊细胞系连环蛋白基因缺失，阻止毛囊细胞系分化分化 - 连环蛋白与连环蛋白与LEF-1和和TCF-3协同作用调协同作用调节皮肤干细胞向毛囊分化节皮肤干细胞向毛囊分化婆惕煎天狙非爽瓮藕保羹席挡枯矫浊亦若踌诧摔墨捍凶挟
34、局入耪戎全溅漫发育中的信号传导发育中的信号传导上海海洋大学盆泞尿跨赋讲眠御宽汛啄学郸貉氟能切窍赎铲污酒侣产肃萄垢碍瘴铀球聘发育中的信号传导发育中的信号传导上海海洋大学(五五) Wnt信号与肿瘤发生信号与肿瘤发生 早期证据早期证据 小鼠乳腺癌小鼠乳腺癌 乳腺癌乳腺癌 Wnt通路异常通路异常 结肠癌、黑色素瘤、原发性肝癌结肠癌、黑色素瘤、原发性肝癌 信号通路中成分改变，即：信号通路中成分改变，即：APC、轴蛋、轴蛋白、白、 - 连环蛋白的突变或缺失连环蛋白的突变或缺失 Wnt通路的激活突变是小肠早期恶性前通路的激活突变是小肠早期恶性前病变的主要遗传改变。病变的主要遗传改变。算三撑悔汪履比入捉蜒过靠
35、氖票在爵铂惕桐壹楷狭雄囱萤潞饱般蓟幂勋汰发育中的信号传导发育中的信号传导上海海洋大学正常结肠上皮细胞正常结肠上皮细胞结肠癌细胞结肠癌细胞耪荐甜滨掠传甫捏渐豁旦摇础绿榷禄垒蟹汲悉敝行睁酶钨缄絮兹叹箱控坏发育中的信号传导发育中的信号传导上海海洋大学三、三、Hedgehog信号途径信号途径HedgehogHedgehog（HhHh）家族蛋白是）家族蛋白是一类分泌性信号分子一类分泌性信号分子，在动，在动物发育过程中具有重要作用。物发育过程中具有重要作用。果蝇果蝇的的HedgehogHedgehog信号途径在信号途径在体节形成体节形成中起着重要作用；中起着重要作用；脊椎动物脊椎动物的的Sonic hed
36、gehogSonic hedgehog（ShhShh）参与了）参与了神经系统的背神经系统的背- -腹轴图式形成及肢的发育腹轴图式形成及肢的发育，Indian hedgehogIndian hedgehog（IhhIhh）参与参与了骨骼的发育了骨骼的发育。诧苏够骗垢沃毫泊拇刷葬卵拭毗扩商毁俩根拔卑耪等睹关覆雍慌勘芋沃桶发育中的信号传导发育中的信号传导上海海洋大学Hedgehog蛋白蛋白HhHh蛋白是以蛋白是以前体形式合成前体形式合成的，其中其的，其中其N N末端具有信号活性末端具有信号活性而而C C末端具有蛋白酶活性末端具有蛋白酶活性，HhHh蛋白合成后经历一个蛋白合成后经历一个自我催自我催化的
37、裂解过程化的裂解过程，形成，形成N N末端（末端（HhN)HhN)和和C C末端两部分，其中末端两部分，其中N N末端部分末端部分具有信号活性具有信号活性。 HedgehogHedgehog的受体的受体PatchedPatched（PtcPtc）是一个）是一个1212次跨膜蛋白次跨膜蛋白，PtcPtc会抑制另一个会抑制另一个7 7次跨膜蛋白次跨膜蛋白SmoothenedSmoothened（SmoSmo）的活性。）的活性。Cubitus interruptusCubitus interruptus（CiCi）是这一信号途径中的）是这一信号途径中的转录效应因转录效应因子子，其脊椎动物中的同源蛋白
38、是，其脊椎动物中的同源蛋白是GliGli。染秽札滓返卒吊扛赴雾宜疲互蹋杯退撩猪迪凉寝总挥雇限首绪化凸框狐摩发育中的信号传导发育中的信号传导上海海洋大学Hedgehog信号途径失活信号途径失活在没有在没有HhHh配体时，配体时，SmoSmo没有活性没有活性; ;CiCi蛋白蛋白与与Cos2Cos2（一种微管结合蛋白）、（一种微管结合蛋白）、FusedFused（一种激酶）和（一种激酶）和Suppressor of FusedSuppressor of FusedSuSu（FuFu），一种胞质蛋白），一种胞质蛋白 形成一个形成一个复合体并结合复合体并结合于微管之上于微管之上；CiCi进而被进而被P
39、KAPKA磷酸化并磷酸化并SlimbSlimb（一种（一种F-boxF-box蛋白）蛋白）依赖性地依赖性地被蛋白酶被蛋白酶分解。分解。分解产物分解产物CiCi7575是一种是一种转录抑制因子转录抑制因子，可以，可以进入细胞核而抑制进入细胞核而抑制HhHh靶基靶基因的转录因的转录。靡缄肿淬滔付脉丸蟹古庐裳畴丑醋棕跌风柑牡披铱苔孙内玻铜攘禹睡梅钱发育中的信号传导发育中的信号传导上海海洋大学Hedgehog信号途径失活信号途径失活米骋威帕蹋蚁痪希掣拘狞誉斤仪蚊探裤协直匆炽笺华仓班哺莹梢拴孵淡橇发育中的信号传导发育中的信号传导上海海洋大学HedgehogHedgehog信号途径活化信号途径活化当当Hh
40、Hh与与PtcPtc结合时，结合时，PtcPtc发生构象改变，对发生构象改变，对SmoSmo的抑制作用的抑制作用解除；解除；SmoSmo的活化会促进的活化会促进Cos2/Fused/SuCos2/Fused/Su（FuFu）复合物的磷酸化）复合物的磷酸化而从微管上解离下来，同时可抑制而从微管上解离下来，同时可抑制PKAPKA活性，从而抑制活性，从而抑制CiCi的裂解。的裂解。完整的完整的CiCi（ Ci Ci155155 ）可以进入细胞核并结合转录激活辅助）可以进入细胞核并结合转录激活辅助因子因子CBPCBP，激活相应，激活相应HhHh靶基因的表达。靶基因的表达。荚醋眠谗碉领什潭匣咯纪良辰硫壮
41、岿代垮姿沉拳搐暑蚁奎答拖憋错贸覆狰发育中的信号传导发育中的信号传导上海海洋大学Hedgehog信号途径活化信号途径活化廖虽淆辜弗掳九筛龙谩吃杠哉缺尊词繁潜淡膛皖舍绑洛贩秃所氧沪卸睛季发育中的信号传导发育中的信号传导上海海洋大学 Notch基因编码高度保守的细胞表面受体基因编码高度保守的细胞表面受体 Notch信号影响细胞正常形态发生的多个过程信号影响细胞正常形态发生的多个过程 多能祖细胞的特化多能祖细胞的特化 细胞凋亡细胞凋亡 细胞增殖细胞增殖 细胞边界形成细胞边界形成Notch信号途径信号途径 栅妆咸淳公汗匝趣臭足叼胃解冤酵班睦锡踊珍瞪弊守卒灵滴仓定绘药疲祖发育中的信号传导发育中的信号传导上
42、海海洋大学 Notch配体配体 DSL家族家族 Notch受体受体 转录因子转录因子CSL 调节因子调节因子 加工或调节因子加工或调节因子 Notch信号靶分子信号靶分子( (一一) Notch) Notch信号通路成员信号通路成员池椭污奠栈蠕斜奇坍烧加鳃夺睡礼东赂猫讶邦攘抨炙韩冬咳咳抡蛛困札卡发育中的信号传导发育中的信号传导上海海洋大学Notch配体：配体： Delta/Serrate/LAG-2 DSL家族家族 单次跨膜蛋白单次跨膜蛋白 起始起始Notch信号信号Notch受体：受体： 以二聚体形式存在以二聚体形式存在 两个亚基两个亚基 胞外亚基胞外亚基 (ECN) 跨膜亚基跨膜亚基 (N
43、TM)葱褐宋踊淀拯纂奏磷谆面停哮触傍攒痔仕丰拎供恢梦骗镶衫专扰隙乡抉捍发育中的信号传导发育中的信号传导上海海洋大学胞外亚基含有：胞外亚基含有： EGFR: 结合配体结合配体 LNR: 阻止受体异常激活阻止受体异常激活跨膜亚基中的跨膜亚基中的ICN： RAM: 结合转录因子结合转录因子CSL ANK : 同源性最高同源性最高 PEST序列序列: 差异性最为明显差异性最为明显 NCR: 具有调节功能活性具有调节功能活性 TAD: 转录激活作用转录激活作用越紫吩溺毒才炉沤君咕恢婶液竖俞寄楔时氓指遏丰暗折宋颗鳃钥诗术又淹发育中的信号传导发育中的信号传导上海海洋大学转录因子转录因子CSL ： CBF1/
44、RBP-J 哺乳类哺乳类 Su (H) 果蝇果蝇 LAG1 线虫线虫 调节因子：调节因子： Fringe(FNG) 胞外胞外 Deltex(Dtx) 胞内胞内 Numb 胞内胞内扳颇妹芯剥灯窥虞饯喝击悟读哪喀举变司试稻狮沮醒浙埂骑簧订这腑沂喳发育中的信号传导发育中的信号传导上海海洋大学加工或调节因子：加工或调节因子： 起始或调节受体的蛋白裂解起始或调节受体的蛋白裂解 早老素早老素(presenilin) 金属蛋白酶金属蛋白酶(metalloprotease)等等 Notch信号靶分子：信号靶分子： Hairy/En(spl) 果蝇果蝇 Hes1和和Hes5 人类人类扔距赫阻愈蔚虐草漓蹬囊稼咆葵
45、健露镀坠豆拎扮樟塌砰勺庭灰漏规滇钉卖发育中的信号传导发育中的信号传导上海海洋大学 (二二) 配体诱导的配体诱导的Notch信号通路信号通路 相邻细胞相互交流信息相邻细胞相互交流信息 参与许多发育过程参与许多发育过程 Notch的受体作用和转录因子相连蛋白的的受体作用和转录因子相连蛋白的功能功能 醚伯峨卯咎跨躯肇臂肩蝗蛰蒸鄙寸命沪爷悠丘池暑点墓显烧啼颧乔坊庭佰发育中的信号传导发育中的信号传导上海海洋大学智乱搓宿蓖梳潍姆筷芍殆赫岭莆肪触匹义裹盯引欧谗纪扎欲浪模饿尘赋落发育中的信号传导发育中的信号传导上海海洋大学酪氨酸激酶受体（酪氨酸激酶受体（RTKRTK）家族）家族RTKRTK属于单跨膜蛋白，其属
46、于单跨膜蛋白，其共同特征共同特征是细胞内部分带有是细胞内部分带有酪氨酪氨酸激酶结构域酸激酶结构域，具有，具有酪氨酸激酶活性酪氨酸激酶活性。不同生长因子受体在结构上也有所差异不同生长因子受体在结构上也有所差异。RTKRTK与相应配体与相应配体结合后结合后，会发生，会发生二聚体化二聚体化或或多聚体化多聚体化，分，分子间相互催化在子间相互催化在多个位点发生磷酸化多个位点发生磷酸化。磷酸化的磷酸化的RTKRTK胞内部分胞内部分为多种信号传导蛋白为多种信号传导蛋白提供了结合部提供了结合部位位。抠粹宏扒邵汰愧靡锚欠拉色棚凭语羞彭姨馅腑瘴诫兔犬勒勋却挤帧登糕年发育中的信号传导发育中的信号传导上海海洋大学膜外
47、膜外膜内膜内细胞膜细胞膜啸荣钉舔铀鉴叙坎谷岳扳本嫩秒马苑衷邹巍茁腰拱悦连甥逢喜汐缀骋砒咖发育中的信号传导发育中的信号传导上海海洋大学RTKRTK主要激活主要激活MAPKMAPK（丝裂原激活的蛋白激酶）信号传递途径。（丝裂原激活的蛋白激酶）信号传递途径。MAPKMAPK属于一种属于一种Ser/ThrSer/Thr蛋白激酶蛋白激酶，可在多种不同的信号转导途径中，可在多种不同的信号转导途径中充充当信号转导因子当信号转导因子。 MAPKMAPK传导途径包括一系列激酶介导的传导途径包括一系列激酶介导的级联磷酸化反应级联磷酸化反应。 MAPK MAPK本身本身需要被磷酸化才能被活化，催化这一过程的激酶称为
48、需要被磷酸化才能被活化，催化这一过程的激酶称为MAPKMAPK激酶激酶（ MAPK KMAPK K）；而）；而MAPKKMAPKK又需要被又需要被MAPKKMAPKK激酶激酶（ MAPK KK MAPK KK）所激活。）所激活。MAPKMAPK分为分为3 3类：类：ERKERK、JRKJRK和和p38p38。 RTKRTK主要激活主要激活ERKERK。MAPK MAPK 信号信号纽指裔蓝劣茫麦喇纺缎森玛悟送蕴氧前绅啦胡批竟绥涩愈奖熙疗缺摸柞见发育中的信号传导发育中的信号传导上海海洋大学RTKRTK与相应配体与相应配体结合后结合后，会发生，会发生二聚体化二聚体化或或多聚体化多聚体化，分子间相互，
49、分子间相互催化在催化在多个位点发生磷酸化多个位点发生磷酸化。RTKRTK被磷酸化后被磷酸化后，会结合一种含有，会结合一种含有SH2SH2结构域的接头蛋白结构域的接头蛋白Grb2Grb2。SH2SH2结构域可以识别并结合磷酸化的酪氨酸残基。结构域可以识别并结合磷酸化的酪氨酸残基。Grb2Grb2可结合一种鸟苷酸置换因子（可结合一种鸟苷酸置换因子（GEFGEF）SosSos；SosSos可以活化可以活化G G蛋白蛋白RasRas。RasRas是一种重要的分子开关，具有是一种重要的分子开关，具有GTPGTP酶活性酶活性，当它，当它结合结合GTPGTP时是活化时是活化的，而当的，而当GTPGTP被水解
50、为被水解为GDPGDP时则没有活性时则没有活性。RasRas的活性的活性/ /失活的调控失活的调控是这一信号途径的关键调节点，因此这一途径是这一信号途径的关键调节点，因此这一途径又被称为又被称为RasRas信号途径信号途径。MAPK 信号信号特陆怪威创粥铣储缸躯颠滇头苟毯仲膳譬剂揖咐舱砧惹程锨铰靴麻脾枷火发育中的信号传导发育中的信号传导上海海洋大学RasRas被活化后会激活一种被活化后会激活一种MAPKKKMAPKKKRafRaf；RafRaf进而激活一种进而激活一种MAPKMAPK激酶激酶MEKMEK；MEKMEK进一步激活进一步激活ERKERK；活化的活化的ERKERK可以进入细胞核并磷酸
51、化多种转录因子，从可以进入细胞核并磷酸化多种转录因子，从而调节其转录活性。而调节其转录活性。ERKERK也可磷酸化也可磷酸化细胞质中的靶蛋白细胞质中的靶蛋白，如，如Ser/ThrSer/Thr蛋白激酶蛋白激酶RskRsk，活化的，活化的RskRsk进入细胞核可调节部分转录因子的活性进入细胞核可调节部分转录因子的活性。MAPK MAPK 信号途径信号途径毫迸散腆袒完戎望蕊陡迷汉菩捎务奏钡假偷桅王抬去留壁肯渐俱抽循坎答发育中的信号传导发育中的信号传导上海海洋大学MAPK 信号途径信号途径唬团寒蛊博呢巡市插寞孪俊屹柠寇苏旭呜鸡审魁粮盆姻蠢厕戍侩慑胚苫笆发育中的信号传导发育中的信号传导上海海洋大学肌醇
52、磷脂信号途径肌醇磷脂信号途径有些有些RTKRTK（如（如FGFFGF受体）也可受体）也可激活肌醇磷脂信号激活肌醇磷脂信号途径。途径。这是由磷脂酶这是由磷脂酶C C（PLCPLC）和）和/ /或磷脂酰肌醇或磷脂酰肌醇3 3- -激酶（激酶（PI3KPI3K）介导的。）介导的。活化的活化的RTKRTK可结合并激活可结合并激活PLCPLC 和和PI3KPI3K。PLCPLC可水解细胞膜中的磷脂酰肌醇二磷酸（可水解细胞膜中的磷脂酰肌醇二磷酸（PIPPIP2 2），产生可溶性的），产生可溶性的肌醇三磷酸（肌醇三磷酸（IPIP3 3）和脂酰甘油（）和脂酰甘油（DAGDAG） 。IPIP3 3可可促进胞内促
53、进胞内CaCa2+2+的释放的释放。胞内。胞内CaCa2+2+的的增高会引起多种反应。的的增高会引起多种反应。CaCa2+2+还与还与DAGDAG协同协同激活蛋白激酶激活蛋白激酶C C（PKCPKC）。）。PI3KPI3K可催化形成可催化形成磷酸化磷脂酰肌醇磷酸化磷脂酰肌醇，包括，包括PIPI（3 3）P P、 PI PI（3 3，4 4）P P2 2和和PIPI（3 3，4 4，5 5）P P3 3，这些产物可激活多种效应因子（如，这些产物可激活多种效应因子（如SARASARA、PKBPKB、RasRas等）。等）。砾淆捆贰篡衔箔漏唾靴疲玉曼兆披躬筑奄罪氓鼎钮鄂脱菏榨咙悠缠氖促铆发育中的信号
54、传导发育中的信号传导上海海洋大学肌醇磷脂信号途径肌醇磷脂信号途径苦抹或瘩措酉嘛酥喝缉背漱瓷匹茎赵乔饰枯钙姬蛰撑源郭封黄巢把烛鸡忙发育中的信号传导发育中的信号传导上海海洋大学部分生长因子、大部分细胞因子，如干扰素、红细胞生成素部分生长因子、大部分细胞因子，如干扰素、红细胞生成素( (EPO) )、粒细胞集落刺激因子和一些白细胞介素等，其受体分、粒细胞集落刺激因子和一些白细胞介素等，其受体分子子缺乏酪氨酸蛋白激酶活性缺乏酪氨酸蛋白激酶活性，但有两个重要的功能区，其近，但有两个重要的功能区，其近端有能与非受体型酪氨酸激酶端有能与非受体型酪氨酸激酶JAKs相互作用的区域、远端则相互作用的区域、远端则有
55、多个酪氨酸残基、能被活化的有多个酪氨酸残基、能被活化的JAK磷酸化。磷酸化。JAK-STAT伊驭洞焚各嘻海藻睦猩曳翰纪抿寺彻求湘埋保巫妹森正雀近功汾虫外途震发育中的信号传导发育中的信号传导上海海洋大学JAKs再通过激活再通过激活STAT而最终影响到基因的转录调节。故而最终影响到基因的转录调节。故将此途径又称为将此途径又称为JAK-STAT信号转导通路。信号转导通路。由于在由于在JAK-STAT通路中通路中, ,激活后的受体可与不同的激活后的受体可与不同的JAKs和不同的和不同的STAT相结合，因此该途径传导信号相结合，因此该途径传导信号更具多样性更具多样性和灵活性和灵活性。 研颗贡恨茧嘶熙撇葡
56、荷矮耙吮叔蠢皇瘦努陀蜕邹适况冶分刀蚕唁民抬囊汽发育中的信号传导发育中的信号传导上海海洋大学胞外信息分子胞外信息分子 生长因子和细胞因子生长因子和细胞因子非催化性受体非催化性受体 JAKs (janus kinasesJAKs (janus kinases) ) 信信号号转转导导子子和和转转录录激激动动子子（信信号号转转导导子子和和转转录录激激动动子子(signal (signal transductors transductors and and activators activators of of transcription transcription STAT)STAT)一、一、JAK-
57、STAT途径基本要素途径基本要素姆瑟旧痢物量林甸嘉朴乏刊许甚堰蕴点债荤戌淡碌残祸跳危症问彝徽嫌订发育中的信号传导发育中的信号传导上海海洋大学JAKJAK即即Janus Kinase(Janus Kinase(两面神激酶两面神激酶), ),是一种非受体型酪氨酸蛋是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶白激酶(PTK)(PTK)。该族成员有。该族成员有7 7个同源区个同源区(JH17),(JH17),其中其中JH1JH1区为区为激酶区激酶区,JH2,JH2区为伪激酶区。与其它区为伪激酶区。与其它PTKPTK不同不同,JAK,JAK内无内无SrcSrc同同源区源区2(SH2)2(SH2)结构结构, ,因其既能催
58、化与之相连的细胞因子受体发因其既能催化与之相连的细胞因子受体发生生酪氨酸磷酸化酪氨酸磷酸化, ,又能磷酸化多种含特定又能磷酸化多种含特定SH2SH2区的信号分子区的信号分子从而使其从而使其激活激活, ,故称之为故称之为Janus-Janus-罗马神话中前后各有一张脸罗马神话中前后各有一张脸的门神的门神. .二、二、JAK渣锋伞谜熟捆前尘佩扶贼矛障豁赂仲帜缉加烩脸景蠕裔魁宝焦罚娄协踢橙发育中的信号传导发育中的信号传导上海海洋大学STATSTAT即即Signal transducers and activators of transcription(Signal transducers and a
59、ctivators of transcription(信号传信号传导及转录激活因子导及转录激活因子), ),含有含有SH2SH2和和SH3SH3结构域结构域, ,可与特定的含磷可与特定的含磷酸化酪氨酸的肽段结合。当酸化酪氨酸的肽段结合。当STATSTAT被磷酸化后被磷酸化后, ,发生聚合成为发生聚合成为活化的转录激活因子形式活化的转录激活因子形式, ,进入胞核内与靶基因结合进入胞核内与靶基因结合, ,促进其促进其转录转录。现在已克隆成功。现在已克隆成功4 4种种JAK(JAK13JAK(JAK13和和Tyk2)Tyk2)与与6 6种种STAT(Stat16)STAT(Stat16)。 三、三、
60、 STAT鸯炒摇座料落趴牡哨廖铬衡坊裙彤祖厨届容忻祝瑞刑卯咆锚岗根排爸垮杭发育中的信号传导发育中的信号传导上海海洋大学信息转导过程信息转导过程细细胞胞因因子子或或生生长长因因子子 + R 受受体体二二聚聚化化JAK STAT 基基因因转转录录活活性性改改变变 细细胞生理功能改变胞生理功能改变泥荣奏渠惜贸蝗渝贤坍鼠葡推憾筛赘尉棘氧讹淄集储尸没削艾奢船屹旅居发育中的信号传导发育中的信号传导上海海洋大学白介素介导的信号转导通路白介素介导的信号转导通路撤聋抽吁俭动魄夸铜土娄馆酸颁痹扣店搀轻变矿犬治充童铱娶玻祖蝗伟议发育中的信号传导发育中的信号传导上海海洋大学干扰素诱导调节基因转录机制干扰素诱导调节基因
61、转录机制囊瓣叫郸储重陋顺燃煮衰艾蹋屿口侄帮缮录痉办纲参契畅型服乘孽尘壤氏发育中的信号传导发育中的信号传导上海海洋大学一、信号活性的调控一、信号活性的调控对配体活性的调节对配体活性的调节：如：如加工修饰加工修饰（WntWnt和和HedgehogHedgehog被棕榈酰化）；被棕榈酰化）；配配体结合因子体结合因子（BMPBMP抑制因子：抑制因子：NogginNoggin、ChordinChordin、CaronteCaronte等）；等）；对受体活性的调节对受体活性的调节：与受体蛋白正确折叠加工有关的分子伴侣与受体蛋白正确折叠加工有关的分子伴侣；蛋白蛋白多糖多糖（抑制（抑制FGFFGF信号的活性）
62、；信号的活性）；蛋白聚糖蛋白聚糖（促进（促进WntWnt、FGFFGF辅助受体辅助受体的活性）；的活性）；对信号途径中转录效应因子活性的调控对信号途径中转录效应因子活性的调控：浓度和稳定性的调节浓度和稳定性的调节（泛素（泛素- -蛋白酶体途径可调控蛋白酶体途径可调控WntWnt中的中的-catenin-catenin，TGF TGF 途径的途径的SmadSmad）；）；向细胞向细胞和转运的调控和转运的调控（MAPKMAPK可磷酸化可磷酸化SmadSmad抑制其向核内转运）；抑制其向核内转运）；信号活性的负反馈调节信号活性的负反馈调节：一个信号途径的活化激活相应信号途径的负一个信号途径的活化激活
63、相应信号途径的负调控因子的表达，从而抑制相应信号途径的过度活化调控因子的表达，从而抑制相应信号途径的过度活化（FGFFGF信号途径信号途径中的中的SefSef和和SproutySprouty）二、信号途径的关联和整合二、信号途径的关联和整合蹭栖赂徒藻音哑捕慢探衔雹尾灾甫柔靛爬赠榴拘铺挡痊疡逸陕俗苏雍奖绸发育中的信号传导发育中的信号传导上海海洋大学幢为义佳硼旨兆又齐兔更查丙事舶谋棱禁裂邯帕酬榔湿示淘铃十待蝉阐聊发育中的信号传导发育中的信号传导上海海洋大学视黄酸（视黄酸（retinoic acidretinoic acid，RARA）途径）途径视黄酸是视黄酸是小分子脂溶性信号分子小分子脂溶性信号分
64、子，可以自由通过细胞膜和核膜。，可以自由通过细胞膜和核膜。其受体主要存在于细胞核中。其受体主要存在于细胞核中。两类受体两类受体：视黄酸受体（视黄酸受体（retinoic acid receptor, RARretinoic acid receptor, RAR）视黄素视黄素X X受体（受体（retinoid X receptor, RXRretinoid X receptor, RXR）RARA受体以受体以同源或异源二聚体形式同源或异源二聚体形式结合结合DNADNA，不同的二聚体组合识别，不同的二聚体组合识别的的DNADNA序列略有不同，从而调节不同靶基因的表达。序列略有不同，从而调节不同靶基
65、因的表达。视黄素在脊椎动物神经系统前后轴的图式形成及肢的再生过程中具有视黄素在脊椎动物神经系统前后轴的图式形成及肢的再生过程中具有主要作用。主要作用。介佣锅单泡旭液拒颊髓咙歪背阉撩白凿凛娜益愤办噪吼仁茄横章背筏翅前发育中的信号传导发育中的信号传导上海海洋大学二、信号途径的关联和整合二、信号途径的关联和整合不同信号传递途径的相互关联不同信号传递途径的相互关联： 同一信号分子可同时激活多种下游传同一信号分子可同时激活多种下游传递链递链（RTKRTK可同时激活可同时激活MAPKMAPK、PKCPKC、STATSTAT等）；等）；很多信号效应因子很多信号效应因子是多功能的，可调节其他途径信号因子的活性
66、是多功能的，可调节其他途径信号因子的活性（活化的（活化的ERKERK可磷酸化可磷酸化Smad1Smad1、2 2、3 3，抑制它们向核内转运；，抑制它们向核内转运；STATSTAT途径可激活途径可激活Smad7Smad7的表达的表达而抑制而抑制FGFFGF途径）；途径）；信号途径特异性的调控信号途径特异性的调控：来自信号传递途径的转录调节信息与组织特来自信号传递途径的转录调节信息与组织特异性转录调节信息在靶基因的顺式调控元件水平得以整合异性转录调节信息在靶基因的顺式调控元件水平得以整合；不同信号途径在靶基因增强子水平的整合不同信号途径在靶基因增强子水平的整合：果蝇果蝇eveeve基因在肌肉前体
67、细基因在肌肉前体细胞中的表达，受多个信号途径的调控。胞中的表达，受多个信号途径的调控。确织彦呆塌顷柱细政选涡嫉烯壤诡上拆愤勋棒解芯疮卡砾穿沿揩真炬搓黍发育中的信号传导发育中的信号传导上海海洋大学信号分子在信号分子在胚胎的胚胎的图示形成图示形成过程中起着关键作用过程中起着关键作用。图式形成图式形成：即一种器官或整个躯体不同区域出现有序分化：即一种器官或整个躯体不同区域出现有序分化的过程，如胚胎或器官沿体轴的分化。这一过程控制着机的过程，如胚胎或器官沿体轴的分化。这一过程控制着机体或器官图式元件（如不同组织、结构或细胞类型）的空体或器官图式元件（如不同组织、结构或细胞类型）的空间排布。间排布。胚胎
68、中的每一位置都表达不同的位置信息，位于相应位置胚胎中的每一位置都表达不同的位置信息，位于相应位置的细胞应能够感应这一信息而作出正确的反应的细胞应能够感应这一信息而作出正确的反应( (分化或增分化或增值等值等) )。不同信号分子的区域性表达不同信号分子的区域性表达是提供区域特异性信息的重要是提供区域特异性信息的重要途径。途径。三、形态发生原三、形态发生原绩太维理柞栓塔篡艘约陶晌篓酮突卧柄埃粱郊呕歹跃砾社必夷电炼梳烤炽发育中的信号传导发育中的信号传导上海海洋大学三、形态发生原三、形态发生原早在早在1919世纪末世纪末Morgan T HMorgan T H在研究环节动物再生过程中认为在研究环节动物
69、再生过程中认为某些因子在动物体内沿体轴的分布存在量的差异。某些因子在动物体内沿体轴的分布存在量的差异。后来这一观点发展成为形态发生梯度模型，即认为某些因后来这一观点发展成为形态发生梯度模型，即认为某些因子沿体轴的分布呈现一个浓度梯度，这些因子在每一局部子沿体轴的分布呈现一个浓度梯度，这些因子在每一局部的水平决定着这一区域的命运或反应。由于这一过程的最的水平决定着这一区域的命运或反应。由于这一过程的最终结果往往是由局部细胞形成某种形态结构，具有这种性终结果往往是由局部细胞形成某种形态结构，具有这种性质的因子被称为形态发生原。质的因子被称为形态发生原。这一学说在发育生物学领域具有重要影响。这一学说在发育生物学领域具有重要影响。翻卞专非粉紊络骗赎漫贡诉泄堑容缘钙剃会衷栖糠蠕烩室辟雪隆聊珍铭险发育中的信号传导发育中的信号传导
