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1、T细胞介导的细胞细胞介导的细胞免疫应答免疫应答第第 九九 讲讲一一 免疫应答概述免疫应答概述二二 T细胞对抗原的识别细胞对抗原的识别三三 T细胞的活化、增殖和分化细胞的活化、增殖和分化四四 T细胞免疫应答的效应细胞免疫应答的效应主要内容主要内容第一节 免疫应答概述免疫应答免疫应答(immune response, (immune response, IrIr):):机体的免疫细胞对抗原进行识别机体的免疫细胞对抗原进行识别, ,发生活化发生活化, ,增殖分化或失能凋亡增殖分化或失能凋亡, ,进而表现出一系列生物学效应进而表现出一系列生物学效应( (对非对非己抗原进行清除己抗原进行清除, ,对自己
2、成分产生耐受对自己成分产生耐受) )的全过程。的全过程。免疫应答最基本的生物学意义是免疫应答最基本的生物学意义是识别识别“自己自己”与与“非己非己”，并清除并清除“非己非己”的抗原性物质，以保护机体免受抗原异物的侵袭。的抗原性物质，以保护机体免受抗原异物的侵袭。一、免疫应答的分类1.1.固有性免疫应答固有性免疫应答（天然免疫应答、非特异性免疫应答（天然免疫应答、非特异性免疫应答) )长期种系发育、进化而成，早期发挥作用长期种系发育、进化而成，早期发挥作用皮肤、黏膜的屏障作用，吞噬细胞，皮肤、黏膜的屏障作用，吞噬细胞，NKNK细胞，补体分子、细胞因子等细胞，补体分子、细胞因子等（一）按应答特性分
3、类（一）按应答特性分类2.2.适应性免疫应答适应性免疫应答（特异性免疫应答）（特异性免疫应答）机体受抗原刺激后机体受抗原刺激后, ,特特异性淋巴细胞识别抗原，发生活化、增殖、分化异性淋巴细胞识别抗原，发生活化、增殖、分化或失能、凋亡，进而表现出相应生物学效应的全或失能、凋亡，进而表现出相应生物学效应的全过程。过程。又分为又分为: - T: - T细胞介导的细胞免细胞介导的细胞免疫应答疫应答- B- B细胞介导的体液免疫应答细胞介导的体液免疫应答（二）根据应答产生的效应分类（二）根据应答产生的效应分类（1 1）正免疫应答）正免疫应答 指指T T细胞或细胞或B B细胞接受抗原刺激后细胞接受抗原刺激
4、后 活化、增殖、分化成为活化、增殖、分化成为效应细胞和记忆细胞效应细胞和记忆细胞， 产生免疫效应物质，完成清除抗原的免疫效应产生免疫效应物质，完成清除抗原的免疫效应 作用的过程。作用的过程。（2 2）负免疫应答）负免疫应答 指受到抗原刺激的指受到抗原刺激的T T细胞或细胞或B B细胞细胞 只只停止在活化阶段停止在活化阶段但不发生增殖、分化、亦不但不发生增殖、分化、亦不 产生效应细胞或效应分子的过程，又称产生效应细胞或效应分子的过程，又称外周耐外周耐 受受。（1）生理性免疫应答（免疫保护）生理性免疫应答（免疫保护） 对非己抗原对非己抗原 正应答正应答( (排斥异己排斥异己) ) 对自身抗原对自身
5、抗原负应答（保护自身）负应答（保护自身）（2）病理性免疫应答（免疫损伤）病理性免疫应答（免疫损伤） 正应答正应答过强过强超敏反应超敏反应 正应答正应答过弱过弱免疫功能低下或缺陷免疫功能低下或缺陷 负应答终止负应答终止自身免疫病自身免疫病（三）根据应答对机体的影响分类（三）根据应答对机体的影响分类二.免疫应答的物质基础和发生场所免疫系统免疫系统 物质基础物质基础淋巴细胞淋巴细胞 执行者执行者外周淋巴器官外周淋巴器官 主要场所主要场所三、适应性免疫应答的基本过程三、适应性免疫应答的基本过程免疫细胞对抗原的识别阶段免疫细胞对抗原的识别阶段免疫细胞活化增殖分化阶段免疫细胞活化增殖分化阶段免疫应答的效应
6、阶段免疫应答的效应阶段免疫应答的基本过程免疫应答的基本过程（一）抗原识别阶段（一）抗原识别阶段 T T细胞只能识别抗原决定基细胞只能识别抗原决定基 B B细胞可以识别完整的抗原细胞可以识别完整的抗原TCRTCR与与BCRBCR识别抗原的区别识别抗原的区别T T细胞识别抗原分为两种情况：细胞识别抗原分为两种情况： 内源性抗原内源性抗原 外源性抗原外源性抗原（二）活化，增殖，分化阶段二）活化，增殖，分化阶段 淋巴细胞获得活化信号淋巴细胞获得活化信号 B B细胞分化为浆细胞细胞分化为浆细胞 T T细胞分化为致敏淋巴细胞细胞分化为致敏淋巴细胞 ( (调节性调节性T T细胞和效应性细胞和效应性T T细胞
7、细胞) ) 部分淋巴细胞停止分化，成为长寿命的记忆细胞（部分淋巴细胞停止分化，成为长寿命的记忆细胞（TmTm，BmBm）（三）三） 效应阶段效应阶段 浆细胞分泌抗体发挥体液免疫效应浆细胞分泌抗体发挥体液免疫效应 效应效应T T细胞发挥细胞免疫效应细胞发挥细胞免疫效应免疫应答的过程 MHC TCRAgAPCAPCB7CD28ThIL-2、IFNTDTHTc 炎症反应特异性杀伤IL-1抗原识别阶段免疫细胞活化阶段效应阶段BAb介导效应四四.适应性免疫应答的特点适应性免疫应答的特点 （一）（一）特异性特异性: 只针对引起免疫应答的只针对引起免疫应答的同一抗原同一抗原发挥作用，发挥作用， 故又称特异性
8、免疫。故又称特异性免疫。 （二）（二）记忆性记忆性: 指免疫细胞在初次接触特异性抗原后，可指免疫细胞在初次接触特异性抗原后，可 保存免疫记忆信息。当同一种抗原再次进保存免疫记忆信息。当同一种抗原再次进 人体内时，这些人体内时，这些记忆细胞记忆细胞将迅速活化、分将迅速活化、分 化为新的效应细胞化为新的效应细胞,以增强或加速特异性免以增强或加速特异性免 疫反应的发生。疫反应的发生。疫苗疫苗 （三）（三）可转移性可转移性:免疫活细胞或抗体在不同个体间进行转移免疫活细胞或抗体在不同个体间进行转移,可可 使使 这些个体获得相应免疫力这些个体获得相应免疫力 。一、一、 T细胞对抗原的识别细胞对抗原的识别二
9、、二、T细胞的活化、增殖和分化细胞的活化、增殖和分化三、三、T细胞的免疫效应细胞的免疫效应第二节第二节 T T细胞介导的细胞免疫应答细胞介导的细胞免疫应答一 、 T细胞对抗原的识别（一）（一）APC提呈抗原给提呈抗原给T细胞细胞（二）（二）APC与与T细胞的相互作用细胞的相互作用 1. 1. 对抗原的摄取：对抗原的摄取： 吞噬、胞饮及受体介导的内吞作用吞噬、胞饮及受体介导的内吞作用2. 2. 对抗原的加工、处理和提呈对抗原的加工、处理和提呈: :n n 外源性抗原外源性抗原: :APC/MHCIIAPC/MHCIICD4CD4+ +ThTh细胞细胞n n 内源性抗原内源性抗原: :APCAPC
10、或或靶细胞靶细胞/MHCI/MHCICD8CD8+ +T T细胞细胞（一）（一） APC提呈抗原给提呈抗原给T细胞细胞（二）APC与T细胞的相互作用1.T1.T细胞与细胞与APCAPC的非特异性结合的非特异性结合: : 黏附分子黏附分子, ,短暂短暂, ,可逆性结合可逆性结合, ,为为TCRTCR提供了特异性识别和结合提供了特异性识别和结合APCAPC表面表面抗原肽抗原肽-MHC-MHC复合物的机会复合物的机会. .2.T细胞与APC特异性稳定结合:TCR识别特异性抗原肽-MHC复合物,启动识别信号,LFA-1变构,增强其与ICAM亲和力,稳定延长二者结合(1)TCR(1)TCR对抗原肽的识别
11、对抗原肽的识别: :CDR1,CDR2,CDR1,CDR2,识别识别MHCMHC分子的多态区分子的多态区,CDR3,CDR3识别抗原肽识别抗原肽双识别双识别(dual recognition):(dual recognition):识别抗原肽的同时还必须识别自身识别抗原肽的同时还必须识别自身MHCMHC分子分子(2)(2)共受体的作用共受体的作用: : CD4 CD4和和CD8CD8是共受体是共受体, ,分别结合分别结合APCAPC表面的表面的MHC II,IMHC II,I类分子类分子, ,增强增强TCRTCR与与抗原肽抗原肽-MHC-MHC复合物的亲和力复合物的亲和力. .TCR对抗原肽的
12、识别CDR1,2识别识别MHC多多态区态区CDR3识别抗原肽中识别抗原肽中央的央的T细胞决定基细胞决定基TCR的共受体： CD4 , CD8 (3)(3)免疫突触的形成免疫突触的形成在在APCAPC与与T T细胞相互接触部位形成一个特殊结构细胞相互接触部位形成一个特殊结构, ,多种跨膜分子聚集在富含神经多种跨膜分子聚集在富含神经鞘磷脂和胆固醇的筏状结构上鞘磷脂和胆固醇的筏状结构上, ,中心为中心为TCRTCR和抗原肽和抗原肽-MHC-MHC复合物复合物. .有利于增强有利于增强TCRTCR和抗原肽和抗原肽-MHC-MHC复合物相互作用的亲和力复合物相互作用的亲和力; ;促进促进T T细胞信号传
13、导分细胞信号传导分子的相互作用以及信号通路的激活子的相互作用以及信号通路的激活; ;促进促进T T细胞效应功能的发挥细胞效应功能的发挥. .二、二、T细胞活化、增殖与细胞活化、增殖与分化分化(一)T细胞的活化需双信号第一信号：第一信号：TCR识别抗原肽识别抗原肽-MHC复合体；复合体；CD3传递活化信号；传递活化信号；CD4和和CD8作为共受体作为共受体.第二信号：第二信号：T细胞上的协同刺激分子受体与细胞上的协同刺激分子受体与APC上协同刺激分子结合，由协同刺激分子受上协同刺激分子结合，由协同刺激分子受体传递第二信号。体传递第二信号。协同刺激信号有关分子协同刺激分子：协同刺激分子：B7B7，
14、VLA-4VLA-4， LFA-1LFA-1，CD2CD2等。等。协同刺激分子受体：协同刺激分子受体：CD28CD28，VCAM-1VCAM-1，ICAM-1ICAM-1，LFA-3LFA-3等。等。细胞因子促进细胞因子促进T细胞充分活化细胞充分活化活化的活化的APC和和T细胞可分泌细胞可分泌IL-1,IL-2,IL-4,IL-6,IL-10,IL-12,IL-15,IFN-等等在在T细胞的激活过程中发挥重要作用细胞的激活过程中发挥重要作用.(二)T细胞的增殖与分化1.CD4+T细胞的活化增殖分化CD4CD4+ +T T细胞的活化细胞的活化（1 1）活化信号）活化信号1 (1 (抗原识别信号抗
15、原识别信号) ) * * 双识别双识别:TCR-:TCR-外源性外源性肽肽/ /MHCIIMHCII * * 共受体共受体:CD4-MHCII:CD4-MHCII * CD3 * CD3传递特异性抗原识别信号传递特异性抗原识别信号（2 2）活化信号）活化信号2 (2 (协同刺激信号协同刺激信号) )* * 如如B7-CD28B7-CD28等协同刺激分子结合等协同刺激分子结合（3 3）细胞因子）细胞因子( (如如IL-1,IL-2,IL-6,IL-12IL-1,IL-2,IL-6,IL-12等等) ) * * 是是T T细胞充分活化重要条件细胞充分活化重要条件CD4+ +T T细胞的增殖分化细胞
16、的增殖分化 活化活化T T细胞细胞 表达多种细胞因子及受体表达多种细胞因子及受体 T T细胞克隆增殖细胞克隆增殖 分化为分化为Th0Th0 分化成分化成Th1Th1 分化成分化成Th2Th2( (细胞免疫）细胞免疫） （体液免疫）（体液免疫） IL-12,IFN-g gIL-4,IL-10IL-2+IL-2R部分活化的部分活化的CD4CD4+ +T T细胞可分化为长寿命的记忆细胞可分化为长寿命的记忆T T细胞细胞, ,静息状态静息状态, ,快速快速活化活化, ,引起再次免疫应答引起再次免疫应答. .(1)Th(1)Th细胞非依赖性（直接活化）细胞非依赖性（直接活化） 由由病病毒毒感感染染的的A
17、PCAPC直直接接激激活活CTLpCTLp，无无须须ThTh细细胞胞辅辅助助。此此类类APCAPC高高表表达达B7B7等协同刺激分子。等协同刺激分子。2.CD8+T细胞的增殖和分化细胞的增殖和分化IL-2* * 病毒感染的病毒感染的APCAPC持续性持续性高表达高表达B7B7分子分子，从而提供活化信号，从而提供活化信号1 1、2 2，激活，激活 CD8+TCD8+T并使其表达并使其表达IL-2RIL-2R，并自分泌，并自分泌IL-2IL-2，引起增殖分化。，引起增殖分化。CD8+CTL 直接激活机制直接激活机制(2)Th细胞依赖性（间接活化）间接活化间接活化病毒感染的靶细胞只能提供第一活化信号
18、病毒感染的靶细胞只能提供第一活化信号, ,必须有必须有ThTh细胞的辅助细胞的辅助: :1.Th1.Th细胞分泌细胞分泌IL-2IL-2辅助辅助CTLpCTLp的激活的激活. .2.Th2.Th细胞表达细胞表达CD40LCD40L辅助辅助CTLpCTLp的激活的激活. . IL-2CD8+CTL 间接激活机制间接激活机制（1）* * 信号信号1 1作用的作用的CTLpCTLp表达表达IL-2R,IL-2R,在活化在活化ThTh细胞分泌细胞分泌IL-2IL-2的作用下增殖分化。的作用下增殖分化。 IL-2CD8+T 细胞间接激活机制细胞间接激活机制（2）* 活化活化Th细胞表达细胞表达CD40L
19、与靶细胞上的与靶细胞上的CD40结合，活化结合，活化靶细胞靶细胞，表达协同刺，表达协同刺激分子，激分子， 向向CTLp细胞提供双信号，使之自分泌细胞提供双信号，使之自分泌IL-2，引起增殖、分化。，引起增殖、分化。l 增殖分化为效应增殖分化为效应T T细胞细胞( (EffectorEffector T cells, Te) T cells, Te)效应效应T T细胞在发挥效应后发生凋亡，及时终止免疫应答。细胞在发挥效应后发生凋亡，及时终止免疫应答。l分化为记忆分化为记忆T T细胞细胞(Memory T (Memory T cells,Tmcells,Tm) )，参与再次应，参与再次应答；答；(
20、 (三三) )活化活化T T细胞的转归细胞的转归1.1.记忆性记忆性T T细胞的形成细胞的形成产生更强更快更有效的再次免疫应答产生更强更快更有效的再次免疫应答: :更易被激活更易被激活; ;对协同刺激信号对协同刺激信号的依赖性较低的依赖性较低; ;活化后可分泌更多细胞因子活化后可分泌更多细胞因子, ,自身对细胞因子的敏感自身对细胞因子的敏感性更高性更高. .2.T2.T细胞活化后的凋亡细胞活化后的凋亡活化诱导的细胞凋亡活化诱导的细胞凋亡(AICD):(AICD): 持续抗原刺激持续抗原刺激, ,高表达高表达FasLFasL,+,+自身表自身表达的达的FasFas被动细胞死亡被动细胞死亡: :胞
21、内线粒体释放细胞色素胞内线粒体释放细胞色素C C三、三、T细胞介导的细胞免疫应细胞介导的细胞免疫应答的效应阶段答的效应阶段效应效应T细胞的生物学特征细胞的生物学特征合成和分泌多种效应分子：多种细胞因子、细胞毒素合成和分泌多种效应分子：多种细胞因子、细胞毒素新表达多种膜分子新表达多种膜分子已表达的膜分子发生改变已表达的膜分子发生改变发挥效应时不再需要协同刺激信号发挥效应时不再需要协同刺激信号* Th1细胞对细胞对巨噬细胞巨噬细胞的作用的作用 释放多种细胞因子释放多种细胞因子 - 激活巨噬细胞：激活巨噬细胞： IFN-、CD40L -诱生并募集巨噬细胞：诱生并募集巨噬细胞：IL-13、GM-CSF
22、、TNF、MCP-1 1.Th1细胞介导的细胞免疫效应Th1细胞对细胞对T细胞细胞的作用的作用 产生产生IL-2，促进，促进Th1, Th2和和CTL增殖，放大免疫效应。增殖，放大免疫效应。* Th1细细胞胞分分泌泌IFN-辅辅助助B细细胞胞产产生生具具有有调调理理作用的作用的抗体抗体(IgG)* Th1对对中性粒细胞中性粒细胞的作用的作用 产生产生LT和和TNF-a a，活化中性粒细胞，促进其吞噬杀伤作用。，活化中性粒细胞，促进其吞噬杀伤作用。CD4+Th1细胞介导的细胞免疫应答细胞介导的细胞免疫应答TD抗原抗原APC摄取、处理、提呈抗原摄取、处理、提呈抗原 + Th1细胞细胞活化信号活化信
23、号1TCR/肽肽-MHC-II, CD4-MHC II Th细胞活化增殖分化成细胞活化增殖分化成Th1细胞细胞活化信号活化信号2 B7/CD28协同刺激分子协同刺激分子分泌细胞因子分泌细胞因子活化巨噬细胞活化巨噬细胞静止巨噬细胞静止巨噬细胞分泌炎性因子分泌炎性因子迟发型超敏反应（迟发型超敏反应（DTH）活化活化APC释放释放细胞因子细胞因子趋化、激活淋巴细胞趋化、激活淋巴细胞促进白细胞促进白细胞的血管渗出的血管渗出2.Th2细胞的免疫效应分泌分泌IL-4,IL-5,IL-10IL-4,IL-5,IL-10等等, ,表达表达CD40L,CD40L,协助协助B B细胞介导的体液免疫应细胞介导的体液
24、免疫应答的发生答的发生. .分泌分泌IL-4, IL-10IL-4, IL-10等等, ,激活肥大细胞激活肥大细胞, ,嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞, ,参与超敏反应和抗寄生虫感染参与超敏反应和抗寄生虫感染. .杀伤过程杀伤过程1.1.接触相接触相( (特异性识别与结合阶段特异性识别与结合阶段) )： -效效-靶细胞通过黏附分子非特异性结合靶细胞通过黏附分子非特异性结合 -(CTL)TCR-(CTL)TCR-肽肽/MHCI(/MHCI(靶细胞）特异结合靶细胞）特异结合2.分泌相(CTLCTL的极化的极化) )： TCRTCR及及共共受受体体向向效效- -靶靶接接触触部部
25、位位聚聚集集细细胞胞骨骨架架、亚亚细细胞胞结结构构及及胞胞浆浆颗颗粒粒向向CTL-CTL-靶细胞结合部位重新排列和分布靶细胞结合部位重新排列和分布, ,释放颗粒到接触空间释放颗粒到接触空间3.3.CTL介导的细胞毒效应介导的细胞毒效应3.3.裂解相裂解相( (致死性打击阶段致死性打击阶段) )：靶细胞肿胀坏死或凋亡：靶细胞肿胀坏死或凋亡 杀伤机制杀伤机制1.1.细胞裂解细胞裂解: :释放穿孔素释放穿孔素2.2.细胞凋亡细胞凋亡: :(1)(1)颗粒酶颗粒酶(2) (2) FasLFasL / /FasFas脱颗粒机制:释放穿孔素CTL杀伤靶细胞的两种途径不同效应T细胞的特点及生物学意义 CD4
26、+Th1 CD4+ CD8+CTLTCR识别的配体 抗原肽-MHC 抗原肽-MHC 抗原肽-MHC复 复合物 复合物 合物 诱导分化的关键 IL-12,IFN- IL-4 IL-2细胞因子产生的细胞因子 IFN-,LT IL-4,IL-5 IFN-,LT类型及其效应分子 TNF-,IL-2 IL-10,IL-13 TNF-,穿孔素 IL-3,GM-CSF GM-CSF 颗粒酶,FasL CD40L, FasL CD40L, FasL介导免疫应答类型 细胞免疫 体液免疫 细胞免疫生理性免疫应答 抗胞内病原微生物 清除寄生虫 抗病毒感染,抗 的感染 肿瘤病理性免疫应答 实验性变态反应 哮喘等变态反应 型变态反应, 性脑脊髓膜炎,类 等疾病 移植排斥反应 风湿性关节炎, 炎症性肠炎 下下 一一 讲讲B细胞介导的体液免疫细胞介导的体液免疫
