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1、曲妥珠单抗辅助治疗研究汇总仅供医学、药学专业人士参考2016,02Herceptin-ACE-2014,02声明l本幻灯片仅以学术交流为目的，内容中可能涉及未在中国批准的临床适应症。处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药品说明书。曲妥珠单抗在中国的乳腺癌适应症为：nHER2过度表达的转移性乳腺癌：作为单一药物治疗已接受过1个或多个化疗方案的转移性乳腺癌；与紫杉醇或者多西他赛联合，用于未接受化疗的转移性乳腺癌患者。n乳腺癌辅助治疗：单药适用于接受了手术、含蒽环类抗生素辅助化疗和放疗（如果适用）后的HER2过度表达乳腺癌的辅助治疗。目录l曲妥珠单抗一年辅助治疗研究曲妥珠单抗+标准化疗 (HER
2、A)AC-T vs AC-TH vs TCH (BCIRG 006)AC-T vs AC-T-H vs AC-TH (NCCTG N9831)AC-T vs AC-TH (NSABP B-31)l曲妥珠单抗长短疗程研究FinHerPHARE研究曲妥珠单抗+标准化疗 (HERA)l曲妥珠单抗辅助治疗化疗方案优化BETHAPT 密集剂量AC-THl曲妥珠单抗辅助治疗其他相关问题延迟治疗HER-2阳性小肿瘤HER-2阳性小叶癌（ILC）LapatnibApprovedPreoperativetrialsofDualBlockadeHER2+乳腺癌乳腺癌:主要研究主要研究进展进展1998Trastuz
3、umabApproved2002FirstPreoperativeTrialsReportedPavingTheWayForUseinEarlyStageDisease20052005ThreeLargeAdjuvantTrialsReported200720082010InitialTrialsofTDM1,Pertuzumab,NeratnibPertuzumabApproved20122013T-DM1Approved曲妥珠单抗一年辅助治疗研究HERA: 研究设计Gianni L, et al. 2011; Smith I, et al. 2007; Piccart-Gebhart MJ
4、, et al. 2005HER2阳性阳性侵袭性侵袭性 EBC (N=5102)*随随机机分分组组*分层因素分层因素: 淋巴结状态淋巴结状态, 辅助辅助 CT 方案方案, 激素受体状态和激素受体状态和 内分泌治疗内分泌治疗, 年龄年龄, 区域区域观察观察(n=1698)1年的曲妥珠单抗年的曲妥珠单抗8 mg/kg6 mg/kg每每3周用法周用法(n=1703)2年年的的曲妥珠单抗曲妥珠单抗8 mg/kg6 mg/kg每每3周用法周用法(n=1701)手术手术 + (新新)辅助辅助CTRT交交叉叉(n=885)127 vs 220P0.0001218 vs 321P0.0001369 vs 45
5、8P0.0001无病生存（DFS）获益012HR (95% CI)不同时间点的1年组对照观察组的DFSITT分析总结Aron Goldhirsch etal.LancetOncol.2013.2005(0%)2006(4.3%)2008(33.8%)0.540.640.76471 vs 570P0.00012012(48.5%)中位随访8年0.76中位随访(%选择性交叉后的随访时间)1年期曲妥珠单抗对照观察组的DFS事件数量中位随访1年中位随访4年中位随访2年1年期曲妥珠单抗更优观察组更优1年期曲妥珠单抗更优观察组更优012HR (95% CI)总生存获益不同时间点的1年组对照观察组的OSIT
6、T分析总结中位随访(%选择性交叉后的随访时间)1年期曲妥珠单抗对照观察组的死亡事件数量29 vs 37P=0.2659 vs 90P=0.0115182 vs 213P=0.10872005(0%)2006(4.1%)2008(30.9%)0.760.660.85中位随访1年中位随访4年中位随访2年278 vs 350P=0.00052012(45.5%)0.76中位随访8年Aron Goldhirsch etal.LancetOncol.2013.l中位随访8年时的HERA研究，无论是否经过选择性交叉，在意向性治疗（ITT）分析结果显示：接受1年曲妥珠单抗治疗对比观察组在DFS和OS上获得持
7、续且显著的获益。l本研究表明1年的曲妥珠单抗辅助治疗是HER2阳性早期乳腺癌患者的标准辅助治疗方案。中位随访8年的1年组对照观察组的DFS和OS分析总结HERA: 4年随访不良事件和心脏研究终点*交叉患者从开始曲妥珠单抗治疗始被删失; 不包括心脏死亡20 纽约心脏协会II和13 纽约心脏协会III和IV 无症状或有轻微症状不良事件不良事件, n (%)观察察* (n=1719)曲妥珠曲妥珠单抗抗 1年年(n=1677)1 级 3/4 AE患者患者131 (8)239 (14)1 SAE患者患者129 (8)199 (12)致死性不良事件致死性不良事件6 (0)12 (1)撤出治撤出治疗 176
8、 (11)心心脏研究研究终点点心心脏死亡死亡1 (0)0有症状有症状 CHF (II, III and IV)2 (0)33 (2)确确认的的显著的著的 LVEF下降下降13 (1)62 (4)由于心由于心脏问题中断曲妥珠中断曲妥珠单抗治抗治疗 87 (5)任何任何类型的心型的心脏研究研究终点点14 (1)75 (5)Gianni L, et al. 2011曲曲妥珠单妥珠单抗治疗心脏抗治疗心脏不良事件发生率不良事件发生率低低HERA: 8年随访不良事件和心脏研究终点*交叉患者从开始曲妥珠单抗治疗始被删失; 不包括心脏死亡20 纽约心脏协会II和13 纽约心脏协会III和IV 无症状或有轻微症
9、状不良事件不良事件, n (%)观察察* (n=1744)曲妥珠曲妥珠单抗抗 1年年(n=1682)1 级 3/4 AE患者患者143 (8.2%)275 (16.3%)致死性不良事件致死性不良事件7 (0.4%)19 (1.1%)心心脏研究研究终点点有症状有症状 CHF (II, III and IV)2 (0)14 (0.8%)确确认的的显著的著的 LVEF下降下降15(0.9%)69 (4.1%)Gianni L, et al. 2011曲曲妥珠单妥珠单抗治疗心脏抗治疗心脏不良事件发生率不良事件发生率低低HERA: 小结l中位随访8年时的HERA研究，无论是否经过选择性交叉，在意向性治疗
10、（ITT）分析结果显示：接受1年曲妥珠单抗治疗对比观察组在DFS和OS上获得持续且显著的获益。l本研究表明1年的曲妥珠单抗辅助治疗是HER2阳性早期乳腺癌患者的标准辅助治疗方案。l1年的 曲妥珠单抗辅助治疗耐受好 4年随访后显示总心脏事件发生率低Gianni L, et al. 20111年曲年曲妥珠单抗妥珠单抗治疗是所有治疗是所有HER2-阳性阳性 EBC患者的基础治疗患者的基础治疗6 x T + CACTACTHTCH1年的曲妥珠单抗年的曲妥珠单抗HER2阳性阳性淋巴结阳性淋巴结阳性 or 高风险高风险 淋巴结阴性淋巴结阴性 EBCN=3222按按淋巴结及激素受体状态分层淋巴结及激素受体状
11、态分层4 x AC4 x T1年的曲妥珠单抗年的曲妥珠单抗BCIRG 006: 研究设计4 x AC4 x TAC: 多柔比星 60 mg/m2 + 环磷酰胺 600 mg/m2 q3w x 4T: 多西他赛 100 mg/m2 q3w x 4 (75 mg/m2 q3w x 6，当联合卡铂)C: 卡铂 AUC 6 q3w x 6 H: 曲妥珠单抗的用法为化疗期间每周(4 mg/kg 首剂, 然后 2 mg/kg qw), 随后6 mg/kg q3w，作为单药治疗至满12个月的治疗疗程Slamon D, et al. 2011存活且无疾病存活且无疾病(%)ACTHTCH ACTn1074107
12、51073事件事件185214257BCIRG 006:5年随访后DFS自随机开始，年自随机开始，年2040608010001234650Slamon D, et al. 2011ACTHTCH ACTHR0.640.75 1 (ref)95% CI0.530.780.630.90P值值0.0010.04两个两个方案中方案中曲妥珠单曲妥珠单抗治疗抗治疗的的显著显著 DFS 获益获益BCIRG 006:5年随访后OS2040608010001234650存活存活 (%)自随机开始，年自随机开始，年Slamon D, et al. 2011ACTHTCHACTACTHTCH ACTn1074107
13、51073事件事件94113141HR0.630.77 1 (ref)95% CI0.480.810.600.99P值值0.0010.038长期长期随访随访曲妥珠单曲妥珠单抗抗的的显著显著OS获益获益 BCIRG 006: 5年随访疗效研究终点总结 185 vs 2570.64 (0.53 0.78)No. 事件事件曲妥珠单抗曲妥珠单抗 vs 观察观察HR (95% CI)214 vs 2570.75 (0.63 0.90)0.00.51.01.5DFSOSACTHTCHACTHTCH94 vs 1410.63 (0.48 0.81)113 vs 1410.77 (0.60 0.99)HR (
14、95% CI)Slamon D, et al. 2011支持曲妥珠单抗支持曲妥珠单抗支持观察支持观察曲妥珠单曲妥珠单抗联合含蒽环和非含抗联合含蒽环和非含蒽蒽环方案显示持续的疗效获益环方案显示持续的疗效获益BCIRG 006: 3/4级非血液学不良事件*统计学上显著较少事件事件事件, %ACTn=1050ACTHn=1068TCHn=1056关关节痛痛3.23.31.4*肌痛肌痛5.25.21.8*乏力乏力7.07.27.2手足手足综合症合症1.91.90.0*口腔炎口腔炎3.52.91.4*腹泻腹泻3.05.65.4恶心心5.95.74.8呕吐呕吐6.26.73.5*月月经不不调27.024.
15、326.5Slamon D, et al. 20115年随访后不同治疗组间年随访后不同治疗组间3/4级非级非血液学血液学 AEs发生率发生率低低BCIRG 006: 3/4级血液学不良事件事件事件, %ACTn=1050ACTHn=1068TCHn=1056中性粒中性粒细胞减少胞减少63.371.565.9*白白细胞减少胞减少51.860.348.2*中性粒中性粒细胞减少性胞减少性发热9.310.99.6中性白细胞减少性感染11.111.911.2贫血血2.43.1*5.8血小板减少1.62.1*6.1Slamon D, et al. 2011*统计学上显著较少事件5年随访后不同年随访后不同治
16、疗组间治疗组间3/4级血液学级血液学 AEs发生率相似发生率相似BCIRG 006:心脏死亡和CHF(独立调整)Slamon D, et al. 2009; Slamon D, et al. 2011长期长期随访显示稳定随访显示稳定CHF率率事件事件, nACTn=1050ACTHn=1068TCHn=1056心心脏相关死亡相关死亡 第一次分析第一次分析 (23 月月)000第二次分析第二次分析 (36 月月)000第三次分析第三次分析 (65 月月)000心心脏左心室功能左心室功能3/4级(CHF) 第一次分析第一次分析 (23 月月)3174第二次分析第二次分析 (36 月月)4204第三
17、次分析第三次分析 (65 月月)7214P=0.0121P50% 长期维持且长期维持且TCH组功能恢复好组功能恢复好596263656606048582412646160时间（月）时间（月）LVEF 点点 (%)ACT(n=1014)ACTH(n=1042)TCH(n=1030)36BCIRG 006: 小结l1年曲妥珠单抗治疗提供显著的临床获益，且该获益5年随访后依然保持显著的DFS和OS获益长期随访后依然保持l曲妥珠单抗和多西他赛同时使用有效且耐受好l无论联合蒽环或非蒽环化疗，曲妥珠单抗治疗持续获益l两种联合耐受性好非蒽环为基础化疗不良事件 (包括心血管事件) 发生率更低曲妥珠单抗曲妥珠单
18、抗 可以联合含蒽环或非蒽环可以联合含蒽环或非蒽环 (TCH) 治疗治疗, 提供了灵活的选择提供了灵活的选择Slamon D, et al. 2011NCCTG N9831: 研究设计Romond EH, et al. 2005HER2阳性阳性EBCN=2614随随机机分分组组AC (q3w x 4)AC (q3w x 4)AC (q3w x 4)紫杉醇紫杉醇(qw x 12)紫杉醇紫杉醇(qw x 12)曲妥珠单抗曲妥珠单抗(qw x 52)紫杉醇紫杉醇 (qw x 12) + 曲妥珠单抗曲妥珠单抗 (qw x 52)NCCTG N9831 用于比较联合或用于比较联合或序贯曲妥珠单抗和紫杉序贯
19、曲妥珠单抗和紫杉醇的方案醇的方案A组组B组组C组组注: 序贯组(B) 从和NSABP B-31的联合分析中排除n=819n=981n=814AC = 多柔比星/环磷酰胺 60/600 mg/m2 q3w 4; 紫杉醇 80 mg/m2/wk 12)曲妥珠单抗 4 mg/kg 首剂，然后 2 mg/kg qw 52NSABP B-31: 研究设计Romond EH, et al. 2005HER2阳性阳性EBCN=2043随随机机分分组组AC (q3w x 4)AC (q3w x 4)紫杉醇紫杉醇(q3w x 4 or qw x 12)紫杉醇紫杉醇(q3w x 4 或或 qw x 12) + 曲
20、妥珠单抗曲妥珠单抗 (qw x 52)组组 1组组 2n=1024n=1019AC = 多柔比星/环磷酰胺 60/600 mg/m2 q3w 4紫杉醇 175 mg/m2 q3w 4 or 80 mg/m2 qw 12曲妥珠单抗 4 mg/kg 首剂，然后 2 mg/kg qw 52= AC (多柔比星多柔比星/环磷酰胺环磷酰胺 60/600 mg/m2 q3w 4)= T(紫杉醇紫杉醇 80 mg/m2/wk 12)= T(紫杉醇紫杉醇 175 mg/m2 q3w 4 or 80 mg/m2 qw 12)= H (曲妥珠单抗曲妥珠单抗 4 mg/kg 首剂，然后首剂，然后 2 mg/kg q
21、w 52)联合分析: 研究设计Perez EA, et al. 2011对照对照 组组 (n=2017): ACTNCCTG N9831 A组组(n=971)NSABP B-31 1组组(n=1046)曲妥珠单抗曲妥珠单抗 组组 (n=2028): ACTHNCCTG N9831 C组组(n=973)NSABP B-31 2组组(n=1055)THACTTHACTACAC同时使用曲妥珠单抗和紫杉醇同时使用曲妥珠单抗和紫杉醇联合分析: 4年随访后DFS随访随访 (年年)存活且无疾病存活且无疾病(%)3957021132188149589113001952No.at risk175616524年时
22、分层年时分层 HR = 0.52 (95% CI: 0.450.60); P0.001因素因素: 淋巴结淋巴结, 激素受体状态激素受体状态, 紫杉醇用法紫杉醇用法, 研究研究73.7%86.8%79.0%85.7%92.4%88.0%ACT ACTH020406080100012345Perez EA, et al. 2011所有时间所有时间点点曲妥珠单曲妥珠单抗治疗显示显著的抗治疗显示显著的 DFS 获益获益存活存活 (%)4年时分层年时分层HR = 0.61 (95% CI: 0.500.75); P0.001因素因素: 淋巴结淋巴结, 激素受体状态激素受体状态, 紫杉醇用法紫杉醇用法,
23、研究研究85.6%96.1%92.7%93.0%95.1%97.7%联合分析: OS 第4年时随访ACT ACTHPerez EA, et al. 2011随访随访 (年年)0204060801000123455038861375196055497614201991No.at risk18751816长期长期随访后显示随访后显示OS显著获益于曲妥珠单抗显著获益于曲妥珠单抗治疗治疗联合分析:心脏事件独立判定Russell SD, et al. 2010确确认的心的心脏事件事件, n (%)ACT(n=1755)ACTH(n=1799)事件事件总数数 8 (0.5)36 (2.0)有症状有症状 C
24、HF7 (0.4)34 (1.9)可能心可能心脏相关死亡相关死亡1 (0.1)2 (0.1)住院住院5 (0.3)11 (0.6)恢复恢复7 36曲妥珠单曲妥珠单抗治疗后有症状心脏事件发生率抗治疗后有症状心脏事件发生率 非常低，为非常低，为 2.0%，大部分患者治疗后恢复大部分患者治疗后恢复NCCTG N9831和NSABP B31: 小结l在本次4000多病人的分析中, 4年随访后，年随访后，1年曲妥珠单抗提供持续的长期的长期生存优势长期生存优势DFS事件率相对减少事件率相对减少48%死亡率死亡率相对减少相对减少39%l曲妥珠单曲妥珠单抗伴随心脏抗伴随心脏事件发生率低、随着时间推移未显事件发
25、生率低、随着时间推移未显示增加示增加1年曲年曲妥珠单抗联合或妥珠单抗联合或序贯紫杉醇序贯紫杉醇治疗提供长期获益治疗提供长期获益Perez EA, et al. 2011小结l曲妥珠单抗治疗的DFS和OS获益长期随访后依然保持曲妥珠单抗可与化疗联合或序贯使用,为临床医生提供不同选择，以便为患者提供更适合的治疗l曲妥珠单抗治疗耐受性好心脏事件累积发生率长期随访后保持在低水平1年曲年曲妥珠单抗是妥珠单抗是 HER2阳性阳性 EBC患者的基础治疗患者的基础治疗目录l曲妥珠单抗一年辅助治疗研究曲妥珠单抗+标准化疗 (HERA)AC-T vs AC-TH vs TCH (BCIRG 006)AC-T vs
26、 AC-T-H vs AC-TH (NCCTG N9831)AC-T vs AC-TH (NSABP B-31)l曲妥珠单抗长短疗程研究FinHerPHARE研究曲妥珠单抗+标准化疗 (HERA)l曲妥珠单抗辅助治疗化疗方案优化BETHAPT 密集剂量AC-THl曲妥珠单抗辅助治疗其他相关问题延迟治疗HER-2阳性小肿瘤HER-2阳性小叶癌（ILC）2 2年年pHERA1年曲妥珠单抗标准治疗是否最佳疗程？33个月个月pFinHERpSOLDpShort-HER6 6个月个月pPHAREpHellenicpPersephone标准疗程标准疗程1 1年年pHERApNSABPB-31pNCCTGN
27、9831pBCIRG006缩短疗程能否同样有效？缩短疗程能否同样有效？延长疗程能否增加获益延长疗程能否增加获益？选择短期疗程的理由短期疗程减少相关毒性提高患者依从性减少治疗费用可能达到与1年标准治疗相同的疗效法国弗朗什孔泰大学的XavierPivot博士9周：FinHER研究设计HER2（+）淋巴结阳性或高风险的淋巴结阴性乳腺癌患者（N=232）随机D或V+Hqwx9CEFD或VCEFD：多西他赛；V：长春瑞滨；C：环磷酰胺；E表柔比星；F：氟尿嘧啶H：曲妥珠单抗首剂4mg/kg；随后2mg/kgqwx9周主要终点无远处复发生存（DDFS）次要终点不良反应治疗对LVEF的影响OSl芬兰进行的一
28、项前瞻性、多中心、开放标签、期随机对照研究1：1Joensuu H,et.Journal of Clinical Oncology.2009;27(34):5685-5692.曲妥珠单抗治疗9周（n=115）不含曲妥珠单抗治疗（n=116）概率（%）概率（%）曲妥珠单抗治疗9周（n=115）不含曲妥珠单抗治疗（n=116）FinHER研究：9周曲妥珠单抗治疗可降低远处复发及死亡风险DDFSOS35%45%时间（年）时间（年）Joensuu H,et.Journal of Clinical Oncology.2009;27(34):5685-5692.FinHER研究：9周曲妥珠单抗治疗心脏安全
29、性良好随访5年结果证实：9周曲妥珠单抗治疗未显著降低患者LVEF。LVEF变化*（%）基线60个月36个月6个月化疗末含曲妥珠单抗不含曲妥珠单抗LVEF：左心室射血分数*与治疗前相比Joensuu H,et.Journal of Clinical Oncology.2009;27(34):5685-5692.研究结论J Clin Oncol 27:5685-5692.l曲妥珠单抗的9周辅助治疗相比标准化疗方案没有增加HER2+乳腺癌患者的远期获益;l一年的曲妥珠单抗的辅助治疗依然是标准治疗 组织学确诊为乳腺癌无转移性病变原位癌侵袭性部位组织Her2阳性已接受4周期的（新）辅助化疗N=3400曲
30、妥珠单抗治疗6个月按1:1随机分组曲妥珠单抗继续治疗6个月达到总治疗时间为1年n=1703观察对照6个月n=1701PHARE研究设计主要终点主要终点等效等效等效等效优效优效优效优效非劣效非劣效非劣效非劣效劣效劣效劣效劣效38研究结果：心脏毒性12个月6个月P值n=1690n=1690心脏事件*（%）5.71.90.0001LVEF*50%（%）6.34.70.04LVEF*50%且下降10%（%）4.83.60.071LVEF*50%且下降15%（%）7.47.0NS*研究者报告的事件(包含临床及LVEF下降)*基于超过25000次的评估研究结果：无病生存曲妥珠单抗6个月疗程对比12个月疗程
31、的无病生存期的风险比（HR）为1.28(95%CI:1.05-1.56)。无病生存获益DFS亚组森林图风险比（HR）（95%CI）1.28（1.051.56）1.28所有患者（3380）年龄，岁60(1128)淋巴结状态阴性(1842)1-3个阳性(1008)3个阳性(497)肿瘤大小(cm)0-2(1771)2-5(1294)5(242)激素受体阴性(1412)阳性(1968)化疗序贯(1428)同期联合(1952)6个月更优12个月更优012HR (95% CI)1.78（0.704.53）1.32（0.951.84）1.38（0.952.01）1.08（0.751.54）1.31（0.9
32、31.84）1.27（0.901.78）1.22（0.851.75）1.00（0.711.42）1.46（1.091.95）1.23（0.752.00）1.32（1.011.74）1.23（0.921.65）1.39（1.051.85）1.17（0.891.54）亚组 HR(95%CI)ERandChemotherapymodalities1.57(1.082.28)1.25(0.811.91)1.10(0.731.65)1.23(0.831.82)1.28(1.051.56)ERSequential(676)ER+Sequential(850)ERConcomitant(786)ER+Con
33、comitant(1118)Allpatients(3380)01.152Favors6monthsFavors12months亚组森林图l由于风险比95%CI的下界与预先设定的1.15的非劣效界值相交叉，故无法证明6个月的曲妥珠单抗疗程相对于12个月疗程的非劣效性。l亚组分析显示ER-的序贯治疗亚组影响最终的研究结果lPHARE更长期的随访结果&PERSEPHONE,SHORTHER&SOLD研究结果值得期待l目前研究结果显示，一年曲妥珠单抗辅助治疗依旧是HER2阳性早期乳腺癌患者标准治疗方案。研究结论观察组n=1698局部确诊HER2-阳性侵入性早期乳腺癌的女性手术+(新)辅助化疗放疗病理
34、标本确诊为HER2IHC3+或FISH+并且LVEF55%随机分组曲妥珠单抗治疗1年8mg/kg6mg/kg每3周疗程n=1703曲妥珠单抗治疗2年8mg/kg6mg/kg每3周疗程n=1701ASCO2005年会后可选择改为曲妥珠单抗治疗组HERA研究设计Accrual20012005(n=5102)无病生存(%)自随机分组起的年数89.1%86.7%81.0%81.6%75.8%76.0%无病生存（DFS）1008060402000123456789风险中人数曲妥珠单抗2年15531553144213611292122311531051633194曲妥珠单抗1年15521552141313
35、191265121411801071649205曲妥珠单抗1年曲妥珠单抗2年患者患者事件事件HR (2 vs 1)95% CIp-值2 年年15533670.99(0.85-1.14)0.861 年年1552367激素受体阴性2.8%接受了内分泌治疗激素受体阳性92.6%接受了内分泌治疗自随机分组起的年数无病生存(%)不同激素受体状态的DFS风险中人数曲妥珠单抗2年79879874771067364259754432197曲妥珠单抗1年7907907366916636346175593371061008060402000123456789患者患者事件事件HR (2 vs 1)95% CIp-值
36、2 年年7981851.05(0.85-1.29)0.671 年年79017590.3%89.6%83.1%82.9%76.1%77.2%无病生存(%)1008060402000123456789患者患者事件事件HR (2 vs 1)95% CIp-值2 年年7551820.93(0.76-1.14)0.511 年年762192风险中人数曲妥珠单抗2年75575569565161958155650731297曲妥珠单抗1年7627626776286025805635123129987.8%83.8%80.1%78.9%75.4%74.7%自随机分组起的年数曲妥珠单抗1年曲妥珠单抗2年曲妥珠单抗
37、1年曲妥珠单抗2年总生存率(%)风险中人数曲妥珠单抗2年15531553152514851438138213171193708208曲妥珠单抗1年155215521513146114131364132912187322251008060402000123456789中位随访8年的总生存率97.4%96.5%91.4%92.6%86.4%87.6%患者事件HR(2vs1)95%CIp-值2年15531961.05(0.86-1.28)0.631年1552186曲妥珠单抗1年曲妥珠单抗2年自随机分组起的年数两组总生存类似，风险比1.05(95%CI0.86-1.28;P=0.6333)。远处再发时
38、间（TTDR）结果也类似。观察组曲妥珠单抗曲妥珠单抗1年2年N=1744N=1682N=16731种的3/4级不良事件8.2%16.3%20.4%致死性不良事件0.4%1.1%1.2%主要心脏事件10.1%0.8%1.0%次要心脏事件20.9%4.1%7.2%不良反应事件（安全性分析人群）1NYHA级或级，经心脏专科医生确诊,以及左室射血分数较基线下降10%50%，或心源性死亡.2由重复评估诊断的左室射血分数较基线下降10%50%，（除外主要心脏终点的患者）。两组主要心脏终点相似(2年组0.96%vs1年组0.83%)，但次要心脏终点在2年组更高(7.17%vs.4.10%)。l作为化疗后序贯
39、治疗，曲妥珠单抗给药2年对照给药1年未获得长期获益。l次要心脏终点和其他不良反应事件在2年组中增多。l本研究提出在激素受体阴性人群中2年治疗组可获得短期DFS获益，并需要通过受体状态来说明结果。总结：2年组对照1年组目前，1年曲妥珠单抗治疗仍为国内外指南优先推荐的标准治疗1.NCCN Guidelines:Breast Cancer.2013 v3.www.NCCN.com.2.中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2013版）.中国癌症杂志.2013;(8)：210-246.目录l曲妥珠单抗一年辅助治疗研究曲妥珠单抗+标准化疗 (HERA)AC-T vs AC-TH
40、 vs TCH (BCIRG 006)AC-T vs AC-T-H vs AC-TH (NCCTG N9831)AC-T vs AC-TH (NSABP B-31)l曲妥珠单抗长短疗程研究FinHerPHARE研究曲妥珠单抗+标准化疗 (HERA)l曲妥珠单抗辅助治疗化疗方案优化BETHAPT 密集剂量AC-THl曲妥珠单抗辅助治疗其他相关问题延迟治疗HER-2阳性小肿瘤HER-2阳性小叶癌（ILC）BETH试验设计N=3509淋巴结阳性或高危淋巴结阴性的HER2阳性（中心确认）早期乳腺癌患者队列1不含蒽环的方案TCHH6（T75/CAUC6）1yearH（首剂8mg/kgH6mg/kgq3w
41、）N=3231队列2含蒽环的方案THFECH3T10035Fu600/E90/C6001yearH（首剂8mg/kgH6mg/kgq3wnotduringFEC）分层阳性淋巴结数目（0，1-3，4+）激素受体状态（+/-）病灶位置分层阳性淋巴结数目（0，1-3，4+）激素受体状态（+/-）病灶位置N=278TCHHArm1ATHFECHArm2ATCHBHBArm1BTHBFECHBArm2BN=1617N=1614N=140N=138Slamon et al. SABCS 2013主要研究终点：总人群IDFS中位随访38个月总体研究人群 OS在HER2+早期乳腺癌辅助中使用含曲妥珠单抗的有效
42、性BETHB31N9831BCIRG006HERA3年DFS%化疗+H(N=1757)化疗+H+B(N=1752)AC-TH(N=864)AC-TH(N=808)AC-TH(N=1074)TCH(N=1075)化疗+H(N=1552)全部患者92%92%87%87%87%86%87%淋巴结阳性组88%88%87%87%85%84%85%淋巴结阴性组96%96%N/AN/A96%94%91%1. Romond et.al.NEJM 2005 2.Slamon et.al.NEJM 2011 3. Untch et.al.Ann Oncol 2005 研究结论：有效性结果：化疗加曲妥珠单抗联合额外
43、一年的贝伐单抗，并未延长HER2阳性早期乳腺癌患者的IDFS（HR0.99，95%CI0.79；1.25，p=0.961）TCH是一种HER2阳性早期乳腺癌的有效辅助疗法，其在中位随访时间38个月的IDFS率为92%安全性结果：未发现新的或非预期的安全性事件贝伐单抗组：更高的SAE、3度及以上AEs和特殊关注的AEs发生率贝伐单抗组中更多患者因AE导致中止治疗致命性不良事件发生率低，各组中发生率相似APT试验设计HER2+ER+或ER-淋巴结阴性肿瘤3cm计划入组400例入组P 80mg/m2T 2mg/kg12周期单周方案T 6mg/kg*13周期三周方案*剂量可调整为2mg/kgIV单周持
44、续40周*完成紫杉醇化疗后可开始放疗及内分泌治疗DFS不同肿瘤大小DFS不同HR状态DFS心脏毒性心心脏事件事件数量数量%（95%CI）有症状充血性心衰*20.5（0.118）无症状左室射血分数下降*133.2（1.75.4）*两患者在中止曲妥珠单抗治疗后左室射血分数均恢复至正常*13例患者中11例在中止曲妥珠单抗治疗后可恢复使用曲妥珠单抗结论l中位随访3.6年，3年DFS率98.7%l在406例中仅10例发生DFS事件：2例远处复发； 4例侵袭性局部/区域复发；3例对侧HER2阴性乳腺癌； 1例因卵巢癌死亡l极少的严重不良事件 2例有症状的充血性心衰l局限性单臂、非随机试验约20%为T1a期
45、肿瘤，多数会有较好预后HR阳性肿瘤比例（67%）较既往曲妥珠单抗辅助治疗试验比例高（约50%），可能导致较高的晚复发随访仍然有限密集剂量AC-THJ Clin Oncol 26:1216-1222试验设计lMUGA,放射性核素血管造影(MUGA)提示左室射血分数; 主要观察指标l基线期-18个月的左心室射血分数治疗期间的住院情况治疗期间的住院情况诊断住院人数AC化疗期间中性粒细胞减少性发热深静脉血栓腹痛腹泻肠胃炎消化不良 421111紫杉醇+曲妥珠单抗治疗期间结肠炎发热(非中性粒细胞减少) 鼻窦炎肺炎指甲感染高糖血症211111曲妥珠单抗单药治疗期间充血性心力衰竭心包炎及心肌纤维化肺炎蜂窝织炎
46、窦性心动过缓11111研究结论l密集剂量AC-P方案基础上联合曲妥珠单抗没有增加心脏的不良事件的发生率;目录l曲妥珠单抗一年辅助治疗研究曲妥珠单抗+标准化疗 (HERA)AC-T vs AC-TH vs TCH (BCIRG 006)AC-T vs AC-T-H vs AC-TH (NCCTG N9831)AC-T vs AC-TH (NSABP B-31)l曲妥珠单抗长短疗程研究FinHerPHARE研究曲妥珠单抗+标准化疗 (HERA)l曲妥珠单抗辅助治疗化疗方案优化BETHAPT 密集剂量AC-THl曲妥珠单抗辅助治疗其他相关问题延迟治疗HER-2阳性小肿瘤HER-2阳性小叶癌（ILC）
47、曲妥珠单抗辅助治疗其他相关问题延迟治疗赫赛汀与化疗：序贯未获益？FNCLCC-PACS 04若HER2阳性随机进入赫赛汀治疗 或 观察手术后随机进入多西他赛 或 非多西他赛Spielmann M, et al. J Clin Oncol 2009; 27(36):6129-34.首次随机分配6 FE100C q3w6 ED75 q3wHER2检测如果HER2阳性(IHC 3+或2+且FISH+)2次随机分配(HER2表达已检测) (n=528) ITT人群观察组 (n=268)曲妥珠单抗组 (n=260)初始剂量8mg/kg维持剂量 6mg/kg q3w18放化疗结束后开始赫赛汀与化疗：序贯未
48、获益？FNCLCC-PACS 04l中位随访47个月后，化疗后序贯1年赫赛汀未能显示出生存获益Spielmann M, et al. J Clin Oncol 2009; 27(36):6129-34.DFSOS10080604020001224364860观察组 (n=268)曲妥珠单抗组 (n=260)HR=0.9695%CI=0.61-1.22P=0.41时间 (月)DFS (%)10080604020001224364860观察组 (n=268)曲妥珠单抗组 (n=260)HR=1.2795%CI=0.68-2.38时间 (月)OS (%)FNCLCC-PACS 04曲妥珠单抗序贯未获
49、益原因26例(10%)患者由于不同原因没有接受曲妥珠单抗治疗38例患者接受曲妥珠单抗治疗不超过6个月本研究的例数较少抗HER2治疗时间安排-延迟治疗非方案延迟-HERA研究交叉人群分析-病人分布观察组1698人无病且存活1354人不适合交叉344人DFS事件275人存活275人交叉至曲妥珠单抗885人DFS事件 84人OS事件 13人失访 8人留在对照组885人DFS事件 99人OS事件 35人失访 23人OS事件 95人失访 10人失访 69人死亡 70人失访 7人中位随机至使用曲妥珠时间22.8个月中位诊断至使用曲妥珠时间30.9个月（2.5年）年） Published February
50、25, 2011 DOI:10.1016/S1470-2045(11)70033-X抗HER2治疗时间安排-延迟治疗非方案延迟-HERA研究交叉人群分析-DFS混淆因子混淆因子调整后整后HR (95% CI)0.68(0.51-0.90)P值0.0077年度几率自随机化的时间（月）维持观察选择交叉至曲妥珠单抗 Published February 25, 2011 DOI:10.1016/S1470-2045(11)70033-X延迟延迟使用使用vs不使用不使用曲妥珠单抗人群曲妥珠单抗人群抗HER2治疗时间安排-延迟治疗方案延迟-NCCTG N9831序贯vs联合-DFS02040608010
51、0存活且无疾病存活且无疾病(%)01234自随机开始，年自随机开始，年8378307887667407056766415456418No.at risk *预先定义的显著性P值为P=0.0011684.2%89.1%79.8%85.7%Perez EA, et al. 2009同同时联合合治治疗 DFS 获益益未达到未达到预设的的统计学差异学差异*ACTHACTH95% CI0.600.94n949954事件事件138174HR0.75P值值*0.0190949954抗HER2治疗时间安排小结l3大国际指南都推荐1年曲妥珠单抗辅助治疗曲妥珠单抗辅助治疗的关键研究支持1年曲妥珠治疗FinHer研
52、究的9周曲妥珠治疗未获得生存优势l延迟使用比不使用抗HER2可以获得DFS优势曲妥珠单抗辅助治疗其他相关问题HER-2阳性小肿瘤的预后曲妥珠单抗用于HER2阳性小肿瘤(大宗HER2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗临床汇总)研究研究人数人数淋巴淋巴结阴性阴性N(%)pT1肿瘤瘤N(%)DFS HR(95% CI)HERA33871100(32)1347(40)全体全体: 0.54(0.43,0.67)淋巴淋巴结阴性阴性: 0.51(0.30,0.87)pT1c: 0.59(0.39,0.88)FinHer1010111(11)441(44)0.42(0.21,0.83)N9831/B31396981
53、3(6)1307(39)0.49(0.41,0.58)BCIRG0063222934(29)1289(40)全体全体: 0.49(ACTH),0.61(TCH)淋巴淋巴结阴性阴性: 0.32(0.17,0.62)pT1c: 0.6(0.4,1.0)PACS043010-963(32)0.86(0.61,1.22)曲妥珠曲妥珠单抗关抗关键临床研究床研究亚组分析提示分析提示:曲妥珠曲妥珠单抗在大于抗在大于1cm肿瘤大小患者中瘤大小患者中获益一致益一致目前目前针对小于小于1cm肿瘤的随机瘤的随机对照研究尚无数据照研究尚无数据发表表Annals of Oncology 2011;22: 1723乳腺癌
54、小肿瘤l乳腺癌AJCC 分期lT 原发肿瘤T0 没有原发肿瘤证据T1 肿瘤1mm,5mm,10mm,20mm,50mmT4 肿瘤侵犯胸壁或/和皮肤lN 0：N0 无区域淋巴结转移lM 0：无远处转移小肿瘤1. European Guidelines for Quality Assurance in Breast Cancer Screening and Diagnosis, 4th edition. Luxembourg: Office for Official Publications of the European Communities 2006.2. J Clin Oncol 2009
55、; 27: 57005706.3. Ann Oncol 2004; 15: 16331639.在所有在所有检测到的到的肿瘤中瘤中至少至少20%为T1ab1 HER2+ 肿瘤占到瘤占到T1abN0 乳腺癌中的乳腺癌中的10%16%2,3小肿瘤在乳腺癌中比例？小肿瘤在乳腺癌中比例？其中其中HER2阳性比例？阳性比例？曲妥珠单抗用于HER2阳性小肿瘤NCCN指南推荐NCCN guidelines for breast cancer 2013 v3T1a,b, 可考可考虑使用曲妥珠使用曲妥珠单抗，需平衡抗，需平衡获益益/风险也有部分也有部分专家家认为HER2阳性阳性肿瘤不瘤不论大小均大小均应适用曲妥珠
56、适用曲妥珠单抗抗曲妥珠单抗辅助治疗其他相关问题HER-2阳性小叶癌（ILC）的治疗HERA：HER2+小叶癌的曲妥珠单抗治疗J Clin Oncol. 2013 Jun 1;31(16):1954-60HER2阳性阳性侵袭性侵袭性 EBC (N=5102)*随随机机分分组组*分层因素分层因素: 淋巴结状态淋巴结状态, 辅助辅助 CT 方案方案, 激素受体状态和激素受体状态和 内分泌治疗内分泌治疗, 年龄年龄, 区域区域观察观察(n=1698)1年的曲妥珠单抗年的曲妥珠单抗8 mg/kg6 mg/kg每每3周用法周用法(n=1703)2年年的的曲妥珠单抗曲妥珠单抗8 mg/kg6 mg/kg每每
57、3周用法周用法(n=1701)手术手术 + (新新)辅助辅助CTRT交交叉叉(n=885)HERA：HER2+小叶癌vs导管癌患者基线特征小叶癌（n=187）导管癌（n=3213）基线特征人数百分比人数百分比中位年龄4949绝经状态绝经前2513.3746614.50绝经后8545.45143144.54不确定7741.18131440.90失访020.06淋巴结状态任何的淋巴结状态179.0935911.17阴性5127.27102331.941-3个淋巴结阳性5227.8193929.23=4个淋巴结阳性6735.8389127.73失访010.03肿瘤大小2 cm10556169552.
58、75失访63.21762.37HERA：HER2+小叶癌vs导管癌患者基线特征小叶癌（n=187）导管癌（n=3213）基线特征人数百分比人数百分比中位年龄4949激素受体状态阳性12064.17160549.95阴性6735.83160850.05病理分级 未评价158.021143.55163.21662.0528143.32105232.7438545.45196361.10失访0180.56辅助化疗 2 cm13572.19217667.72失访4624.6084726.36ER/PR/HER2状态中心评估小叶癌 导管癌 人数百分比人数百分比中心评估的ER状态16028350.001A
59、llred*评分6-8分5936.964322.7Allred评分3-5分2918.141514.6Allred评分0 or 2分7245.0177762.7中心评估的PR状态16128370.001Allred评分6-8分7144.180828.5Allred评分3-5分1811.228610.1Allred评分0 or 2分7244.7174361.4中心评估的HER2拷贝数11219120.0064HER2拷贝数94035.743422.79HER2拷贝数132522.345223.613181715.249625.9*Allred score for both ER and PgR:
60、0 or 2, negative; 3-5, poor; 6-8, rich.ILC与ICD的无病生存期（DFS）0.511.5小叶癌导管癌0.63 (0.34, 1.15)0.77 (0.67, 0.89)0.76 (0.66, 0.87)风险比 (95% CI)事件数18vs25354vs433369vs458支持曲妥珠单抗不支持曲妥珠单抗HER2+早期乳腺癌所有患者0ILC与与ICD的无病生存期（的无病生存期（DFS）的风险比（）的风险比（HRs）分别为：）分别为：0.63（95% CI, 0.34-1.15）vs 0.77（95% CI, 0.67-0.89；相互作用的；相互作用的P=
61、0.49ILC与ICD的总生存期（OS）0.511.5小叶癌导管癌0.60 (0.27, 1.31)0.86 (0.71, 1.06)0.85 (0.70, 1.04)风险比 (95% CI)事件数10vs17175vs201182vs213支持曲妥珠单抗不支持曲妥珠单抗HER2+早期乳腺癌所有患者0ILC与与IDC的总生存期（的总生存期（OS）的风险比分别为：）的风险比分别为：0.60（95% CI, 0.27-1.31）vs 0.86（95% CI, 0.71-1.06；相互作用的；相互作用的P=0.29）。）。研究结论l在使用曲妥珠单抗进行辅助治疗的过程中，ILC队列的患者和IDC队列的患者并没有不一样的获益。这提示，曲妥珠单抗对ILC患者和IDC患者治疗效果相似谢谢
