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1、1医疗器械生产用水制备及监管实例2 水的制备和质量控制的重要意义水的制备和质量控制的重要意义医疗器械在整个生产过程中，众多环节涉及用水，用水未经处理可能对医疗器械造成化学、微生物污染，影响产品安全性；用其配制检验试剂会导致失效，影响产品检验的准确性。可见，水的制备和质量控制至关重要。（案例另附）3相关的规范性文件、强制性标准规定在不同的场合，不同的生产工序中，对水的质量要求是不一样的。规范性文件和强制性标准也有相关规定，这些是法律层级的，企业必须严格遵守的，也是监管人员的执法依据。4相关的规范性文件、强制性标准规定1、YY0033-2000无菌医疗器具生产管理规范中规定11.3.2洁净室(区)
2、内的工位器具应在洁净室(区)内用纯化水进行清洗、消毒。注：工位器具定义：工位器具是指在产品的制造过程中，用于对成品、半成品、毛坯及各种零部件进行集合式装载、转运、存放的一种工具，也是在加工、装配、包装、检测、维修零部件时使用的操作平台。工位器具主要分为箱类、托盘类、架类、容器类、盒类、柜类、车类和工作台等。工位器具的主要作用是防止和减少工件磕碰划伤、方便储存和运输、方便装卸、便于管理等。（属于机械制造专业术语）56相关的规范性文件、强制性标准规定2、关于开展无菌和植入性医疗器械生产企业质量管理体系规范试点工作的通知 国食药监械2006622号，医疗器械生产企业质量管理体系规范植入性医疗器械实施
3、细则（试点用）医疗器械生产企业质量管理体系规范无菌医疗器械检查指南（试点用）第2103条与血液或药液接触的无菌医疗器械，末道清洗用水是否达到注射用水要求，并按规定对注射用水进行检测。 7相关的规范性文件、强制性标准规定3、一次性使用无菌医疗器械产品（注、输器具）生产实施细则冷却用水应达到国家饮用水标准，洁净区工位器具应用纯化水清洗，清洗与药（血）液直接接触部件应用注射用水。与血液、药液直接接触的零配件举例:注射器或输液器组件：二通、三通、瓶塞穿刺器、乳胶管、针柄、针座、金属针管、药液过滤器上下壳、空气过滤器壳。8相关的规范性文件、强制性标准规定4、外科植入物生产实施细则应有制备纯化水要求的设备
4、，制水能力满足生产需要。洁净室（区）用工位器具应用纯化水清洗，对工艺用水应进行管理并按相关标准记录检测参数。 9相关的规范性文件、强制性标准规定5一次性使用麻醉穿刺包生产实施细则一次性使用麻醉穿刺包生产实施细则应建立工艺用水的管理文件，并按相关标准检测并记录。冷却用水应达到国家饮用水标准，洁净区工位器具、针的精洗过程应用纯化水清洗，与药（血）液直接接触部件应用注射用水清洗。记录检测参数。 10相关的规范性文件、强制性标准规定6、体外诊断试剂生产实施细则（试行）第二十五条、 工艺用水制水设备应满足水质要求并通过验证，其制备、储存、输送应能防止微生物污染和滋生，并不应对产品质量和性能造成影响。制水
5、设备应定期清洗、消毒、维护。应配备水质监控的仪器与设备，并定期记录监控结果。 11相关的法典、引用标准规定7、2005中国药典规定，饮用水不能直接用作制剂的制备或试验用水。纯化水可作为配制普通药物制剂用的溶剂或试验用水。 8、14223.1 医用输液、输血、注射器具检验方法第一部分化学分析方法 本标准中试验用水若无特殊规定，均应符合GB6682中二级水的要求7、8两项检验环节所用试验用水规定12GMP中条款对于直接或间接接触心血管系统、淋巴系统或脑脊髓液或药液的无菌医疗器械，若水是最终产品的组成成分时，应使用符合药典要求的注射用水；若用于末道清洗应使用符合药典要求的注射用水或用超滤等其它方法产
6、生的同等要求的注射用水；与人体组织、骨腔或自然腔体接触的无菌医疗器械，末道清洗用水应使用符合药典要求的纯化水。应按规定对工艺用水进行检测。GMP因未正式实施,因此目前没有强制约束力。13饮 用 水零配件、工位器具、储水器的粗洗，注塑机的冷却等。纯化水产品组成部分（如体外诊断试剂稀释液，隐形眼镜保存液、护理液），产品零配件（不与血液、药液直接接触的零配件）清洗，洁净室、工作台面、工位器具、纯化水储水器，洁净间工服清洗、消毒液配制，试剂配制（产品标准中检验法引用药典的），试验器皿清洗。注射用水一次性使用无菌医疗器械产品（注、输器具）和一次性使用麻醉穿刺包与血液、药液直接接触的零配件末道清洗。注射用
7、水储水器。GB6682中二级水试验试剂配制（产品标准中检验方法引用14223.1的）。试验器皿清洗。总结归纳总结归纳14纯化水2005版药典规定：纯化水为“原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的制药用的水、不含任何附加剂” 。注：企业经常还提到一些水的名称，如去离子水、蒸馏水去离子水、蒸馏水并不能对水的标准和质量进行定量和定性，去离子和蒸馏是方法上的描述，事实上是纯化水还是注射用水需要通过检测确认。（按药典规定方法检验）15原水为何需要处理原水一般为城市自来水（饮用水）和天然水（包括井水、深井水及江河湖泊水）。这些水源的水质受自然界地理环境影响及人为的三废排放污染的影响，可能
8、存在污染物，列举如下：16原水可能含有的污染物1、粒子：包括沙砾，水泵中的残片等。这些粒子会堵塞阀、滤膜、管道及反渗透膜等。一般用过滤，显微镜观测方法可检出。2、可溶无机物：指使水变硬的Ca、Mg、Si硅等物质。CO2、N、P等物质。测试方法可用电导率仪测出。3、可溶有机物：如，除草剂、杀虫剂、气溶胶、动植物组织腐蚀物。可通过理化检验的方法检出。4、微生物：水的表面有各种各样的微生物，包括细菌、原生物、藻类等。可用微生物限度检查方法检出。17纯化水工艺纯化水制备，就是采用水处理设备和工艺，除去上述有害物质，制备符合标准的纯化水。通常有以下几种工艺：1、树脂离子交换法 2、蒸馏冷凝法 3、电渗析
9、法 4、反渗透法 5、EDI 法18树脂离子交换法阳离子交换树脂是将H+离子置换成阳离子，诸如钙、镁和钠离子；阴离子交换树脂是将OH-离子置换成阴离子，诸如氯离子、硫酸根离子和碳酸根离子，置换的H+和OH-合成形成水。树脂的交换能力是有限的，在其交换能力耗尽之后必须进行再生。阳离子树脂的再生是利用酸进行处理，一般用盐酸再生，即用H+离子进行填充。阴离子树脂的再生一般使用氢氧化钠，即用OH-离子填充。这是最早使用的至今依然被许多老厂所采用的一种方法。投资少、使用方便。但是，当交换树脂饱和后需用大量酸碱去再生树脂使其恢复活力，所排放出来的废酸碱易污染环境。维护者需要有一定的操作经验。1920212
10、2蒸馏冷凝法这是过去常用的一种制备纯化水的方法。其先把原水加热蒸发，再冷凝下来除去水中离子，以制备纯化水，由于这种方法存在耗能大、水中溶解气体难去除、设备容易结垢等缺点，逐渐不被采用。但实验室制备少量实验用水还有采用。2324电渗析法阳膜，只允许阳离子透过的阳离子交换膜；阴膜，只允许阴离子透过的阴离子交换膜。使阴膜和阳膜交替排列，中间衬以隔板（其中有水流通道），夹紧之后，在两端加上电极,就成电渗析脱盐装置。当含盐水流经电渗器时，在直流电场的作用下，阴离子透过阴膜向阳极方向迁移，途中被阳膜挡住去路，被水流冲洗而出；阳离子透过阳膜向阴极方向迁移，途中被阴膜挡住，也被水流冲出。透过阳膜或阴膜的水为淡
11、水。结果，从大约一半的夹层流出的水为淡水，从另一半流出的则为浓水 目前这种使用电渗析膜片制取纯化水有部分企业在使用，由于电渗析法在制水过程中浓水排放量大，水源消耗多，从节能用水的角度，这种方法也越来越不被优先采用。252627反渗透法（RO) 从上世纪80年代后半期开始逐渐在制药、医疗器械生产工业中被采用。其利用反渗透膜，并借助于外界施加的压力（如水泵压力）为动力，强制原水中的水分子透过有选择性透过膜达到除盐、除杂质的目的，使水得到纯化。这种方法操作方便，出水量大，无污染，近年来已被广泛地使用。28当用一个半透性膜分离两种不同浓度溶液时，膜仅允许水分子通过。由于当用一个半透性膜分离两种不同浓度
12、溶液时，膜仅允许水分子通过。由于浓溶液中水的化学势低于它在稀溶液中的化学势，稀溶液中的水分子会自浓溶液中水的化学势低于它在稀溶液中的化学势，稀溶液中的水分子会自发的透过半透膜向浓溶液中迁移，如果给浓溶液加大于渗透压的压力，浓发的透过半透膜向浓溶液中迁移，如果给浓溶液加大于渗透压的压力，浓溶液中水的化学势会高于它在稀溶液中的化学势向稀溶液迁移。这种与自溶液中水的化学势会高于它在稀溶液中的化学势向稀溶液迁移。这种与自发的趋势相反的过程称为反渗透。实际反渗透过程为达到一定的渗透速率，发的趋势相反的过程称为反渗透。实际反渗透过程为达到一定的渗透速率，施加在膜两边的压差远大于渗透压。施加在膜两边的压差远
13、大于渗透压。293031323334EDI法（Electrodeionization简称EDI），EDI是一种将离子交换技术，离子交换膜技术和离子电迁移技术相结合的纯水制造技术。属绿色环保技术。EDI净水设备具有连续出水、无需酸碱再生等优点，已在制备纯水的系统中逐步代替离子交换混床作为精处理设备使用。 3536XL by Electropuretm进水 产水37383940EDI法核心实际上就是在电渗析的淡水室填装了阴、阳离子交换树脂 。使淡水室的脱盐过程发生了质的变化，这种结构特点确保了它在运行过程中能同时进行着三个主要过程：1、在直流电场作用下，水中电解质通过离子交换膜发生选择性迁移； 2
14、、阴阳离子交换树脂对水中电解质进行着离子交换，并构成“离子通道”；3、离子交换树脂界面水发生极化所产生的H和OH对交换树脂进行着电化学再生。4142制备方法蒸馏法电渗析+离子交换树脂离子交换法反渗透反渗透+EDI流程原水预处理离子交换过滤蒸馏用水原水预处理电渗析离子交换精滤用水原水预处理离子交换混床精滤用水原水预处理一级RO二级RO精滤用水原水预处理组合反渗透混床精滤用水原水预处理一级ROEDI精滤用水投入成本大中等中等中等中等中等耗能多多较少少少少纯化水电阻率10Mcm110Mcm10Mcm1Mcm14Mcm15Mcm43制备工艺的总结归纳可见纯化水制备系统没有一种固定的模式。常用的程序是：
15、以饮用水为原水，第一步，预处理去除悬浮物、有机物、胶体、真菌等杂质并脱去余氯，使水的浊度降到1度以下；第二步是脱盐，去除水中以离子存在的无机物、二氧化碳和氧气；第三步是精处理进一步去除极微细颗粒、细菌和部分热原。44纯化水制备系统组成 1、预处理：作为原水的城市自来水虽然已经达到饮用水标准，但仍残留少量的悬浮颗粒，有机物和残余氯、钙、镁离子，为了把这些杂质除去需要对原水进行预处理。在这一组功装置里常规的配置，由原水泵、精砂过滤器、活性炭过滤器、软化器组成。4546纯化水制备系统组成 2、去离子装置 ：通过离子交换、电渗析、EDI的方法去离子。如果只用去离子化手段，不能生产出纯化水。因为离子交换
16、树脂的微小碎片会在操作中被冲刷掉而残留；柱内不流动的水也会增加额外的细菌滋生的可能；最后去离子也不能除去水中溶解的有机物。同样电渗析、EDI也不能除去微生物和有机物。 47纯化水制备系统组成 3、反渗透装置 ：反渗透可以滤除90%99%的绝大多数污染物，尤其是微生物和有机物。因为它出众的纯化效率，反渗透是水纯化系统的一个非常有效的技术。48纯化水制备系统组成 4、微孔过滤：或称亚微米过滤。用一个0.2微米孔径的膜或者中空纤维滤膜，滤除大于0.2微米的污染物。微滤过滤掉来自碳柱的碳微粒。离子树脂的碎片和任何可能进入纯化水系统的细菌。5、超滤：超滤被用来除去纯化水中所有直径大于0.01微米的微粒、
17、热源、微生物。4950515253纯化水制备系统组成 6、紫外线消毒或蒸汽消毒：采用254nm的紫外光杀灭系统中的细菌，或通入饱和蒸汽，应对消毒时间进行验证。7、臭氧消毒法目前还值得商榷，因为引入强氧化物对产品有潜在影响，臭氧在水中浓度不好控制，杀菌浓度需要验证，多应用于空气消毒。5455注射用水2005版药典规定：注射用水为纯化水经蒸馏所得的水。常用生产设备为：蒸馏水机（大批量）蒸馏水器（小批量）56大大型型蒸蒸馏馏水水机机57大型蒸馏水机大型蒸馏水机58小小型型蒸蒸馏馏水水器器5960纯化水、注射用水设备纯化水、注射用水设备616263监管工作实例1某企业在洁净区的清洗车间中清洗透析器的各
18、组件，水的制备分为两个进程：1、微滤：0.2微米孔径滤膜，过滤细菌、污染物。2. 超滤：0.01微米孔径滤膜,除去水中所有直径大于0.01微米的微粒、热原、微生物。只用上述两进程不能去除小分子无机盐，无法彻底软化水，该企业用此装置制水不能达到纯化水要求。64监管工作实例1当质疑上述用水是否会对产品质量产生影响时，我们查看了透析器产品标准，产品原理相当于人工肾脏，作用是从血液中除去废物，起到了类似于肾脏的作用。其理化指标规定：透析器浸渍液的微量金属含量中铅、锡、锌、铁、镉的含量不得超过5mg/kg，其中镉的含量应低于0.1 mg/kg，由于重金属往往在水中以离子的形式存在，因此清洗用水引入的离子
19、将对产品质量产生重大影响。65监管工作实例1对企业提出以下建议：只通过微滤和超滤两进程生产的工艺用水可以去除大于0.01微米的微粒、热原、微生物，不能去完全除离子。而水中的多种离子在清洗的过程中会渗透到空心纤维膜中，可能对患者造成潜在的风险，需提交清洗过程中可能渗入滤膜的离子对人体风险的评价材料，进一步完善制造工艺用水装置，使其有效去除离子。 66监管工作实例1其后，企业负责人在微滤和超滤的基础上又添加了反渗透装置和去离子装置，经过四个进程生产的工艺用水经检验可以达到纯化水的要求。企业还修改了清洗工艺规程，规定清洗洁净服使用经过微滤和超滤两进程生产的工艺用水；产品最后的精洗的过程中采用经过微滤
20、、超滤、反渗透装置、去离子四个进程的纯化水，这样既节约了成本，又达到了工艺要求。67除了对水的制备进行严格控制外，还要对水的质量进行检测 1、制水系统验证设备安装后，需要制水设备生产厂家检验水的理化指标、微生物学指标，进行验证，出具合格证书。2、水质日常检验企业在设备运行的过程中，设定检验周期，做不同部位取样分析，检验该系统生产的纯化水水质，并记录。3、2005版药典附录中规定了全部检验项目纯化水检验：酸碱度、氯化物硫酸盐与钙盐、硝酸盐、亚硝酸盐、氨、二氧化碳、易氧化物、不挥发物、重金属、微生物限度。注射用水检验：除上述检验项目外，还需检测细菌内毒素。68GB6682-2008分析实验室用水规
21、格和实验方法中规定69GB6682-2008分析实验室用水规格和实验方法中规定70监管工作实例2查看某企业的纯化水检测报告，只做电阻率检测，检测结果可达18Mcm，企业声称水的纯度很高，但我们提醒企业电阻率只代表去离子化程度高，并不意味水中微生物及热原的去除率高。去离子方法可以制得纯化水，但去离子水不一定是纯化水。因此为了确保水质符合纯化水标准，还应按药典中的规定进行全性能检验。71监管工作实例3查看某企业检验水质所用试剂的配制记录，配制用水为企业制水设备生产的纯化水。但企业无法证明此纯化水合格。这就可能造成用不合格的纯化水配制试剂来检验纯化水，相当于用非标准品来检测非标准品，结果缺乏有效性。
22、我们要求企业可以通过以下途径避免以上情况发生：1、使用药品检验所配制的标准试剂来做初次检测检验纯化水合格用合格的纯化水配制下一批试剂检验纯化水合格循环。2、每次检验都使用自药品检验所购买的配制好的试剂。7273监管工作实例4企业生产用水为自制，但自己不具备检验能力，委托北京药品检验所检验，查看检验报告，送检日期为2009年2月10日，检验报告结果出具日为2009年3月14日。我们提醒企业委托检验不足之处：一是从送检到结果出来相差近一个月，时间过长，如检验结果为不合格，这段时间用水不合格，失去控制；二是携带待检水样不好控制，容器洁净度、环境温度、储存运输时间影响水质。三是每次检验成本高。我们建议
23、企业派人员到药检所等检验机构学习，并购买检验试剂、器具，本企业自行检验 74监管工作实例5在检查某企业水质监测时，企业出具了全部检验项目记录为合格的检验报告，实际检查中发现企业没有检验亚硝酸盐项目所用盐酸萘乙二胺溶液、标准亚硝酸盐溶液；同时发现检验报告记录不挥发物为0.59mg,现场摆放分析天平精度为0.1mg，无法测量0.59mg数值；微生物限度检查限度为当天出具检查结论，实际此项目需要细菌培养48小时，真菌培养72小时，当天不能出结果。最后经与企业确认，实际检验未做，检验报告伪造。我们对此企业依照法规进行了处理,并要求其完善试剂配制记录,仪器使用记录,微生物检查原始记录,我们将不定期对企业
24、检验环节进行实际操作检查。7576监管工作实例6查看某企业的检验室，发现企业不具备试管、恒温水浴锅、纳氏管、滴定管、移液管、具塞量筒、蒸发皿、分析天平、微生物限度检查用培养基、培养箱、压力蒸汽灭菌器、超净工作台等检验器具、设备中的一种或几种，可以初步判断企业自身不具备纯化水检验条件。同时上述器皿及设备还需计量和效验。由于现场检查时间有限，不可能让企业把检验从头做一便，还有可能遇到检验员不在和检验记录伪造的情况，因此只能从侧面在有限的时间搜寻足够多的事实材料来达到监管取证的目的。77结 语以上是本人对医疗器械生产用水制备和监管的一些个人经验总结，用水的监管还有待于法规的完善和行业的规范，众多环节缺乏强有力的监管措施，表以浅见, 望能抛砖引玉,有更多更好的方法不断提出,并得到推行。 78
