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1、第五章第五章 药用合成高分子材药用合成高分子材料料 了解已收载到各国药典的药用合成高分子了解已收载到各国药典的药用合成高分子材料的生产、性质及其在药剂学中的应用和一材料的生产、性质及其在药剂学中的应用和一些经物理化学加工供药剂领域创新用的合成高些经物理化学加工供药剂领域创新用的合成高分子辅料制成品。分子辅料制成品。(与药用天然高分子材料相比)药用合成高分子材料：有明确的化学结构和分子量来源稳定性能优良品种规格多生产条件苛刻，复杂价格较高需严格控制杂质含量5.1 丙烯酸类均聚物和共聚物丙烯酸类均聚物和共聚物5.1.1聚丙烯酸和聚丙烯酸钠聚丙烯酸和聚丙烯酸钠 PAACH2 CH C=O OH PA
2、A-NaCH2 CH C=O ONann丙烯是石油裂解生产乙烯时的副产品。丙烯是石油裂解生产乙烯时的副产品。单体合成：丙烯酸在工业上有三种生产方法单体合成：丙烯酸在工业上有三种生产方法1从乙炔、一氧化碳与水，以从乙炔、一氧化碳与水，以Ni(CO)4作催化剂。作催化剂。2从从乙乙烯烯氧氧化化成成环环氧氧乙乙烷烷，再再与与HCN(5060，pH7)转转化化为为腈腈乙乙醇醇。然然后后向向含含有有腈腈乙乙醇醇和和75%硫硫酸酸混混合合物物的的柱柱内内吹吹入入蒸蒸汽汽，蒸蒸出出含含水水的的丙烯酸，浓缩得到约为丙烯酸，浓缩得到约为5%的水溶液。的水溶液。3乙烯酮乙烯酮(CH2=CO)加上甲醛生成加上甲醛生
3、成-丙内酯。丙内酯。-丙内酯自行聚合，不需要催化剂，或加入丙内酯自行聚合，不需要催化剂，或加入SnCl4、H2SO4到聚酯中，后者在到聚酯中，后者在150分解而分解而产生丙烯酸。产生丙烯酸。丙烯酸可溶于水，用K2S2O8进行自由基聚合。聚丙烯酸也是水溶性的，它的溶液粘度很高，可用作粘稠剂。通过控制反应温度、单体加入速度(或浓度)、加入链转移剂等可控制生成聚丙烯酸的分子量。 聚丙烯酸钠常用NaOH中和聚丙烯酸水溶液制取。性质：1.溶解性：可溶于水，形成高分子阴离子，能与碱土金属生成沉淀。2.粘度和流变性：与浓度、pH值成正比，与盐浓度、温度成反比，具有假塑性流体性质，有较强的触变性。3化学反应性
4、：可以被碱中和、可以形成交联不溶性(乙二醇、甘油)、150以上可脱水成酐。应用： 外用药剂及化妆品中(膏剂)作基质、增稠剂、分散剂、增粘剂。 无毒、无刺激性。应控制：单体残余1%、低聚物量5%、无游离碱。5.1.2 交联聚丙烯酸钠交联聚丙烯酸钠 (cross-linked sodium polyacrylate) mCH2CHCOONa+CH2=CH-R-CH=CH2氧化-还原引发体系CH2-CH-CH2-CH-CH2-CH-CH2-CHRCOONaRCOONaCH2-CH-CH2-CH-CH2-CH-CH2-CHCOONaCOONa 以丙烯酸钠为单体，在水溶性氧-还引发体系和交联剂存在下，经
5、沉淀聚合形成的水不溶性聚合物。性质：高吸水性树脂材料。在水中不溶，能迅速吸收自重数百倍的水分而溶胀。并具有很高的凝胶强度和弹性，在一定压力下水分不会被挤出。 影响其吸水能力的主要因素有：树脂网络结构的孔径、交联度、交联链长、树脂的粒度、盐浓度等应用： 具有保湿、增稠、皮肤浸润、胶凝等作用。MicrospheresOfferPromiseForOralDrugDeliveryROSSLYN,Va.,September19,2000-BiomedicalengineersatPurdueUniversityhavecreatedanewclassofmaterialsthatmaybesuitab
6、lefororaldeliveryofinsulinandothermedicinesthatcurrentlymustbeinjected.Somemedicines,suchasinsulin,cannotbeadministeredorallybecausetheyarebrokendownintheacidicenvironmentofthestomach.Togetaroundthisobstacle,theengineerscreatedanewclassofmicrospheresaboutamillionthofameterindiameter,orroughlyone-hun
7、dredththewidthofahumanhair.Theyfoundthatthemicrospherescouldcontainandprotectmedicinesfromacidinthestomachuntiltheyreachtheintestines,wherethemedicinecanbereleasedandabsorbedintothebloodstream.Thekeyingredientispolyacrylicacid,acompoundbestknownasthesuperabsorbentfillingindiapersandsimilarproducts.T
8、heengineerscombinedthepolyacrylicacidwithaplasticpolymertoproducemicrosphereswithamesh-likestructure.Thisstructureallowsthemicrospherestoholdandprotecttheircontents.Althoughotherresearchershavefabricatedmicrospheresbasedonsimilarmaterials,thegroupledbyNicholasA.Peppas,Sc.D.,isthefirsttoproducethemin
9、water,sotheyarenontoxicandmaybeusefulinpharmaceuticalandbiomedicalapplications.Conventionally,polyacrylicacidisproducedwithorganicsolventsthatleaveharmfulresidues,whichcanbedifficultandexpensivetoremove.Sothebestthingtodoistousewaterfortheproductionofmaterialsintendedtodelivermedicines;andwehavebeen
10、abletodojustthat,saysPetrBures,adoctoralstudentontheresearchteam.Whatwehaveisalltheadvantagesofanewclassofmaterialsthatabsorbbiologicalfluidsratherfast,saysPeppas,PurduesShowalterDistinguishedProfessorofChemicalandBiomedicalEngineering.Thesemicrospheresmaybeusedtoabsorbalotofwater,asisthecaseofasupe
11、rabsorbentmaterial,ortoreleasedrugs,ifsuchdrugsareincorporatedintothesystem.Themicrospheresactliketinyspongesthatexpandandcontractinresponsetochangesinacidity.Whileinanacidicenvironment,suchasthatofthestomach,themeshistightlywoven,andthemicrospherescontentsareprotected.Whenthemicrospheresreachthesma
12、llintestine-achemicallynonacidicenvironment-thepolyacrylicacidbehavesmuchlikeitdoesinsuper-absorbentproducts,forcingthemeshofthemicrospherestoswellliketheexpandingbarsofacageandopenuptoabsorblargevolumesofliquid.Atthesametime,whateveristrappedinsidethemicrospheresisallowedtoescape.5.1.3 卡波沫卡波沫 900系列
13、CH2-CHCOOHxC3H5-C12H21O12y 一般羧基团含量约为5668%，交联剂(烯丙基蔗糖)含量仅0.752%，产品交联度不高。1300系列：聚合物骨干用烷基甲基丙烯酸盐长链进行疏水性改进。聚卡波菲钙盐：与丁二烯乙二醇相交联的丙烯酸聚合物。卡波沫钠盐：部分中和的900系列聚合物制成。性质：性状P140溶解、溶胀及其凝胶特性P141乳化及其稳定作用：具有乳化和稳定的双重作用稳定性pH511应用：粘合剂与包衣材料；局部外用制剂基质；乳化剂、增稠剂和助悬剂；缓释控释制剂材料。黏膜黏附材料5.1.4 丙烯酸树脂丙烯酸树脂甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸酯共聚物的统称。 甲基丙烯酸酯、丙烯酸酯、
14、甲基丙烯酸按不同比例共聚而成。 CH3 R1 CH2 C CH2 C C=O C=O OH OR2 甲基丙烯酸共聚物(P144表5-1) H CH3 CH3 CH2 C CH2 C CH2 C C=O C=O C=O OR1 OCH3 OR2 甲基丙烯酸酯共聚物(P145表5-2)n1n1n2n2n3制备：根据成品的要求可选用乳液聚合、溶液聚合、本体聚合。性质：1.玻璃化转变温度Tg肠溶型160以上渗透型55左右胃崩型-8含丙烯酸酯比例较大。 均有良好的成膜性，Tg较高树脂表现出显著刚性，脆性较大。当用于制作薄膜衣时：胃崩型不加或少加增塑剂 渗透型 加10%以下增塑剂 肠溶型 40%2.最低成
15、膜温度最低成膜温度MFT 薄膜包衣材料树脂的MFT1525较好，一般通过加入一定量的增塑剂来降低MFT。MFT降低程度与亲水性增塑剂的用量成正比。3.机械性质机械性质 拉伸强度及柔性均不好。形成薄膜衣主要依赖分子中酯基与药片表面分子带电负性原子形成氢键等原因。P1484.溶解性溶解性 丙烯酸树脂易溶于极性有机溶剂，水中溶解性与结构和pH值有关，见P1495.渗透性渗透性 与季铵盐基团含量成正比。也可添加适量亲水性物质(糖粉、淀粉)使形成孔隙，利于水分渗入。应用：单体残留总量10%10%粘度迅速增加粘度迅速增加 粘度粘度 分子量分子量 K K值与分子量的对应关系值与分子量的对应关系 P155P1
16、55 溶剂溶剂 不同溶剂有很大差异不同溶剂有很大差异 pHpH值和温度影响较小。值和温度影响较小。 4 4、化学反应性：、化学反应性： 150150以以下下性性质质稳稳定定，呈呈化化学学惰惰性性，能能与与大大多多数数无无机机盐盐以以及及许许多多天天然然或或合合成成聚聚合合物物、化化合合物物在在溶溶液液中中混混溶溶。能能与与一一些些药物形成可溶性复合物，以延长药物作用时间。药物形成可溶性复合物，以延长药物作用时间。 5 5、生物特性及安全性：不参与人体的生理代谢，又具有优良、生物特性及安全性：不参与人体的生理代谢，又具有优良的生物相容性，对皮肤、黏膜、眼等不会形成任何刺激。在的生物相容性，对皮肤
17、、黏膜、眼等不会形成任何刺激。在战争期间被用作血浆的代用品拯救了许多人的生命。战争期间被用作血浆的代用品拯救了许多人的生命。应用：应用：残留单体控制在0.2%以下。1、用作固体制剂的粘合剂2、用作包衣材料或与其它成膜材料合用，具有许多优点P1563、用作固体分散体载体，提高难溶性药物的溶出度和生物利用度，提高某些药用的稳定性4、用于缓释控释制剂，常用作骨架的致孔剂和粘合剂，调节药物释放速率。5、其它：液体药剂中，10%以上时具有助悬、增稠和胶体保护作用。P157。聚乙烯吡咯烷酮（PVP），具有优良的溶解性、成膜性、络合性、表面活性和化学稳定性，主要用于医药、食品、日化、涂料、高分子聚合、造纸、
18、纺织印染、感光材料、农业等领域。按照其平均分子量大小分为若干个等级，一般以K值表示，通常K值越大，分子量越大，其粘接性也越强。国外产品一般可分为工业级，有K值为15、17、30、60、80、90、120等多种规格产品，还有K60、K90的水溶液产品；药用级，有K值为25、30、90等规格。目前世界PVP总年产能力约为3万吨，年产量约为2.7万吨。我国PVP生产与应用起步较晚，在产品开发和应用研究方面与国外存在较大差距。国内早期生产PVP的厂家是东北制药总厂，但生产能力极小。河南玉源公司与浙江化工研究院于1987年承担国家“七五”重点科技攻关项目，将浙江化工研究院的合成PVP技术进行工业化，于当
19、年建设了博爱县开源精细化工厂，年产能力约200吨，成为我国真正意义上的首套PVP工业化装置。1999年上海胜浦新材料有限公司采用浙江化工研究院技术，建设了1套年产1300吨PVP生产装置，可以生产K值为15、30、60、90等规格产品。1999年北京清华永昌化工有限公司利用自身生产NVP的优势，也开发出K值为15、30、60、90等规格的工业级PVP产品，年产能力约为100吨。在医药领域，PVP是目前国际上认为最重要的药用新辅料之一。采用PVP为辅料的药物已有上百种，可作为增粘剂、成膜剂、助溶剂、分散剂、稳定剂、降解剂、润滑剂、着色剂和X光造影剂等，用于片剂、颗粒剂、水剂等多种剂型药物的生产中
20、，具有解毒、止血、防止腹膜粘连等作用。尤其是与碘作用制成的聚乙烯酮碘药剂，是目前广泛使用的消毒剂。PVP能与摄入体内的毒素络合成无毒物经肾脏排出体外。最近国外开发出利用其与天然或合成纤维素结合技术，制备血液透析膜，用于人工肾方面的应用。采用特殊工艺在普通医用导管表面结合上一层医用高分子材料-聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，使导管遇水后具有极为润滑的表面，摩擦系数仅为普通导管的百分之一左右，而且润滑性持久；生物实验表明这种经PVP表面润滑处理的导管具有良好的生物相容性，临床应用也取得满意效果。在食品和饮料领域，PVP可以与特定的多酚和多元酸形成配合物，加入啤酒、果酒、果汁、醋、茶等中，可以作为澄清剂和
21、稳定剂，以稳定色泽，改进风味，保证长期贮存不变质。它还可以改善饮料的抗冻性，特别适合浓缩与速溶饮料的制备。另外，PVP还用作各类糖果的包衣材料和加工助剂。在日化领域，利用PVP无毒，具有洗净和乳化作用，在护发用品中，用于头发喷雾定型剂、保湿湿润剂、液体香波泡沫稳定剂、头发柔软剂、头发染料洗净效果增进剂等。此外，利用它与香料能形成配位化合物，使香味温和持久的作用，将其广泛应用于剃须软膏、牙膏、各种化妆品等的制造中。在纺织印染领域，PVP在织物染整过程中可以改善纤维的着色性和亲水性，使染出的纤维织物光泽鲜艳持久。此外，还可以作为防尘污沾染剂、剥色剂和染料快速还原剂等。在涂料和颜料领域，用PVP包覆
22、的油漆、涂料，成膜透明而不影响本色，可有效改善涂料和颜料的光泽和分散性，提高热稳定性能，还能改善油墨和墨水的水分散性等。除上述用途外，PVP还用在洗涤剂领域，可以用于配制透明液体或重垢洗涤剂；作为三次采油的胶凝剂，提高油田采油率；作为感光材料助剂，有助于降低乳胶粘度和增强显影图象的覆盖能力；在高分子聚合过程中，可用作增稠剂、分散稳定剂和粒径调节剂等；在造纸行业中作分散剂。另外，它在分离膜、光导纤维、激光视盘、减阻涂料等领域也得到广泛应用。世界PVP主要消费区域是美国、西欧和日本等工业发达国家与地区。国外PVP消费领域主要在化妆品和医药行业。由于其性能优异，近年来国外需求增长非常迅速，预计200
23、22005年全球年均消费需求增长率将达810。目前国内PVP年消费量约为2000吨，消费比例为日化工业占75，医药占10，食品占10，其他5。我国在20世纪90年代初就开发出含PVP的发胶产品、洗发产品和各种美容产品等。近年来化妆品行业发展迅速，竞争激烈，国内企业为了生存与发展的需要，必然会紧跟国际潮流，因此在日化领域的需求将是我国PVP消费增长最快的领域之一。在食品工业中，我国一些规模较大的啤酒生产厂家已经开始采用高分子量的PVP或交联PVP作为澄清剂使用，用量约为820克100升啤酒。我国是啤酒生产大国，若每个生产企业均用PVP作为澄清剂，市场潜力巨大。随着我国经济稳定快速发展和科技水平提
24、高，以及新的应用领域不断拓展，PVP在国内需求量将持续增长。预计2005年我国PVP需求量将达到40005000吨。5.2.3 交联聚维酮（交联聚乙烯吡咯烷酮）交联聚维酮（交联聚乙烯吡咯烷酮） 是乙烯基吡咯烷酮的高分子量交联物。是乙烯基吡咯烷酮的高分子量交联物。 高高度度物物理理交交联联-大大分分子子链链极极度度卷卷曲曲，相相互互间间形形成成极极强氢键结合，真正化学交联仅强氢键结合，真正化学交联仅0.11.5%。因因分分子子量量高高(1106)不不溶溶水水、有有机机溶溶剂剂以以及及强强碱碱、强强酸，遇水可溶胀是其最大特点。酸，遇水可溶胀是其最大特点。P158吸水量大吸水量大150%200%吸水
25、速度快吸水速度快1min98.5%应应用用：主主要要用用作作片片剂剂的的崩崩解解剂剂，并并具具有有良良好好的的再再加加工工性性，即即回回收加工时，不需再加入多量的崩解剂。收加工时，不需再加入多量的崩解剂。 还还可可用用作作片片剂剂干干性性黏黏合合剂剂和和填填充充剂剂、赋赋形形剂剂，用用作作酿酿酒和酿醋生产的助滤剂。酒和酿醋生产的助滤剂。5.2.4 乙烯乙烯/醋酸乙烯（酯）共聚物醋酸乙烯（酯）共聚物(EVA)CH2-CH2xCH2-CHyOCOCH3根据共聚物中醋酸乙烯酯根据共聚物中醋酸乙烯酯(VA)的含量高低，可的含量高低，可将聚合物分为低、中、高三类，生产方法见将聚合物分为低、中、高三类，生
26、产方法见P159表表5-6性质性质P159：共聚物分子量及醋酸乙烯比例对性能影响较大共聚物分子量及醋酸乙烯比例对性能影响较大应用应用P161缓释、控释药用高分子材料的研究和应用方晓玲 （复旦大学药学院药剂学教研室） 在药物制剂领域中，高分子材料的应用具有久远的历史。人类从远古时代在谋求生存和与疾病斗争的过程中，广泛地利用天然的动植物来源的高分子材料，如淀粉、多糖、蛋白质、胶质等作为传统药物制剂的黏合剂、赋形剂、助悬剂、乳化剂。上世纪30年代以后，合成的高分子材料大量涌现，在药物制剂的研究和生产中的应用日益广泛。可以说任何一种剂型都需要利用高分子材料，而每一种适宜的高分子材料的应用都使制剂的内在
27、质量或外在质量得到提高。世纪六十年代开始,大量新型高分子材料进入药剂领域,推动了药物缓控释剂型的发展.这些高分子材料以不同方式组合到制剂中,起到控制药物的释放速率,释放时间以及释放部位的作用。与以往的常规剂型如片剂、胶囊、注射剂比较，缓释、控释制剂的主要优点是：能够减少给药次数，改善患者的顺应性；减少血药浓度的峰谷现象，降低毒副作用，提高疗效；增加药物治疗的稳定性；避免某些药物对胃肠道的刺激性，避免夜间给药。由于这些优点，缓控释制剂被称为继常规制剂后的第二代和第三代药物制剂。是目前发展最快，产业化水平最高的新型药物制剂。在缓控释制剂中，高分子材料几乎成了药物在传递、渗透过程中的不可分割的组成部
28、分。可以说缓控释制剂的发展虽然与制药设备的不断发展更新有关，但起主要作用的是新辅料的开发与应用。一种新辅料的应用，可开发出一大批制剂产品，并促进一大批制剂产品的质量提高，取得十分显著的经济效益和社会效应。缓控释制剂作用机理有多种，制备工艺也千差万别，因此有多种不同的分类方法。粗略说来，有下列几类：贮库型（膜控制型）控释制剂该类制剂是在药库外周包裹有控制释药速度的高分子膜的一类剂型,根据需要,可以制备成多层型,圆筒型,球型或片型的不同形式,并有相应的制备方法。如以乙基纤维素、渗透性丙烯酸树脂包衣的各种控释片剂、以乙烯醋酸乙烯共聚物为控释膜的毛果芸香碱周效眼膜、以硅橡胶为控释膜的黄体酮宫内避孕器，
29、以微孔聚丙烯为控释膜、聚异丁烯为药库的东莨菪碱透皮贴膏。其中以各种包衣片剂和包衣小丸为常见。微孔膜控释系统：在药物片芯或丸芯上包衣，包衣材料为水不溶性的膜材料（如EC、丙烯酸树脂等）与水溶性致孔剂（如聚乙二醇、羟丙基纤维素、聚维酮）的混合物。制剂进入胃肠道后，包衣膜中水溶性致孔剂被胃肠液溶解而形成微孔。胃肠液通过这些微孔渗入药芯使药物溶解，被溶解的药物溶液经膜孔释放。药物的释放速度可以通过改变水溶性致孔剂的用量来调节。致密膜控释系统：这种膜不溶于水和胃肠液，但水能通过。胃肠液渗透进入释药系统，药物溶解，通过扩散作用通过控释膜释放。药物的释放速度由膜材料的渗透性决定，选用不同渗透性能的膜材料及其
30、混合物，可调节释药速度达到设计要求。常用膜材料有EC，丙烯酸树脂RL、RS型、醋酸纤维素等。肠溶性膜控释系统：这种膜材料不溶于胃液，只溶于肠液，如肠溶性丙烯酸树脂，羟丙甲纤维素酞酸酯等。为了达到缓控释目的，这类膜材常常与其它成膜材料混合使用，如不溶性的EC，水溶性的HPMC等。在胃中药物释放很少或不释放，进入小肠后，肠溶材料溶解，形成膜孔，药物可通过膜孔的扩散作用从释药系统释放。药物的释放速度可通过调节肠溶性材料的用量加以控制。如采用丙烯酸树脂肠溶号、HPMC、EC等不同配比，制成的硫酸锌包衣颗粒，其体外释放时间可达24小时。骨架型（基质型）控释制剂该类制剂制备简单,不需控释膜,将药物直接分散
31、在高分子材料形成的骨架中,药物释放速度取决于骨架材料的类型和药物在该材料中的扩散速度。如以PVA和PVP为骨架的硝酸甘油贴膏，以HPMC、Carbopol为骨架材料的各种缓释片剂、以HPC/Carbopol为粘附材料的黏膜粘附制剂等。不溶性骨架缓控释系统：采用无毒塑料如无毒聚氯乙烯、聚乙烯、聚氧硅烷等作为骨架基质材料，加入药物，再用丙酮等有机溶剂为润湿剂制成软材，制粒，压片。这些材料口服后不被机体吸收，无变化地从粪便排出。应用这类材料制成的释药系统一般适合于水溶性药物。如国外有用聚氯乙烯制成的硝酸异山梨酯、硫酸奎尼丁控释片上市。亲水凝胶骨架缓控释系统：采用亲水性高分子材料为片剂的主要辅料，如甲
32、基纤维素、羟丙甲纤维素（K4M，K15M、K100M）、Carbopol，海藻酸钠，甲壳素等，这些材料的特点是遇水以后经水合作用而膨胀，在释药系统周围形成一层稠厚的凝胶屏障，药物可以通过扩散作用通过凝胶屏障而释放，释放速度因凝胶屏障的作用而被延缓。材料的亲水能力是控制药物释放的主要因素。例如双氯芬酸钾为非甾体消炎镇痛药，半衰期短，1天需服用34次，且对胃肠道刺激性较强，可引起胃出血和胃溃疡。有报道研制了一种双氯芬酸钾水凝胶骨架缓释片，它以羟丙甲纤维素（HPMCK4M）为主要骨架材料，并辅以其它阻滞剂，以调节释药速度。可供选择的疏水性阻滞剂有乙基纤维素、硬脂酸，肠溶性丙烯酸树脂等。为达到适宜的释
33、药速度，还可加入亲水性的材料作填充剂或致孔剂，如乳糖、微晶纤维素、聚维酮（PVP）。上述辅料和药物混合后，采用粉末直接压片工艺压制成片，人体生物等效性试验表明，该制剂口服后，半小时可达到有效治疗浓度，12小时内缓慢释药，可维持较长时间有效浓度，1天仅需服用12次。以上材料中若再加入一些蜡类和脂肪酸酯类，制成的片剂比重小于1，服用后可在胃液或食糜中飘浮较长时间，有利于药物持久释放。一些主要在胃内吸收或主要在胃中发挥治疗作用的药物制剂（如抗幽门螺旋杆菌的抗生素），可考虑制成胃内飘浮片。溶蚀性骨架缓控释系统：这类骨架材料多采用脂肪和蜡类物质如蜂蜡、硬脂酸丁酯等。口服后，固体脂肪或蜡在体液中逐渐溶蚀，
34、药物从骨架中释放。释放速度取决于骨架材料的用量及其溶蚀性。制备常用方法是将药物趁热溶于或混悬于脂肪或蜡类物质材料中，冷却后磨成颗粒装入胶囊或压制成片。微囊和微粒型控释制剂可以看成是微型化的贮库制剂和骨架制剂,大小在1mm以下,更普遍的仅0.1m或数十微米.可选用水溶或水不溶性高分子材料,随着高分子材料研究的进展,生物降解性高分子材料在微囊和微粒制剂中的应用也逐日增多。应用较广泛的高分子材料有明胶,淀粉,白蛋白,聚丙烯酸-淀粉接枝物,聚乳酸,聚羟基乙酸-乳酸共聚物,聚甲酰胺,聚甲基丙烯酸甲酯,聚丙烯腈烷基酯,乙基纤维素等。新型缓控释制剂近年来新型高分子材料的研究和应用使缓控释制剂步入了定时，定向
35、，定位，速效、高效，长效的精密化给药的新途径。出现了口服渗透泵控释系统、脉冲释放型释药系统、pH敏感型定位释药系统、结肠定位给药系统等新型缓控释制剂。口服脉冲释放释药系统：一般说来，缓释制剂以一级速度释放药物，控释制剂以零级速度释放药物，能够在较长时间维持稳定的血药浓度，保证了药物的长效。但在治疗期间某些药物的缓释制剂可造成疗效降低和副作用增加，尤其是首过作用大的药物如左旋多巴和丙氧芬缓释制剂会造成降解量增大，继而降低药物的生物利用度。此外药物与受体相互作用长期刺激使之灭活，产生耐药性，从而降低疗效。如应用硝酸甘油控释贴膏长时间维持一定血药浓度，易产生耐药性，不利于心绞痛的治疗。随着时间生物学
36、、时间药理学，时间药物治疗学研究的深入，发现人的机体、组织、细胞对药物敏感性具有周期节律差异。如皮质激素类、抗哮喘、心血管、抗风湿等药物作用往往受昼夜波动的影响。80的哮喘在起床时发生，故希望药物药物在就寝时服用而在早晨起效。原发性高血压在早晨起床前的血压最高，午后逐渐下降，就寝时最低，因此抗高血压药物不需要维持24小时恒定血药浓度。这种情况下，一种新型的时间控制型给药系统-脉冲式药物释放系统应运而生。这种制剂能够根据人体的生物节律变化特点，按照生理和治疗的需要而定时定量释放药物，近年来受到国内外研究者和许多制药公司的普遍重视。理想的脉冲式给药系统是多次脉冲控释制剂，现阶段口服脉冲释放系统主要
37、是两次脉冲控释制剂，其中第1剂量的药物可由速释制剂代替，目前研究较多的是第1剂量缺失型的脉冲给药系统，又称为定时释药制剂或择时释药制剂。按照制备技术不同，脉冲式控释系统可分为渗透泵脉冲释药系统、包衣脉冲给药系统和定时脉冲塞胶囊等。如一种“定时爆破”系统，核心是蔗糖颗粒，核心外包裹上模型药物双氯芬酸钠；再利用羟丙甲纤维素作粘结物将崩解物质低取代羟丙基纤维素包于药物层外；最外层用带有致孔剂的不溶性包衣材料如乙基纤维素作控释膜包衣。该系统不是投药后立即释药，而是有一个明显的时滞，大约间隔2小时开始释药，释放后34小时释药完全。这种包衣微丸进入胃肠道后，胃肠液能透过控释膜进入溶胀崩解层，此时亲水性凝胶
38、材料经过水合、溶胀，产生一定溶胀压，高分子材料从溶胀到溶解需要一定时间，当溶胀压和膨胀体积足够大时，包衣膜破裂，此时将爆破式释放药物，形成脉冲释药。如人体胃酸分泌在晚上10点左右有一高峰，法莫替丁脉冲控释胶囊设计为服药后1014小时释放第2剂量药物，使药物在体内有两个释药峰。在一天口服一次的情况下也能有效控制胃酸分泌。结肠定位给药系统：结肠释药系统是近年来研究较多的定位释药技术。结肠释药对于结肠疾病治疗，增加药物的全胃肠道吸收有很大意义。随着生物技术发展，蛋白质多肽类药物品种逐渐增多，该类药物易被胃肠道酶系统降解，但在结肠段，酶系较少，活性较低，是蛋白质多肽药物口服吸收较理想的部位。常用的结肠
39、定位技术有利用胃肠道转运时间设计的时间控释型、利用结肠部位pH高的特点设计的pH控释型、以及利用结肠特殊的酶系统或正常菌丛分解特异性高分子材料（如果胶钙，淀粉）设计的结肠定位给药系统等。5.3 环氧乙烷类均聚物和共聚物环氧乙烷类均聚物和共聚物 5.3.1聚乙二醇聚乙二醇(PEG) 聚氧乙烯聚氧乙烯PEO离子型聚合离子型聚合聚环氧乙烷聚环氧乙烷性质：性质：1、溶解性、溶解性 与分子量大小密切相关与分子量大小密切相关200600，1000，2104与温度相关成正比与温度相关成正比P162表表5-7聚聚乙乙二二醇醇水水溶溶液液发发生生混混浊浊或或沉沉淀淀的的温温度度称称为为浊浊点点或或沉沉淀淀温温度
40、度。与分子量、浓度、电解质有关。与分子量、浓度、电解质有关。2、吸湿性、吸湿性见见P162表表5-7与分子量有关。与分子量有关。3、表表面面活活性性与与粘粘度度表表面面活活性性较较小小，需需端端基基改改性性为为疏疏水水基基团团后后才能明显提高，粘度较小。才能明显提高，粘度较小。4、化学反应性：两端羟基：同脂肪族羟基反应、化学反应性：两端羟基：同脂肪族羟基反应醚氧原子：不溶性络合物醚氧原子：不溶性络合物应用：应用：P164共共5个方面个方面聚聚乙乙二二醇醇系系列列 辽宁奥克化学集团有限公司辽宁奥克化学集团有限公司5.3.2 聚氧乙烯蓖麻油衍生物聚氧乙烯蓖麻油衍生物低分子量聚乙二醇低分子量聚乙二醇
41、+蓖麻醇酸蓖麻醇酸+甘油甘油非离子型表面活性剂非离子型表面活性剂 (包括多种成分包括多种成分)P164 易溶于水和有机溶剂。易溶于水和有机溶剂。应用：增溶剂、乳化剂和润湿剂应用：增溶剂、乳化剂和润湿剂5.3.3泊洛沙姆泊洛沙姆聚氧乙烯/聚氧丙烯共聚物商品名为普流罗尼分子量与下列因素有关：原料用量及配比催化剂种类和浓度原料水分含量温度命名规则：PoloxamerXYZXY100为聚氧丙烯链段的分子量Z0.1聚氧乙烯分子量在总量中所占比例。 表5-9，P167性质：1、溶解性：聚氧乙烯-相对亲水性聚氧丙烯-相对亲油性推离子表面活性剂2、昙点：变化范围较大3、表面活性：P1684、凝胶作用：多数在较
42、高浓度时形成水凝胶，分子间氢键。应用： 静脉乳剂中乳化剂软膏基质材料 增溶剂增粘剂、分散剂、助悬剂用于白蛋白等的分离与精制药物控释、缓释制剂泊洛沙姆尽显五大辅料功效泊洛沙姆尽显五大辅料功效 作为新一代的药用辅料，泊洛沙姆在国外药物制剂中已得到广泛使用，目前国内市场对泊洛沙姆的需求也在逐年增加。但由于价格昂贵，国内仅有少量进口应用于科研、试验当中。泊洛沙姆美国国家处方一览表（NF）名为Poloxamer是一种由聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚而成的新型无毒辅料，其对皮肤黏膜无刺激性和过敏性，能增强难溶性药物的溶解度，可供肌肉、皮下、静脉注射应用。此外，泊洛沙姆还具有热敏溶胶-凝胶转变特性，在较低温度时为液
43、体，在接近人体温度时呈软凝胶状，在肌肉或皮下可形成药物储库，使药物缓慢释放吸收。同时，泊洛沙姆对油脂有很强的乳化作用，可将一些油溶液乳化形成O/W型乳剂或复乳剂供静脉注射，具有一定的靶向作用。通过近年对泊洛沙姆在药物制剂中的研究发现，这种新型药用辅料具有以下五个方面的功效：提高直肠给药吸收率以Poloxamer和生物黏附聚合物为基质的凝胶直肠给药系统，易于肛门给药，而且对直肠组织有黏膜黏附性，也不会在用药后渗漏。通过双氯芬酸钠poloxamer凝胶剂与双氯芬酸钠固体栓剂比较发现，前者能明显提高双氯芬酸钠的初始血浆浓度，缩短其达峰时间（Tmax），提高吸收速度。由于双氯芬酸钠能提高胶凝温度、削弱
44、凝胶强度与生物黏附力，并可与生物黏附聚合物产生沉淀，但氯化钠的作用正好相反，含有1氯化钠的poloxamer凝胶剂的药物不会沉淀，易于插入直肠而不会渗漏，可在实验鼠的直肠保留6小时以上。因此，加有氯化钠的双氯芬酸钠poloxamer凝胶直肠给药系统是一种物理稳定性高、使用方便、药效高的给药系统。增进肿瘤化学药物疗效增进肿瘤化学药物疗效研究发现，PoloxamerP85型在细胞表达多重抗药相关蛋白1（MRP1）和多重抗药相关蛋白2（MRP2）中具有明显的化学敏化作用，并同时在细胞聚集和长春碱、阿霉素的细胞毒作用方面均起作用。其机制包括三个方面：作用于ATP；降低细胞内谷胱甘肽（GSH）水平；降低
45、胞内MRPATP酶和谷胱甘肽-S-转移酶(GST)的活性。P85可增加长春碱和阿霉素在过度表达MRP细胞的聚集，因而明显提高它们的细胞毒作用；P85还可使药物对过度表达MRP1和MRP2的细胞敏化，从而使其在具有抵抗机制的肿瘤化学治疗方面有用武之地。Poloxamer阻滞共聚物是另一种有多重作用的高效给药系统，药物包裹在以Poloxamer为基质的微囊中，其溶解性及代谢稳定性均能得到提高，并可延长药物的循环时间；xamer阻滞共聚物的单聚体与具有多重耐药的癌细胞相互作用可使这些癌细胞对多种抗癌药物敏感，而且Poloxamer共聚物的单分子链、单聚体在BBB和小肠均能抑制药物的外流转运，因此提高
46、了选择性作用于脑部的药物转运率和口服药物的生物利用度。在黑色素瘤实验鼠B16F1的病理模型实验中，以肿瘤生长率、动物存活率等为指标，将紫杉醇的poloxamer凝胶剂（paclitaxel-poloxamer407）与碱金属对照组做了比较，结果发现：肿瘤生长率降低了67，肿瘤体积的倍增时间延长了72，在给药15天后，paclitaxel-poloxamer407给药组的动物存活率超过91，而对照组只有58。由此可见，紫杉醇的poloxamer407型凝胶剂可明显提高紫杉醇以局部给药方式治疗实体瘤的疗效。调节缓控释制剂释药速率在对由聚氧化乙烯（PEO）或聚环氧乙烷（PPO）组成的泊洛沙姆共聚物的
47、研究中该共聚物是以聚D，L-丙交脂（PDLA）或1-甲基-2-吡咯烷酮（NMP）为溶剂而制得的控释药库混合物，技术人员发现Poloxamer在浓度和分子量方面的变化对药库内在形态并无大的影响，但其浓度的提高可使蛋白类药物的突释效应大大减少，虽然释放类型仍为典型的突释，但如果Poloxamer的浓度大到超过某个临界点时，则蛋白类药物的释放类型则由突释型转变为持续释药型（缓释型）。一氧化氮（NO）通过化学或光化学机制对靶细胞或器官的局部释放，在生物医学领域有着广阔的应用前景，特别是当NO供体结合于非毒性黏性基质中时。多项实验证明：NO供体如S-亚硝基谷胱甘肽（GSNO）和S-亚硝基-N-乙酰半光氨
48、酸（SNAC）可以和PoloxamerF127水凝胶结合，此时NO以热学或光化学的方式释放；对S-NO的键裂光谱监测也显示：与水溶液相比，凝胶化基质（F127）可减少NO的热和光化学释放的初始释放率245毫米（-1）分钟（-1），这种稳定作用可由“笼状再结合机制”解释，从而为贮存、处理S-亚硝基硫醇提供了有利条件。因此可得出结论：F127水凝胶可用于S-亚硝基硫醇的NO对靶标部位的热和光化学释放，应用前景广阔。促进透皮剂的皮肤渗透水凝胶被认为是一种最适合离子电渗疗法的基质形式，由于胰岛素为大分子肽类物质（分子量在37KDa），在以poloxamer407为基质时可形成胰岛素凝胶，该凝胶具备一定
49、的物理、化学稳定性。体外研究已显示，化学促渗透剂如亚油酸和薄荷酮与离子电渗疗法联合应用时，对胰岛素的皮肤渗透性具有协同促进作用。其中薄荷酮预处理组的血浆胰岛素浓度（PIC）很快可达峰值，但血浆血糖水平（PGL）的下降速度较其他处理组（如亚油酸预处理组）慢，提示在PIC和PGL之间可能无直接的联系。该研究最终证实：单独应用电渗疗法或将其与亚油酸合并应用可使PGL下降3640，而薄荷酮在单独或与离子电渗疗法联用时降糖效果均不理想。但电渗疗法和化学促渗透剂的联合应用比单独应用任何一种方法都会引起更大的皮肤刺激。延长眼科用药作用时间已有研究表明，原位凝胶技术可延长眼科用药的药物作用时间，进而提高其生物
50、利用度。通过采取以眼科给药系统为导向的组织工程学方法，研究人员以N-羟基琥玻酰亚胺（NHS）等为交联剂，使具有单氨基末端的poloxamer(MATP)与透明质酸（HA）耦合交联为共聚物（此共聚物的凝胶化温度取决于HA的含量和poloxamer的浓度），然后再通过体外药物释放实验，结果发现：由于共聚物原位凝胶的形成和HA的黏性特性，可使环丙沙星从poloxamer和HA的水凝胶共聚物中持久释放。5.4 其他合成药用高分子材料及其制品其他合成药用高分子材料及其制品 5.4.1 二甲基硅油二甲基硅油(dimethicone, 简称硅油简称硅油)一系列不同粘度的低分子量聚二甲基硅氧烷的总称一系列不同
51、粘度的低分子量聚二甲基硅氧烷的总称原料：二甲基二氯硅烷原料：二甲基二氯硅烷水解为水解为二元硅醇二元硅醇低粘度：低粘度： 在酸性缩合在酸性缩合用六甲基二硅氧烷为封头剂用六甲基二硅氧烷为封头剂高高粘粘度度：四四甲甲基基氢氢氧氧化化铵铵催催化化 计计算算量量的的封封头头剂剂 减减压压缩缩聚聚而而成成(8590)硅油的性质特点：硅油的性质特点：1、具有很高的耐热性、具有很高的耐热性-30100 粘度变化仅粘度变化仅7倍倍2、优良的耐氧化性、优良的耐氧化性3、优良的疏水性、优良的疏水性4、具有较小的表面张力、具有较小的表面张力应用：应用：1、作为添加剂、润滑、作为添加剂、润滑 2、作为消泡剂，胃肠气体消
52、除剂、作为消泡剂，胃肠气体消除剂 3、硅膜、硅膜二甲硅油二甲硅油Dimethicone（历史）（历史）1948年由海德（年由海德（Hyde）合成。我国于）合成。我国于1973年由四川晨光化工研究年由四川晨光化工研究院用高分子制药厂研制成功。院用高分子制药厂研制成功。（其他名称）二甲基硅油；二甲基聚硅氧烷；皆乐；（其他名称）二甲基硅油；二甲基聚硅氧烷；皆乐；Simethicone；Mylocon；Abulen；Covcone；Hamilton。（性状与稳定性）（性状与稳定性）本品为无色或微黄色澄明油状液体；无臭或几无臭，无味，本品为无色或微黄色澄明油状液体；无臭或几无臭，无味，挥发性小，不溶于水
53、，与氯仿，丙酮，乙醚等可任意比例混合，耐光，热，性质挥发性小，不溶于水，与氯仿，丙酮，乙醚等可任意比例混合，耐光，热，性质稳定。稳定。（体内过程）口服不被吸收，也不产生全身药理作用。以原形从粪便排出，如（体内过程）口服不被吸收，也不产生全身药理作用。以原形从粪便排出，如吸入气道，大部分可咳出。吸入气道，大部分可咳出。（药物作用）本品为消泡剂。其表面张力小，口服后能消除肠道中的泡沫，使（药物作用）本品为消泡剂。其表面张力小，口服后能消除肠道中的泡沫，使被泡沫贮留的气体得以排除，缓解胀气效果明显，服药后被泡沫贮留的气体得以排除，缓解胀气效果明显，服药后1小时见效。但对非气体小时见效。但对非气体性胃
54、肠膨胀感（如消化不良）无效，也可外用保护皮肤。性胃肠膨胀感（如消化不良）无效，也可外用保护皮肤。（适应症状）主要用于各种原因（包括腹部手术）引起的气体性胃肠道胀气。（适应症状）主要用于各种原因（包括腹部手术）引起的气体性胃肠道胀气。外用可防治冬季皮肤皲裂。外用可防治冬季皮肤皲裂。（用法与用量）口服。成人一次（用法与用量）口服。成人一次5075毫克，一日毫克，一日3次，餐前和睡前服，连续次，餐前和睡前服，连续710日。需将药片嚼碎后吞服，以更好地发挥作用。日。需将药片嚼碎后吞服，以更好地发挥作用。（限定剂型）片剂，散剂。（限定剂型）片剂，散剂。（可供选用的上市制剂）（可供选用的上市制剂）消胀片：
55、片剂，四川重庆西南药业股份有限公司生消胀片：片剂，四川重庆西南药业股份有限公司生产。每片含二甲硅油产。每片含二甲硅油25毫克，氢氧化铝毫克，氢氧化铝40毫克；或二甲硅油毫克；或二甲硅油50毫克，氢氧化铝毫克，氢氧化铝80毫克，每瓶毫克，每瓶100片。口服，用法同上。置密闭，室温，干燥处贮存。片。口服，用法同上。置密闭，室温，干燥处贮存。皆乐：片剂，台湾永信制药公司生产。每片皆乐：片剂，台湾永信制药公司生产。每片25毫克。口服，用法同上。毫克。口服，用法同上。晨光化工研究院医用高分子制药厂生产的医药用二甲硅油晨光化工研究院医用高分子制药厂生产的医药用二甲硅油（批准文号为川卫药准字（批准文号为川卫
56、药准字1982第第002553号），是抗泡沫、号），是抗泡沫、润滑用药，对人体无生理毒性，也不被体液分解，具有抗凝润滑用药，对人体无生理毒性，也不被体液分解，具有抗凝血性、流水性、抗粘性、表面活性及生理惰性，在医学上有血性、流水性、抗粘性、表面活性及生理惰性，在医学上有非常广泛的用途。本品能降低汽泡表面张力，使其破裂，口非常广泛的用途。本品能降低汽泡表面张力，使其破裂，口服或涂擦后不被吸收服或涂擦后不被吸收,也不产生全身性作用也不产生全身性作用,口服以后以原形口服以后以原形从大便中排出。从大便中排出。适用范围：适用范围：1、作为原料药，制作消泡、消胀药品或急性肺水肿的急救、作为原料药，制作消泡
57、、消胀药品或急性肺水肿的急救药品；药品；2、肠镜、胃镜及牙科、外科用器具的润滑、灭菌用；、肠镜、胃镜及牙科、外科用器具的润滑、灭菌用；3、本品用于贮血器表面处理，可延长血样的贮存时间。用、本品用于贮血器表面处理，可延长血样的贮存时间。用本品处理外伤包扎纱布、药棉，能使之与伤口不粘洁；本品处理外伤包扎纱布、药棉，能使之与伤口不粘洁；4、用本品作软膏及保护脂的基剂，可提高药物对皮肤渗透、用本品作软膏及保护脂的基剂，可提高药物对皮肤渗透能力能力,提高药效提高药效;5、本品可用于浅度烧伤、烫伤的急救（家庭常备品）；、本品可用于浅度烧伤、烫伤的急救（家庭常备品）；6、在化妆品及洗发膏中加入本品，可提高对
58、皮肤、头发的、在化妆品及洗发膏中加入本品，可提高对皮肤、头发的滋润和保护作用，也可应用于食品工业。滋润和保护作用，也可应用于食品工业。5.4.2 硅橡胶硅橡胶(Silicone rubber)线型聚有机硅氧烷的基团改性或交联改性线型聚有机硅氧烷的基团改性或交联改性一般特点：同聚有机硅高聚物一般特点：同聚有机硅高聚物玻璃化温度很低，有别于天然橡胶和一般合成像胶。玻璃化温度很低，有别于天然橡胶和一般合成像胶。优异的热氧化稳定性优异的热氧化稳定性极强的疏水性极强的疏水性耐臭氧、耐辐射能力、抗老化性能耐臭氧、耐辐射能力、抗老化性能拉伸强度差拉伸强度差应用：广泛的医用高分子材料应用：广泛的医用高分子材料
59、经皮给药制剂的载体材料经皮给药制剂的载体材料缓释控释缓释控释硅橡胶是一种直链状的高分子量的聚硅氧烷，分子硅橡胶是一种直链状的高分子量的聚硅氧烷，分子量一般在量一般在1515万以上，它的结构形式与硅油类似。根万以上，它的结构形式与硅油类似。根据硅原子上所链接的有机基团不同，硅橡胶有二甲据硅原子上所链接的有机基团不同，硅橡胶有二甲基硅橡胶、甲基乙烯基硅橡胶、甲基苯基硅橡胶、基硅橡胶、甲基乙烯基硅橡胶、甲基苯基硅橡胶、氟硅橡胶、腈硅橡胶、乙基硅橡胶乙基苯撑硅橡胶氟硅橡胶、腈硅橡胶、乙基硅橡胶乙基苯撑硅橡胶等许多品种。等许多品种。按照其硫化方法不同，硅橡胶可分为按照其硫化方法不同，硅橡胶可分为高温硫化
60、（热高温硫化（热硫化）硅橡胶硫化）硅橡胶和和室温硫化（包括低温硫化）硅橡胶室温硫化（包括低温硫化）硅橡胶两大类。无论哪一种类型的硅橡胶，硫化时都不发两大类。无论哪一种类型的硅橡胶，硫化时都不发生放热现象。高温硫化硅橡胶是高分子量的聚硅氧生放热现象。高温硫化硅橡胶是高分子量的聚硅氧烷（分子量一般为烷（分子量一般为40408080万），室温硫化硅橡胶一万），室温硫化硅橡胶一般分子量较低（般分子量较低（3 36 6万），在分子链的两端（有时万），在分子链的两端（有时中间也有）各带有一个或两个官能团，在一定条件中间也有）各带有一个或两个官能团，在一定条件下（空气中的水分或适当的催化剂），这些官能团下（
61、空气中的水分或适当的催化剂），这些官能团可发生反应，从而形成高分子量的交联结构。室温可发生反应，从而形成高分子量的交联结构。室温硫化硅橡胶按其硫化机理可分为缩合型和加成型；硫化硅橡胶按其硫化机理可分为缩合型和加成型；按其包装方式可分为双组分和单组分两种类型。按其包装方式可分为双组分和单组分两种类型。构成硅橡胶主链的硅氧键的性质决定了硅橡胶具有天然橡胶及其他橡胶所不具备的优点，它具有最广的工作温度范围（-100350oC），耐高低温性能优异，此外，还具有优良的热稳定性、电绝缘性、耐候性、耐臭氧性、透气性、很高的透明度、撕裂强度，优良的散热性以及优异的粘接性、流动性和脱模性，一些特殊的硅橡胶还具有
62、优异的耐油、耐溶剂、耐辐射及在超高低温下使用等特性。在使用温度范围内，硅橡胶不仅能保持一定的柔软性、回弹性和表面硬度，机械性能也无明显变化，而且能抵抗长时间的热老化。由于硅橡胶特殊的性能，可用于模压高电压缘子和其他电子元件，使制品具有极好的耐漏电起痕性、优良的脱模性；用于生产电视机、计算机、复印机等，具有良好的散热和绝缘性能。它还用作要求耐候性和耐久性的成型垫片、电子零件的封装材料、汽车电气零件的保护材料。硅橡胶可用于房屋的建筑与修复，高速公路接缝密封及水库、桥梁的嵌缝密封。硅橡胶也可用于附着力强、抗风化、耐碱、耐水涂料。由于硅橡胶耐高温，在汽车的零件制作方面用量很大。此外，还有特殊用途的硅橡
63、胶，如导电硅橡胶、医用硅橡胶、泡沫硅橡胶、制模硅橡胶、热收缩硅橡胶等。硅橡胶除了可满足医用高分子材料的基本要求外，还具有耐热、耐寒、无毒、耐生物老化、对人体组织的反应极小、较好的物理和机械性能等特点，符合医用高分子材料的要求，成为医用高分子材料中最为典型的有机硅高分子材料，在医疗卫生领域的应用越来越广泛。器官或组织代用品：分为长期和短期留置于体内的产品。长期留置于体内的产品有脑积水引流装置、人工肺、视网膜植入物、人工脑膜、喉头、人工手指、手掌关节、人造鼓膜、牙齿印模及托牙组织面软衬垫、人工肌腱、人工心脏瓣膜附件等。短期留置于体内，起到补液、抢救、引流注入、防粘连或消泡作用的产品有静脉插管、导尿
64、管、动静脉外瘘管、腹膜透析管、接触眼镜、输血管、泄压管、胸腔引流管、胃镜套管、中耳炎通气管、导液管和鼻插管等。医疗机械关键部件：这些产品包括人工心肺机输血泵管、膜式人工心肺机、胎儿吸引器和人工血液循环装置等。整容和修复术：近20年来，硅橡胶在整容和修复术方面也得到了广泛的应用。用硅橡胶来修补面容的缺陷，如修补前额、鼻子、下颏、颚、脖颈、外耳缺损等，颅骨和胸部整容手术和修补内脏等，以及争议一直很大的人工乳房。药物缓释体系：延长药物疗效和提高药物作用的专一性和安全性是药学研究中的一项重要课题。利用硅橡胶来控制药物释放的方式主要有包封型和微粒分散型两种。目前，利用硅橡胶生物材料为基质的可控缓释剂已应
65、用于避孕药和抗癌药中，并取得了良好的效果。释放体系也可用于其他许多药物在动物体内的控制释放。体外用品：硅橡胶薄膜具有良好的透氧、透二氧化碳的特性和与人体皮肤水分蒸发量相近的透湿性，以及对人体无毒、无害、无过敏、不易引起异物反应或排斥反应等优点，在用尼龙、聚酯纤维等增强后用作人造皮膜。在许多医疗领域都采用了医用硅胶管，它是硅橡胶制品中发展最快、用途最广的产品。用于人体的医用硅胶管的发展趋势是微型、薄壁、多腔，一管多功能，如既能抽样检测，又能灌洗、输液等。其它应用医用硅橡胶除了上述应用外，还应用于生物医学工程领域，主要包括医疗用装置、医用电极、生物植入传感器的外包装材料。腹腔内化疗输药装置是一种全
66、硅胶植入式腹腔内化疗导管系统。该装置以医用硅橡胶为原料，由储药盒和导管组成。医用电极（板）与人体接触，因此要求材料柔软、舒适、呈生理惰性、对人体无毒、对皮肤无刺激、透气性能好。在使用过程中还要承受高温高压、溶剂消毒，且性能不受影响。要满足上述要求，硅橡胶作为基材较为合适。生物传感器应用广泛，不仅在基础研究、临床医学、食品发酵、环境保护等方面显示了美好的前景，而且在活体应用方面也已成为可能。其中，两种生物传感器生物医学电极和植入传感器是活体应用较为典型的例子。供移植使用的生物传感器外面通常需要一层包装材料，用来隔开周围的生理环境。因此，活体应用尤其是植入人体的生物医学设备对材料的可靠性、耐久性、
67、生物相容性等提出了更高的要求。而硅橡胶具有弹性好、生物相容性佳等特点，因此在电极外的硅橡胶层可以很薄，水和其它小分子可以自由通过。这种硅橡胶可以作为一种葡萄糖敏感电极的外包装，用来监控和调节糖尿病人血液中的葡萄糖水平。硅橡胶在医用领域已占据了相当重要的地位，但若有更大发展，仍需解决有关技术问题。由于硅橡胶有疏水性，其制品植入人体后仍有轻微的异物感。要解决这个问题，可采用表面改性、用辐射法使硅橡胶表面接枝、用等离子体处理和通过共混改性等方法提高其亲水性。以硅橡胶为载体的长效皮下埋植剂有效期满后必须取出，增加了使用者的痛苦和费用，而且难以保证所有使用者均能按期取出从而增加了避孕失败的危险。因此，引
68、发了人们对可生物降解型皮下避孕埋植剂的研究。这种埋植剂以一种具备生物降解性和甾体药物通透性的聚合物，代替硅橡胶作为释放孕激素的载体，孕激素释放完后载体在体内降解吸收而无须取出。美国三角研究院研制出的可生物降解型皮下避孕埋植剂Capronor（可有效避孕一年），其避孕效果、安全性、可接受性等与Norplant类似，胶囊保持结构完整1824个月，然后开始变形、碎裂和逐步降解。中国医学科学院生物医学工程研究所在Capronor的基础上改变胶囊配方，制成了可生物降解的皮下避孕埋植剂CaproF，现已完成基础研究与动物实验。单根型埋植剂、生物降解埋植剂是今后主要的研究开发方向。随着生物医学工程、组织工程
69、的发展，对材料的技术和性能要求日益提高。就硅橡胶而言，如何使其充分应用于生物工程与组织工程是今后研究工作的主要方向。如生物传感器是当今引人注目的一项生物技术。生物传感器的微型化、与生物体的适应性等，将成为与人工脏器相关的重要研究课题。医用硅橡胶在生命科学、医疗器械、药物等领域中已得到广泛而重要的应用，但还有巨大潜力。随着生命科学的发展及生物材料的研究，它将为人类社会作出更大的贡献。5.4.3 聚乳酸、乳酸聚乳酸、乳酸/羟基乙酸共聚物羟基乙酸共聚物聚乳酸聚乳酸PLA乳酸乳酸/羟乙基乙酸羟乙基乙酸PLA/PGA性性质质：聚聚乳乳酸酸降降解解属属水水解解反反应应：分分子子量量、结结晶度晶度应用：可生
70、物降解材料应用：可生物降解材料聚乳酸在医药领域中应用前景广阔聚乳酸是重要的乳酸衍生物产品，是以乳酸为单体经化学合成的新型生物降解性高分子材料：无毒、无刺激性具有优良的生物相容性可生物分解、吸收强度高，可塑性好易加工成型聚乳酸在生物体内经过酶分解，最终形成二氧化碳和水，不污染环境，因而被认为是最有发展前途的可生物降解的高分子材料，备受国内外关注。聚乳酸在医药领域中应用极为广泛。目前，聚乳酸的生产与应用在全球处于起步阶段，生产主要集中在西方发达国家和地区，美国卡基尔公司建有7000吨/年的生产装置，目前仍计划建设一套10万吨级的生产装置。美国Chronopol公司建有2000吨/年的生产装置，近期
71、计划建设一套世界级规模的装置。日本的岛津公司、三井化学公司、大日本油墨分别建有5001000吨/年的工业装置，并分别计划扩建或新建装置。目前全球最大的聚乳酸生产商美国卡基尔公司认为，聚乳酸将逐步替代现有的可降解塑料，并具有与聚烯烃类聚合物相竞争的能力。国内有许多科研机构正在进行聚乳酸应用的研究。聚乳酸目前主要应用于医药领域，其中主要用途有药物控制释放、骨材料、手术缝合线和眼科材料等。药品的缓释：药物的控制释放就是将药物或其他生物活性组织和基材结合在一起，使药物通过扩散等方式在一定时间内，以某一种速率释放到环境中。聚乳酸及其共聚物可以根据药物的性质、释放要求及给药途径，可以制成特定的药物剂型。目
72、前主要采用溶液成型、热压成片等方法制备一些缓释药物，如胰岛素的聚乳酸双层缓释片、庆大霉素的聚乳酸圆柱体、促生长激素释放激素的块状植入剂、激素左炔诺酮的空心聚乳酸纤维剂等，聚乳酸还可以做成一些薄膜、类乳剂等多种剂型以达到控释药物的作用。目前研究热点是制备较为复杂的能有效控释、能靶向治疗的威力化药物制剂，如层状微粒、微球、微囊和纳米微粒等。骨材料：作为人体内使用的高分子材料需求日益增加，而且其要求也愈加苛刻，作为人体内的使用的高分子材料必须要求无毒、合适的生物降解性和良好的生物兼容性以及对某些具体的细胞有一定相互作用的能力，而聚乳酸在性质上基本符合上述要求，传统的医用高分子材料有聚四氟乙烯、硅油、
73、硅橡胶等，但是各有许多不理想的地方，聚乳酸的出现，有效的弥补这些产品的不足，已逐渐成为人体内使用的高分子材料的主导品种。在20世纪80年代聚乳酸成功用于骨材料，通过大量的临床试验表明，聚乳酸作为人体内固定材料，植入后炎症发生率低、强度高、术后基本不出现感染情况。目前国内外正在加快研究和应用步伐，有望在血管、韧带、皮肤、肝脏等组织修复和培养中使用。手术缝合线：聚乳酸及其共聚物作为外科手术缝合线，在伤口愈合后能自动降解并吸收，术后无需拆除缝合线。聚乳酸缝合线一经问世，立即受到医生们的青眯，目前已经广泛应用于各种手术。聚乳酸手术缝合线具有较强的抗张强度、能有效的控制聚合物的降解速度，随着伤口的愈合，
74、缝线自动缓慢降解。目前国内各大医院也在使用从国外进口的优异的聚乳酸缝合线。眼科材料：随着工作和学习压力的逐渐增加，眼科疾病发病率逐渐增加，尤其是视网膜脱落已成为常见的眼科疾病之一，通常手术治疗采用在眼巩膜表面植入填充物来解决，传统采用硅橡胶和硅胶海绵，这两种物质不能降解，容易引起异物反应，而利用聚乳酸作为填充材料，可有效的解决上述问题，如有的报道采用乳酸丙交酯在异辛酸亚锡引发下聚合得到的聚乳酸，制成膜片，能过临床表明，这种膜片在组织中既有一定的降解性，又符合视网膜脱落修复手术对巩膜维持支撑时间的要求，是一种非常理想的眼科材料。5.4.4 其他一些生物降解聚合物其他一些生物降解聚合物1、聚酯类、
75、聚酯类P174“降降解解”一一个个聚聚合合物物的的结结构构和和分分子子量量的的不不可可控控制制的的改改变变和和不不需需要要的的改改变变，主主要要用用于于标标志志聚聚合合度度降降低低而单体单元的结构不变的过程。而单体单元的结构不变的过程。两个极限情况：解聚和断链两个极限情况：解聚和断链2、聚酰胺、聚酰胺3、聚酸酐类、聚酸酐类4、聚原酸酯、聚原酸酯5、聚烷基、聚烷基2-氰基丙烯酸酯氰基丙烯酸酯5.4.5 压敏胶粘合剂压敏胶粘合剂 不要加热和溶剂的配合，只要用手指一不要加热和溶剂的配合，只要用手指一按，就能粘合的粘合剂称为压敏胶。按，就能粘合的粘合剂称为压敏胶。压压敏敏胶胶及及压压敏敏胶胶带带的的制
76、制造造有有悠悠久久的的历历史史。18世世纪纪后后半半叶叶，德德国国已已有有人人把把松松脂脂与与蜜蜜蜡蜡配配成成 有有 粘粘 性性 的的 硬硬 膏膏 .1890年年 美美 国国Johnson&Johnson公公司司制制成成以以橡橡胶胶为为主主体体的的硬硬性性橡橡皮皮膏膏.迄迄今今,国国际际市市场场上上有有宽宽度度为为10-1500mm的的大大小小不不同同,用用途途各各异异的的压压敏敏胶胶带带商商品千余种品千余种.压敏胶带压敏胶带:1.基材基材纸质纸质:牛皮纸牛皮纸皱纹纸皱纹纸布质布质:人造棉人造棉合成纤维合成纤维塑料薄膜塑料薄膜:PVC聚乙烯聚乙烯聚四氟乙烯聚四氟乙烯金属金属:铜箔铜箔铝箔铝箔铅
77、箔铅箔橡胶薄膜橡胶薄膜:天然天然丁基丁基氯丁氯丁硅橡胶硅橡胶其他其他:发泡体及各种复合材料发泡体及各种复合材料2.粘附剂粘附剂合成树脂合成树脂:聚丙烯酸酯聚丙烯酸酯附粘剂附粘剂:松香松香酚醛树脂酚醛树脂增塑剂增塑剂:苯二甲酸酯苯二甲酸酯防老剂防老剂稳定剂稳定剂交联剂交联剂着色剂着色剂3.剥离剂剥离剂:硅烷或其他特殊配制的处理剂硅烷或其他特殊配制的处理剂早早期期的的压压敏敏胶胶都都是是以以天天然然橡橡胶胶为为主主要要成成分分的的,后后来来用用合合成成橡橡胶胶和和合合成成树树脂脂代代替替天天然然橡橡胶胶,其其中中丙丙烯烯酸酸酯酯及及其其共共聚聚物物应应用用的最为普遍的最为普遍.几种压敏粘合剂的比较
78、 性能类别溶剂型乳液型热熔型橡胶类丙稀酸酯类丙稀酸酯类成本低高可中配制难易程度易易中难耐化学药品性良优优可初期粘合性优良良优着火危险性大大无无贮存稳定性良优优可耐紫外线性能可优优可透明性可优优可耗能大大大小设备规模大大大小清理洗净性良良优可5.4.6 离子交换树脂离子交换树脂离子交换树脂具有与主链以共价键结合的酸性或碱性基团，离子交换树脂具有与主链以共价键结合的酸性或碱性基团，根据其可解离的反离子的电性分为阳离子和阴离子交换树脂。根据其可解离的反离子的电性分为阳离子和阴离子交换树脂。阳离子交换树脂：阳离子交换树脂：-SO3-1、-COO-、-PO3-2阴离子交换树脂：阴离子交换树脂：-NH3+
79、、-NH2+、-NH+重要特征参数：交换容量重要特征参数：交换容量取决于能于药物作用的基团数量取决于能于药物作用的基团数量酸碱强度酸碱强度影响载药与释放速率影响载药与释放速率交联度交联度粒径粒径影响树脂交换容量与速率的主要因素影响树脂交换容量与速率的主要因素孔隙率孔隙率溶胀度溶胀度5.4.7 高分子水分散体高分子水分散体水为分散剂，聚合物颗粒悬浮的、稳定的非均相系统，水为分散剂，聚合物颗粒悬浮的、稳定的非均相系统，其外观呈不透明的乳白色，也称为胶乳。其外观呈不透明的乳白色，也称为胶乳。用于制备高分子水分散体的几种方法：用于制备高分子水分散体的几种方法：乳液聚合法乳液聚合法乳液乳液-溶剂蒸发法溶剂蒸发法相转变法相转变法溶剂变换法溶剂变换法几种用于控制药物释放的水分散体几种用于控制药物释放的水分散体(P183表表5-13)
