糖尿病及其并发症的药物治疗

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1、糖尿病及其并发症糖尿病及其并发症的药物治疗的药物治疗12020/3/25第一节第一节 有关糖尿病有关糖尿病的基本概念的基本概念22024/7/26一一.定义定义l糖尿病 是一组由于胰岛素分泌缺陷和/或胰岛素生物效应降低（胰岛素抵抗）引起的以高血糖为特征的慢性、全身性代谢性疾病。32024/7/26血糖血糖血液中的葡萄糖称血糖。血液中的葡萄糖称血糖。空腹血糖的正常值在空腹血糖的正常值在80-120mg/dl（3.9-6.2mmol/L ） 食物中的糖消化、吸收食物中的糖消化、吸收二二. 血糖的平衡及意义血糖的平衡及意义血血糖糖的的来来源源肝糖元分解肝糖元分解非糖物质转化非糖物质转化升升高高血血糖

2、糖42024/7/26氧化分解成二氧化碳和氧化分解成二氧化碳和水，并释放能量水，并释放能量血血糖糖的的去去向向合成肝糖元、肌糖元合成肝糖元、肌糖元转变成脂肪、非必需氨转变成脂肪、非必需氨基酸基酸降降低低血血糖糖意意义义血血糖糖平平衡衡对对于于保保证证人人体体各各种种组组织织和和器器官官的的能能量量供供应应，进进而而保保持持人人体体健健康康，有有着着非常重要的意义。非常重要的意义。52024/7/26三三. .糖尿病的临床表现糖尿病的临床表现代谢紊乱症群代谢紊乱症群: 许多无症状许多无症状, 体检发现体检发现(约约2/3)典型病例：典型病例：三多一少三多一少(多尿、多饮、多食、消瘦多尿、多饮、多

3、食、消瘦) 血糖增高血糖增高( 160mg/dl)尿糖阳性尿糖阳性渗渗透性利尿透性利尿 多尿、多饮多尿、多饮。 糖利用下降，蛋白质、脂肪分解增多糖利用下降，蛋白质、脂肪分解增多消瘦、多食消瘦、多食。62024/7/26四四. .糖尿病分型糖尿病分型- -按病因分型按病因分型l1型糖尿病型糖尿病: 两个亚型（自身免疫性、特发性）两个亚型（自身免疫性、特发性）l2型糖尿病型糖尿病: 胰岛素抵抗为主伴胰岛素相对缺乏，或胰胰岛素抵抗为主伴胰岛素相对缺乏，或胰岛素分泌不足为主伴胰岛素抵抗岛素分泌不足为主伴胰岛素抵抗l其它特殊类型糖尿病其它特殊类型糖尿病：八个亚型八个亚型l妊娠期糖尿病：妊娠期糖尿病：在妊

4、娠时才出现或发现的糖尿病在妊娠时才出现或发现的糖尿病 l不再应用胰岛素依赖型糖尿病及非胰岛素依赖型糖尿病l取消原2型糖尿病中的肥胖及非肥胖亚型72024/7/26 1型糖尿病病因和发病机理尚未完全明 白, 目前认为与免疫、遗传、感染有关。五五.1型糖尿病发病机理型糖尿病发病机理 82024/7/2692024/7/26环境因素环境因素遗传因素遗传因素免疫紊乱免疫紊乱HLAII类基因类基因-DR3和和DR4DQA-52Arg(+) DQB-57Asp(-)病毒感染（柯萨奇）病毒感染（柯萨奇）某些食物、化学制剂某些食物、化学制剂胰岛胰岛B细胞免疫性损害细胞免疫性损害GAD、ICA、IAA等（等（+

5、）1型糖尿病型糖尿病胰岛胰岛B细胞进行性广泛破细胞进行性广泛破坏达坏达90%以上至完全丧失以上至完全丧失1型型糖糖尿尿病病的的发发病病机机理理102024/7/26六六. 2型糖尿病发病机理型糖尿病发病机理l1. 胰岛功能缺陷胰岛功能缺陷 主要表现为胰岛素分泌缺陷主要表现为胰岛素分泌缺陷l2. 胰岛素抵抗（胰岛素抵抗（Insulin Resistance, IR） 是指机体对一定量的胰岛素的生物学反应是指机体对一定量的胰岛素的生物学反应低于预计正常水平的一种现象低于预计正常水平的一种现象, 即对胰岛素即对胰岛素不敏感。不敏感。112024/7/26 IR主要表现为靶细胞对胰岛素敏感性下主要表现

6、为靶细胞对胰岛素敏感性下降，即生理量的胰岛素作用于靶细胞，其降，即生理量的胰岛素作用于靶细胞，其效应低于正常；或要达到正常的生理效应效应低于正常；或要达到正常的生理效应需要超正常量的胰岛素。需要超正常量的胰岛素。 靶细胞为：肝脏、骨骼肌、脂肪细胞靶细胞为：肝脏、骨骼肌、脂肪细胞122024/7/26遗传遗传环境环境2型糖尿病型糖尿病2 2型糖尿病的发病机制型糖尿病的发病机制正正 常常胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素分泌胰岛素分泌糖尿病基因糖尿病基因糖尿病相关基因糖尿病相关基因肥胖肥胖饮食饮食活动活动年龄年龄( (岁岁) )2030405060132024/7/26 2 2型糖尿病的病理生理学改变型糖

7、尿病的病理生理学改变碳水化合物碳水化合物消化酶消化酶葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖-细胞细胞细胞细胞分泌缺陷分泌缺陷分泌缺陷分泌缺陷肝糖肝糖产生过多产生过多存在存在存在存在胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素抵抗的组织的组织的组织的组织葡萄糖葡萄糖摄取减少摄取减少脂肪脂肪分解过多分解过多142024/7/26 1 1型和型和2 2型糖尿病的区别型糖尿病的区别 1 1型型 2 2型型 所占比例所占比例 5 51010 90909595 病病 因因 自身免疫自身免疫 遗传环境遗传环境 发病年龄发病年龄 年轻年轻 成年发病成年发病 肥肥 胖胖 少见少见 多见多见 家家 族族 史史 无无 有有 临床症状临床

8、症状 明显明显 不明显不明显 漏漏 诊诊 率率 低低 高高 胰岛素分泌胰岛素分泌 明显减少明显减少 减少或相对增加减少或相对增加 胰岛素作用胰岛素作用 不变不变 明显减弱明显减弱 酮酮 症症 常见常见 少见少见152024/7/26 第二节第二节 糖尿病的常见并发糖尿病的常见并发症症162024/7/26糖尿病并发症的分类糖尿病并发症的分类 急性急性 慢性慢性 大血管大血管 微血管微血管 其他其他酮症酸中毒酮症酸中毒高渗性昏迷高渗性昏迷乳酸性酸中毒乳酸性酸中毒冠心病冠心病脑卒中脑卒中外周血管外周血管糖尿病肾病糖尿病肾病视网膜病变视网膜病变糖尿病足病糖尿病足病神经病变神经病变糖尿病皮糖尿病皮肤病

9、变肤病变172024/7/2635%35%30%30%25%25%20%20%15%15%10%10%5%5%0%0%糖尿病肾病糖尿病肾病足损害足损害神经病变神经病变坏疽坏疽失明失明蛋白尿蛋白尿心梗心梗脑卒中脑卒中糖尿病并发症的患病率糖尿病并发症的患病率182024/7/26一一. 糖尿病性心脏病糖尿病性心脏病l 指糖尿病病人在糖、脂肪等代谢紊乱的基础上所发生的心脏大血管、微血管及神经病变，包括并发或伴发的冠状动脉粥样硬化性心脏病，心脏微血管疾病及心脏自主神经病变。l心血管并发症是引起糖尿病病人死亡的首要病因，流行病学显示糖尿病伴发冠心病较同年龄、同性别的非糖尿病人群高4倍左右，死亡率增高5-

10、6倍。 192024/7/26糖尿病性心脏病糖尿病性心脏病l发生的原因：由于胰岛素分泌绝对或相对不足以及靶细胞对胰岛素的敏感性降低，引起糖、蛋白质和脂肪代谢紊乱，导致机体内部的激素如胰岛素、性激素、儿茶酚胺、高血糖素等协调性失衡，过高的血糖、血管内皮功能紊乱、血小板功能异常等都直接或间接参与动脉粥样硬化的发生发展。202024/7/26二二.糖尿病脑病糖尿病脑病 l指糖尿病引起的认知障碍和大脑的神经生理及结指糖尿病引起的认知障碍和大脑的神经生理及结构改变。构改变。l高血糖可加速老年性痴呆早期发病高血糖可加速老年性痴呆早期发病, 流行病学调流行病学调查表明老年糖尿病患者出现痴呆的危险性比正查表明

11、老年糖尿病患者出现痴呆的危险性比正常对照组增加常对照组增加2倍倍, 其中其中2 型糖尿病与老年性痴呆型糖尿病与老年性痴呆关系更为密切。关系更为密切。212024/7/26三三.糖尿病肾病糖尿病肾病 l是糖尿病全身性微血管病变表现之一，也是糖尿病患者的主要死亡原因之一。l临床特征：持续的临床特征：持续的蛋白尿或白蛋白尿蛋白尿或白蛋白尿 高血压高血压、水肿水肿 渐进性肾功能损害，晚期出现严渐进性肾功能损害，晚期出现严 重肾功能衰竭重肾功能衰竭 222024/7/26糖尿病肾病糖尿病肾病l早期多无症状，血压可正常或偏高。用放射免早期多无症状，血压可正常或偏高。用放射免疫法测定尿微量白蛋白排出量疫法测

12、定尿微量白蛋白排出量200微克分钟，微克分钟，此期叫做隐匿性肾病或早期肾病。如能积极控此期叫做隐匿性肾病或早期肾病。如能积极控制高血压及高血糖，病变可望好转。如控制不制高血压及高血糖，病变可望好转。如控制不良，随病变的进展可发展为临床糖尿病肾病，良，随病变的进展可发展为临床糖尿病肾病，此时可出现如下临床表现：此时可出现如下临床表现：232024/7/26糖尿病肾病糖尿病肾病 （1）蛋白尿：开始由于肾小球滤过压增高和滤过膜上电荷改变，尿中仅有微量白蛋白出现，为选择性蛋白尿选择性蛋白尿，没有球蛋白增加，这种状态可持续多年。随着肾小球基底膜滤孔的增大，大分子物质可以通过而出现非选择性临床蛋白非选择性

13、临床蛋白尿尿，随病变的进一步发展，尿蛋白逐渐变为持持续性重度蛋白尿续性重度蛋白尿，如果尿蛋白超过3克日，是预后不良的征象。 242024/7/26糖尿病肾病糖尿病肾病（2）浮肿：早期一般没有浮肿，当24小时尿蛋白超过3克时，浮肿就会出现。明显的全身浮肿，仅见于糖尿病性肾病迅速发展者。（3）高血压：高血压在糖尿病性肾病患者中常见。严重的肾病多合并高血压，而高血压能加速糖尿病肾病的进展和恶化。故有效的控制高血压是十分重要的。（4）肾功能不全：糖尿病性肾病一旦开始，其过程是进行性的，氮质血症、尿毒症是其最终结局。252024/7/26四四.糖尿病眼病糖尿病眼病 l糖尿病可以引起各种各样的眼部疾病，如

14、角膜溃疡、青光眼、玻璃体积血、视神经病变，最常见的是视网膜病变。l还可表现为近视、眼睑下垂、白内障等。262024/7/26糖尿病眼病糖尿病眼病l糖尿病视网膜病变：损坏眼后微小的血管，双眼视网膜出现鲜红色毛细血管瘤，火焰状出血，后期有灰白色渗出，鲜红色新生血管形成，易发生以玻璃体红色积血为主要特征的眼底改变。 l发生率随糖尿病病程发展而有所不同，约为糖尿病患者的2136%，对视力影响最大。272024/7/26周围神经周围神经病变病变下肢供血下肢供血不足不足细菌感染细菌感染足部疼痛足部疼痛皮肤溃疡皮肤溃疡肢端坏疽肢端坏疽糖尿病足糖尿病足五五.糖尿病足病糖尿病足病282024/7/26六六.糖尿

15、病皮肤病糖尿病皮肤病 是由于糖尿病患者体内产生的异常中间代谢产物而引起的皮肤病，约30%80%的病人有皮肤损害。 （1）皮肤感染：糖尿病人的血糖升高，皮肤组织的糖原含量也增高，给霉菌、细菌的感染创造了良好的环境。有1/3的糖尿病病人并发有皮肤感染，如疖肿、毛囊炎、脓疱病和痈等细菌感染。292024/7/26糖尿病皮肤病糖尿病皮肤病 （2）皮肤瘙痒：是一种全身性的，非常顽固。在糖尿病的早期瘙痒症状非常多见。 （3）糖尿病性大疱病：发生于手脚处的皮肤，水疱突然发生，反复出现却没有任何自觉症状。水疱大小不等，疱壁薄，疱内是澄清的液体，疱的外周没有红晕。 302024/7/26糖尿病皮肤病糖尿病皮肤病

16、l（4）糖尿病性黄瘤：是膝、肘、背部或臀部的皮肤上突然出现成群从米粒到黄豆粒大小的黄色丘疹或小疙瘩（ “结节”）。l（5）糖尿病性皮疹：常发生在小腿前面。开始的时候是圆形或卵圆形暗红色的丘疹，直径只有0.3厘米左右。312024/7/26第三节第三节 糖尿病及其并糖尿病及其并 发症的药发症的药物治疗物治疗322024/7/26 糖尿病治疗药物的分类糖尿病治疗药物的分类（1）胰岛素（2）口服降糖药 磺酰脲类； 非磺酰脲类促胰岛素分泌剂； 双胍类； 葡萄糖苷酶抑制剂； 胰岛素增敏剂.332024/7/26 小分子蛋白质，由小分子蛋白质，由小分子蛋白质，由小分子蛋白质，由5151个氨基酸残基组成个氨

17、基酸残基组成个氨基酸残基组成个氨基酸残基组成A A、B B两两两两个肽链，中间有个肽链，中间有个肽链，中间有个肽链，中间有S-SS-S键连接。键连接。键连接。键连接。一一. 胰岛素胰岛素(insulin)来源来源来源来源：猪、羊、牛等家畜胰腺中提取。：猪、羊、牛等家畜胰腺中提取。：猪、羊、牛等家畜胰腺中提取。：猪、羊、牛等家畜胰腺中提取。 酶或微生物等半合成法合成。酶或微生物等半合成法合成。酶或微生物等半合成法合成。酶或微生物等半合成法合成。 重组重组重组重组DNADNA技术技术技术技术342024/7/26352024/7/26药理作用药理作用 糖代谢糖代谢 脂肪代谢脂肪代谢 蛋白质代谢蛋白

18、质代谢 降血降血K+作用作用362024/7/26 1. 糖代谢糖代谢降低血糖降低血糖 促进葡萄糖的摄取和利用，减少来源，增加去路促进葡萄糖的摄取和利用，减少来源，增加去路（1 1）加速心肌、骨骼肌和脂肪细胞膜上载体转运葡萄糖入细胞内；）加速心肌、骨骼肌和脂肪细胞膜上载体转运葡萄糖入细胞内；（2 2）促进葡萄糖的氧化和酵解；）促进葡萄糖的氧化和酵解；（3 3）促进肝、肌肉等的糖原合成；）促进肝、肌肉等的糖原合成；（4 4）促进葡萄糖转化为脂肪和氨基酸；）促进葡萄糖转化为脂肪和氨基酸；（5 5）抑制糖异生：能拮抗胰高血糖素、肾上腺素及糖皮质激素的作用）抑制糖异生：能拮抗胰高血糖素、肾上腺素及糖皮

19、质激素的作用372024/7/26 增加合成，抑制分解增加合成，抑制分解增加合成，抑制分解增加合成，抑制分解l l抑抑抑抑制制制制脂脂脂脂肪肪肪肪酶酶酶酶、肾肾肾肾上上上上腺腺腺腺素素素素、生生生生长长长长激激激激素素素素等等等等分分分分解解解解脂脂脂脂肪肪肪肪的的的的作作作作用用用用；同同同同时时时时促促促促进进进进脂脂脂脂肪肪肪肪酸酸酸酸进进进进入入入入细细细细胞胞胞胞，增增增增加加加加脂脂脂脂肪肪肪肪的合成和储存。的合成和储存。的合成和储存。的合成和储存。l l缺缺缺缺乏乏乏乏时时时时引引引引起起起起脂脂脂脂肪肪肪肪代代代代谢谢谢谢紊紊紊紊乱乱乱乱，出出出出现现现现血血血血脂脂脂脂升升升

20、升高高高高，动动动动脉硬化，引起心血管系统发生严重病变。脉硬化，引起心血管系统发生严重病变。脉硬化，引起心血管系统发生严重病变。脉硬化，引起心血管系统发生严重病变。2脂肪代谢脂肪代谢382024/7/263蛋白质代谢蛋白质代谢 正氮平衡正氮平衡 促进氨基酸进入细胞内，增加蛋白促进氨基酸进入细胞内，增加蛋白质合成，抑制蛋白质分解。质合成，抑制蛋白质分解。392024/7/264降血降血 K+作用作用 激活细胞膜激活细胞膜Na+, K+-ATP酶，促进酶，促进K+内内流，增加细胞内流，增加细胞内K+浓度，降低血浓度，降低血K+水平。水平。 402024/7/26作用机制作用机制 与与胰岛素靶细胞膜

21、表面特异性受体胰岛素靶细胞膜表面特异性受体亚亚基结合，激活基结合，激活 亚基上的酪氨酸蛋白激酶亚基上的酪氨酸蛋白激酶(TPK)，引起自身磷酸化，由此导致细胞，引起自身磷酸化，由此导致细胞内其他活性蛋白的一系列磷酸化，进而产内其他活性蛋白的一系列磷酸化，进而产生各种生物效应。生各种生物效应。 412024/7/26422024/7/26吸收吸收 口服无效，需口服无效，需口服无效，需口服无效，需ScSc、iviv给药给药给药给药代谢代谢 肝、肾。被肝、肾。被肝、肾。被肝、肾。被谷胱甘肽转氨酶谷胱甘肽转氨酶谷胱甘肽转氨酶谷胱甘肽转氨酶还原二硫键成还原二硫键成还原二硫键成还原二硫键成巯基，使巯基，使巯

22、基，使巯基，使 A A、B B二链分开而灭活，进而被二链分开而灭活，进而被二链分开而灭活，进而被二链分开而灭活，进而被蛋白酶水解。蛋白酶水解。蛋白酶水解。蛋白酶水解。体内过程体内过程432024/7/26l l短效短效：正规胰岛素：正规胰岛素l l中效：中效：珠蛋白锌胰岛素珠蛋白锌胰岛素 低精蛋白锌胰岛素低精蛋白锌胰岛素l l长效长效：精蛋白锌胰岛素：精蛋白锌胰岛素制剂制剂442024/7/26给药途径给药途径l1、皮下注射：、皮下注射：最常用，可应用注射器、胰岛素笔、胰岛素喷射器和胰岛素泵持续皮下输注。 注射部位：脐周35cm以外的腹部、股部、臂部及肱三头肌部等，腹部注射吸收较快，受身体活动

23、的影响小。其它部位吸收相对较慢，但运动或洗澡后可加速其吸收，易致运动或洗澡后低血糖，须注意。452024/7/26笔式胰岛素或胰岛素泵的相对优点 剂量准确 使用和携带方便 注射无痛 可克服患者对注射器的恐惧 患者的依从性好462024/7/26胰岛素泵胰岛素泵（insulin pump）又称又称持续皮下胰岛素输注疗法持续皮下胰岛素输注疗法（Continuous subcutaneous insulin infusion, CSII) 是目前最佳胰岛素治疗是目前最佳胰岛素治疗方式，方式， 是运用微电脑控制的螺旋泵持续、是运用微电脑控制的螺旋泵持续、精确地向皮下输注短效或超短效胰岛素。精确地向皮下

24、输注短效或超短效胰岛素。目前广泛使用的是传呼机大小、微电脑目前广泛使用的是传呼机大小、微电脑控制的体外胰岛素泵。控制的体外胰岛素泵。472024/7/26l2、静脉给药：、静脉给药：只能用正规胰岛素，主要用于糖尿病急症的抢救和含糖液体的输注时。l3 、肺吸入：、肺吸入：经肺吸入胰岛素雾化剂，比较更接近胰岛素生理分泌曲线，对餐后血糖的控制较好，使用比较方便，已在临床应用，但其胰岛素的生物利用度明显低。482024/7/26 临床应用临床应用1 1糖尿病：治疗各型糖尿病。糖尿病：治疗各型糖尿病。糖尿病：治疗各型糖尿病。糖尿病：治疗各型糖尿病。（1 1） 1型糖尿病型糖尿病（2 2） 2型糖尿病型糖

25、尿病经饮食控制和口服降糖药未能控经饮食控制和口服降糖药未能控 制者制者 （3 3）发生各种急性或严重并发症的糖尿病。）发生各种急性或严重并发症的糖尿病。）发生各种急性或严重并发症的糖尿病。）发生各种急性或严重并发症的糖尿病。（4 4）合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、）合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、）合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、）合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、 分娩、创伤及手术的各型糖尿病。分娩、创伤及手术的各型糖尿病。分娩、创伤及手术的各型糖尿病。分娩、创伤及手术的各型糖尿病。492024/7/26（1 1）治疗高钾血症）治疗高钾血症）治疗高钾血症）治疗高钾血症

26、 由于胰岛素及葡萄糖进入细胞转变为糖原时，可将由于胰岛素及葡萄糖进入细胞转变为糖原时，可将由于胰岛素及葡萄糖进入细胞转变为糖原时，可将由于胰岛素及葡萄糖进入细胞转变为糖原时，可将 K K K K+ + + +带入细胞，将胰岛素加入葡萄糖液内静滴，治疗高血钾症。带入细胞，将胰岛素加入葡萄糖液内静滴，治疗高血钾症。带入细胞，将胰岛素加入葡萄糖液内静滴，治疗高血钾症。带入细胞，将胰岛素加入葡萄糖液内静滴，治疗高血钾症。（2 2 2 2）纠正细胞内缺钾）纠正细胞内缺钾）纠正细胞内缺钾）纠正细胞内缺钾 将将将将葡萄糖、胰岛素和氯化钾液葡萄糖、胰岛素和氯化钾液葡萄糖、胰岛素和氯化钾液葡萄糖、胰岛素和氯化钾

27、液( ( ( (GIKGIKGIKGIK极化液极化液极化液极化液) ) ) )静滴，促静滴，促静滴，促静滴，促进进进进 K K K K+ + + +进入细胞内，纠正细胞内缺钾，提供能量，可防治心进入细胞内，纠正细胞内缺钾，提供能量，可防治心进入细胞内，纠正细胞内缺钾，提供能量，可防治心进入细胞内，纠正细胞内缺钾，提供能量，可防治心肌梗塞时的心律失常，减少死亡率。肌梗塞时的心律失常，减少死亡率。肌梗塞时的心律失常，减少死亡率。肌梗塞时的心律失常，减少死亡率。2. 其他其他502024/7/26不良反应1 1低血糖反应低血糖反应低血糖反应低血糖反应l l多为胰岛素过量所致。表现为饥饿、虚弱、出汗、

28、多为胰岛素过量所致。表现为饥饿、虚弱、出汗、多为胰岛素过量所致。表现为饥饿、虚弱、出汗、多为胰岛素过量所致。表现为饥饿、虚弱、出汗、心悸、苍白、头痛、震颤、情绪不稳等，心悸、苍白、头痛、震颤、情绪不稳等，心悸、苍白、头痛、震颤、情绪不稳等，心悸、苍白、头痛、震颤、情绪不稳等，l l严重时出现严重时出现严重时出现严重时出现低血糖休克低血糖休克低血糖休克低血糖休克，表现为惊厥、昏迷甚至，表现为惊厥、昏迷甚至，表现为惊厥、昏迷甚至，表现为惊厥、昏迷甚至死亡。死亡。死亡。死亡。l l轻者可饮糖水或进食，重者需立即静注高渗轻者可饮糖水或进食，重者需立即静注高渗轻者可饮糖水或进食，重者需立即静注高渗轻者可

29、饮糖水或进食，重者需立即静注高渗（50%50%）葡萄糖。）葡萄糖。）葡萄糖。）葡萄糖。512024/7/262过敏反应过敏反应 荨麻疹、血管神经性水肿，极个别发生过敏性休克。荨麻疹、血管神经性水肿，极个别发生过敏性休克。荨麻疹、血管神经性水肿，极个别发生过敏性休克。荨麻疹、血管神经性水肿，极个别发生过敏性休克。 原因原因原因原因：动物来源胰岛素为异体蛋白，有抗原性；：动物来源胰岛素为异体蛋白，有抗原性；：动物来源胰岛素为异体蛋白，有抗原性；：动物来源胰岛素为异体蛋白，有抗原性； 胰岛素原或其碎片的杂质有免疫原性；胰岛素原或其碎片的杂质有免疫原性；胰岛素原或其碎片的杂质有免疫原性；胰岛素原或其碎

30、片的杂质有免疫原性； 预防与治疗预防与治疗预防与治疗预防与治疗： HH1 1受体阻断剂和糖皮质激素治疗；受体阻断剂和糖皮质激素治疗；受体阻断剂和糖皮质激素治疗；受体阻断剂和糖皮质激素治疗； 用人胰岛素和提高制剂纯度来预防反应。用人胰岛素和提高制剂纯度来预防反应。用人胰岛素和提高制剂纯度来预防反应。用人胰岛素和提高制剂纯度来预防反应。522024/7/263耐受性耐受性急性耐受：急性耐受：急性耐受：急性耐受： 机体处于应激状态（创伤、机体处于应激状态（创伤、机体处于应激状态（创伤、机体处于应激状态（创伤、 感染、情绪激动等）感染、情绪激动等）感染、情绪激动等）感染、情绪激动等）使血使血使血使血中

31、抗胰岛素物质增多中抗胰岛素物质增多中抗胰岛素物质增多中抗胰岛素物质增多所致。办法是消除诱因并加大用量。所致。办法是消除诱因并加大用量。所致。办法是消除诱因并加大用量。所致。办法是消除诱因并加大用量。慢性耐受慢性耐受慢性耐受慢性耐受 机体产生了胰岛素抗体，妨碍胰岛素与受体的结合；机体产生了胰岛素抗体，妨碍胰岛素与受体的结合；机体产生了胰岛素抗体，妨碍胰岛素与受体的结合；机体产生了胰岛素抗体，妨碍胰岛素与受体的结合； 体内抗胰岛素物质增多；体内抗胰岛素物质增多；体内抗胰岛素物质增多；体内抗胰岛素物质增多； 靶细胞上胰岛素受体密度减少或亲和力下降。靶细胞上胰岛素受体密度减少或亲和力下降。靶细胞上胰岛

32、素受体密度减少或亲和力下降。靶细胞上胰岛素受体密度减少或亲和力下降。 532024/7/264 4皮下注射局部可出现红肿、硬结和皮下脂肪皮下注射局部可出现红肿、硬结和皮下脂肪皮下注射局部可出现红肿、硬结和皮下脂肪皮下注射局部可出现红肿、硬结和皮下脂肪萎缩等萎缩等萎缩等萎缩等 应有计划地更换注射部位。应有计划地更换注射部位。应有计划地更换注射部位。应有计划地更换注射部位。542024/7/26二二.磺酰脲类磺酰脲类vv 甲苯磺丁脲（甲苯磺丁脲（tolbutamide, D860）vv 氯磺丙脲（氯磺丙脲（chlorpropamide）vv 格列本脲（格列本脲（ gluburide，优降糖）优降糖

33、）vv 格列吡嗪（格列吡嗪（ glipizide，美必达）美必达）vv 格列齐特（格列齐特（ gliclazide，达美康）达美康）vv 格列喹酮格列喹酮 （gliquidone，糖适平糖适平糖适平糖适平 ）vv 格列美脲格列美脲 （glimepiride） 552024/7/26 1、促进胰岛、促进胰岛细胞释放胰岛素；细胞释放胰岛素； 2、增强周围组织对胰岛素的敏感性，促、增强周围组织对胰岛素的敏感性，促进肌肉等周围组织对葡萄糖的摄取和利用；进肌肉等周围组织对葡萄糖的摄取和利用； 3、降低血小板的粘附与聚集，增加纤维、降低血小板的粘附与聚集，增加纤维蛋白的溶解，调节脂代谢，改善动脉硬化和蛋白

34、的溶解，调节脂代谢，改善动脉硬化和微血管病变。微血管病变。 药理作用药理作用562024/7/26作用机制作用机制l（1）细胞膜含有磺酰脲受体及与之相偶联的KATP以及电压依赖性的Ca2+通道。磺酰脲类药物与受体结合后，阻滞KATP而阻止K+外流，引起细胞膜去极化，增加Ca2+通道开放，使细胞外Ca2+内流，造成胞内Ca2+浓度增加，触发胞吐作用及增加胰岛素的释放。l（2）长期应用还可抑制细胞分泌胰高血糖素及提高靶细胞对胰岛素的敏感性。 572024/7/26依赖钙离依赖钙离子的钾通子的钾通道道胰岛素胰岛素细胞核细胞核葡萄糖葡萄糖代谢代谢ATP细胞膜电位细胞膜电位蛋白质合成蛋白质合成Ca2+胰

35、岛素胰岛素电压依赖电压依赖的钙通道的钙通道ATP敏敏感的钾感的钾通道通道氢离子通道氢离子通道钠离子通道钠离子通道磺脲类药物作用机制磺脲类药物作用机制磺脲类药物磺脲类药物Glut-2582024/7/26 临床应用临床应用 用用于于单单用用饮饮食食治治疗疗不不能能控控制制，且且胰胰岛岛功功能能尚尚存存的的2型型糖糖尿尿病病；与与胰胰岛岛素素合合用用用用于于胰胰岛岛素耐受的病人，可减少胰岛素用量。素耐受的病人，可减少胰岛素用量。 氯氯磺磺丙丙脲脲还还抗抗利利尿尿作作用用，可可用用于于尿尿崩崩症症，与氢氯噻嗪合用可增强疗效。与氢氯噻嗪合用可增强疗效。592024/7/26不良反应不良反应1. 1.

36、胃肠道反应胃肠道反应胃肠道反应胃肠道反应2. 2. 过敏反应过敏反应过敏反应过敏反应 皮皮皮皮疹疹疹疹、光光光光敏敏敏敏性性性性皮皮皮皮炎炎炎炎，少少少少数数数数病病病病人人人人可可可可出出出出现现现现胆胆胆胆汁汁汁汁郁郁郁郁积性黄疸、肝损害或粒细胞减少等积性黄疸、肝损害或粒细胞减少等积性黄疸、肝损害或粒细胞减少等积性黄疸、肝损害或粒细胞减少等 应注意定期检查肝功能和血象。应注意定期检查肝功能和血象。应注意定期检查肝功能和血象。应注意定期检查肝功能和血象。3. 3.低血糖反应低血糖反应低血糖反应低血糖反应 用量过大引起持久性，格列本脲明显用量过大引起持久性，格列本脲明显用量过大引起持久性，格列

37、本脲明显用量过大引起持久性，格列本脲明显。602024/7/26药物相互作用药物相互作用1.与与血血浆浆蛋蛋白白结结合合率率高高的的药药物物，如如水水杨杨酸酸类类、磺磺胺胺类类、保保泰泰松松、双双香香豆豆素素和和甲甲氨氨喋喋呤呤等等合合用用，通通过过竞竞争争性性结结合合可可使使本本类类药药物物的的游游离离型型增增多多，作用加强甚至诱发低血糖。作用加强甚至诱发低血糖。 2.与与肝肝药药酶酶抑抑制制剂剂，如如氯氯霉霉素素、异异烟烟肼肼等等合合用用，可使本类药物半衰期延长，亦可导致低血糖。可使本类药物半衰期延长，亦可导致低血糖。 612024/7/26非磺酰脲类促胰岛素分泌剂非磺酰脲类促胰岛素分泌剂

38、 瑞格列奈瑞格列奈(诺和龙、诺和龙、Repaglinide) 那格列奈（唐力，那格列奈（唐力，Nataglinide） 作用机理作用机理: 通过与胰岛细胞膜上的特异性受体结合来促进胰岛细胞膜上ATP敏感性K+通道关闭，抑制K+从细胞外流，使细胞膜去极化，从而开放电压依赖的Ca+通道，使细胞外Ca+进入胞 内, 促进储存的胰岛素分泌。622024/7/26去极化 Ca+K K+K K+ +关闭 ATPATPADPADP瑞格列奈结合位点Ca+磺脲类降糖药物结合位点 瑞格列奈瑞格列奈的结合位点的结合位点磺脲类降糖药物632024/7/26三三.双胍类双胍类v苯乙双胍苯乙双胍 ( (phenformi

39、nphenformin 苯乙福明，降糖灵苯乙福明，降糖灵苯乙福明，降糖灵苯乙福明，降糖灵) )v 二甲双胍二甲双胍 ( (metforminmetformin 甲福明，降糖片甲福明，降糖片甲福明，降糖片甲福明，降糖片) )642024/7/26药理作用药理作用1. 1. 抑制葡萄糖在小肠的吸收；抑制葡萄糖在小肠的吸收；抑制葡萄糖在小肠的吸收；抑制葡萄糖在小肠的吸收；2. 2. 加强葡萄糖的摄取和利用，促进肌肉无氧酵解；加强葡萄糖的摄取和利用，促进肌肉无氧酵解；加强葡萄糖的摄取和利用，促进肌肉无氧酵解；加强葡萄糖的摄取和利用，促进肌肉无氧酵解；3. 3. 抑制胰高血糖素的释放；抑制胰高血糖素的释

40、放；抑制胰高血糖素的释放；抑制胰高血糖素的释放；4. 4. 抑制糖异生；抑制糖异生；抑制糖异生；抑制糖异生；5. 5. 提提提提高高高高靶靶靶靶组组组组织织织织对对对对胰胰胰胰岛岛岛岛素素素素的的的的敏敏敏敏感感感感性性性性，或或或或抑抑抑抑制制制制胰胰胰胰岛岛岛岛素素素素拮拮拮拮抗物的作用；抗物的作用；抗物的作用；抗物的作用；6. 6. 降低血浆降低血浆降低血浆降低血浆LDLLDL和和和和VLDLVLDL的水平。的水平。的水平。的水平。 对正常人无效，对正常人无效，对胰岛功能无要求对胰岛功能无要求652024/7/26 轻、中度轻、中度型糖尿病型糖尿病，尤适用于肥胖病，尤适用于肥胖病 人。人

41、。 可单用或合用。可单用或合用。 治疗动脉粥样硬化治疗动脉粥样硬化 二甲双胍，降低二甲双胍，降低LDL、VLDL水平水平临床用途临床用途662024/7/26不良反应不良反应1. 消化道症状消化道症状2. 酮尿或乳酸血症酮尿或乳酸血症 由由于于增增加加糖糖的的无无氧氧酵酵解解，使使乳乳酸酸产产生生增多。增多。672024/7/26四四.糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂常用药常用药：阿卡波糖、伏格列波糖：阿卡波糖、伏格列波糖作用作用:竞争抑制肠道竞争抑制肠道糖苷酶活性糖苷酶活性多糖分解减少多糖分解减少 延缓葡萄糖吸收延缓葡萄糖吸收 有效抑制餐后高血糖。有效抑制餐后高血糖。适用适用:1)1、2型糖尿病型糖

42、尿病, 特别是餐后高血糖特别是餐后高血糖（进餐前进餐前 服用服用） 2)与其它降糖药、胰岛素合用与其它降糖药、胰岛素合用682024/7/26抑制糖的分解抑制糖的分解 延缓糖的吸收延缓糖的吸收u竞争性抑制竞争性抑制 糖苷酶糖苷酶u减缓葡萄糖吸收入血减缓葡萄糖吸收入血拜唐苹拜唐苹寡糖寡糖小肠细胞小肠细胞餐后血糖峰值降低餐后血糖峰值降低692024/7/26 延缓糖的吸收3210消化消化/吸收吸收十二指肠十二指肠空空 肠肠回肠回肠加用拜唐苹后加用拜唐苹后未用拜唐苹未用拜唐苹702024/7/26噻唑烷酮类化合物噻唑烷酮类化合物( thiazolidinediones） 为一类新型的胰岛素增敏药。为

43、一类新型的胰岛素增敏药。 罗格列酮罗格列酮 ( Rosiglitazone ) 吡格列酮吡格列酮 ( Pioglitazone ) 曲格列酮曲格列酮 ( Troglitazone ) 环格列酮环格列酮 ( Ciglitazone ) 恩格列酮恩格列酮 (Englitazone )五五.胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂712024/7/26药理作用药理作用l（1）改善胰岛素抵抗和降低血糖改善胰岛素抵抗和降低血糖: 降低骨骼肌、降低骨骼肌、脂肪组织和肝脏的胰岛素抵抗，明显降低空腹血脂肪组织和肝脏的胰岛素抵抗，明显降低空腹血糖、餐后血糖、血浆胰岛素水平。糖、餐后血糖、血浆胰岛素水平。l（2）纠正脂质代谢紊乱

44、纠正脂质代谢紊乱: 显著降低显著降低2型糖尿病人血型糖尿病人血浆中游离脂肪酸（浆中游离脂肪酸（FFA）、甘油三酯（）、甘油三酯（TG）水平，）水平，增加高密度脂蛋白（增加高密度脂蛋白（HDL）水平。）水平。l（3）防治防治2型糖尿病的血管并发症型糖尿病的血管并发症: 可抑制血小板可抑制血小板聚集、炎症反应和内皮细胞的增生，抗动脉粥样聚集、炎症反应和内皮细胞的增生，抗动脉粥样硬化。还可延缓蛋白尿的发生，使肾小球的病理硬化。还可延缓蛋白尿的发生，使肾小球的病理改变明显减轻。改变明显减轻。 722024/7/26作用机制作用机制l改善胰岛素抵抗及降糖的机制可能与竞争性激活过氧化物酶增殖体受体过氧化物

45、酶增殖体受体 （PPAR），调节胰岛素反应性基因的转录有关。lPPAR激活后通过下游途径控制血糖的生成、转运和利用，改善胰岛素抵抗。 732024/7/26 噻唑烷二酮类的作用机制噻唑烷噻唑烷二酮类二酮类脂肪细胞脂肪细胞脂肪细胞脂肪细胞uu 胰岛素敏感性胰岛素敏感性胰岛素敏感性胰岛素敏感性 = = 葡萄糖转化葡萄糖转化葡萄糖转化葡萄糖转化 脂肪合成脂肪合成脂肪合成脂肪合成uu 脂肪分解和脂肪分解和脂肪分解和脂肪分解和FFAFFA排出排出排出排出uu 脂肪细胞数目脂肪细胞数目脂肪细胞数目脂肪细胞数目uu leptin leptin 和和和和 TNF-TNF- 分泌分泌分泌分泌 (?)(?) 血浆

46、血浆血浆血浆 FFAFFAMuscle肝脏肝脏肝脏肝脏? ?b b-细胞细胞肌肉肌肉肌肉肌肉? ? 葡萄糖摄葡萄糖摄葡萄糖摄葡萄糖摄取取取取 肝糖产生肝糖产生肝糖产生肝糖产生 胰岛素分泌胰岛素分泌胰岛素分泌胰岛素分泌 ? ?742024/7/26临床应用临床应用l主要用于治疗2型糖尿病，尤其是产生了胰岛素抵抗者。l副作用副作用 主要有嗜睡、水肿、肌肉和骨骼痛、头痛、主要有嗜睡、水肿、肌肉和骨骼痛、头痛、消化道症状等。消化道症状等。 肝酶升高肝酶升高（曲格列酮已禁用（曲格列酮已禁用)，需每月测，需每月测 ALT/AST。 752024/7/26各类口服降糖药物的作用部位各类口服降糖药物的作用部位

47、肠道肠道肝脏肝脏肌肉肌肉糖苷酶糖苷酶抑制剂抑制剂磺脲类、磺脲类、瑞格列奈瑞格列奈胰腺胰腺胰岛素分胰岛素分泌受损泌受损高血糖高血糖双胍类双胍类胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂双胍类双胍类胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂糖摄取减少糖摄取减少血糖血糖762024/7/26口服降口服降糖药服糖药服用时间用时间 磺磺 酰酰 脲脲 类类饭前饭前30分钟服用分钟服用双双 胍胍 类类饭后服用饭后服用 -糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂进食同时服用进食同时服用噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类早餐前后均可服药早餐前后均可服药 772024/7/262型糖尿病的治疗方案型糖尿病的治疗方案2 2型糖尿病患者型糖尿病患者饮食控制、运动治疗饮食控制、运

48、动治疗超重超重/ /肥胖肥胖非肥胖非肥胖二甲双胍或格列酮类二甲双胍或格列酮类或或-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂磺脲类或格列奈类或双磺脲类或格列奈类或双胍类或胍类或-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂以上两种药物之间以上两种药物之间的联合的联合磺脲类或格列奈类磺脲类或格列奈类+ -+ -糖苷酶抑糖苷酶抑制剂或双胍类制剂或双胍类或磺脲类或磺脲类/ /格列奈类格列奈类+ +格列酮类格列酮类血糖控制不满意血糖控制不满意血糖控制不满意血糖控制不满意血糖控制不满意血糖控制不满意非药物治疗非药物治疗口服单药治疗口服单药治疗口服药间联合治疗口服药间联合治疗782024/7/26口服药联合治疗口服药联合治疗以上两种药物之间以

49、上两种药物之间的联合的联合磺脲类或格列奈类磺脲类或格列奈类+-+-糖苷酶糖苷酶抑制剂或双胍类抑制剂或双胍类或磺脲类或磺脲类/ /格列奈类格列奈类+ +格列酮类格列酮类血糖控制不满意血糖控制不满意磺脲类或格列奈类磺脲类或格列奈类+ +双胍类或格列酮类双胍类或格列酮类或或磺脲类磺脲类/ /格列奈类格列奈类+-+-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂血糖控制不满意血糖控制不满意血糖控制不满意血糖控制不满意口服药和胰岛素（中效或长效制剂每日口服药和胰岛素（中效或长效制剂每日1-21-2次）间的联合次）间的联合血糖控制不满意血糖控制不满意多次胰岛素多次胰岛素胰岛素补充治疗胰岛素补充治疗胰岛素替代治疗胰岛素替代治疗2型糖尿病的治疗方案型糖尿病的治疗方案792024/7/26控制糖尿病任重而道远控制糖尿病任重而道远802024/7/26