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1、多基因遗传病多基因遗传病Polygenic inheritance 王芳王芳 副教授副教授diabetes hypertension schizophrenia Intelligence cleft palate neural tube defects ObesityMost common diseasesComplex TraitsFig. 14.7 A Dihybrid Cross掌握和熟悉掌握和熟悉: :【掌握掌握】1.1.质量性状、数量性状、多基因病、质量性状、数量性状、多基因病、 易患性、阈值、遗传率的概念。易患性、阈值、遗传率的概念。2.2.多基因遗传的特点及运用。多基因遗传的特点
2、及运用。3.3.掌握多基因病复发风险估计掌握多基因病复发风险估计【熟悉熟悉】1.1.易患性与阈值两者之间的关系。易患性与阈值两者之间的关系。2.2.遗传率在临床实践上的意义遗传率在临床实践上的意义 第一节第一节 多基因遗传多基因遗传质量性状质量性状（qualitative character） 第一节第一节 多基因遗传多基因遗传质量性状质量性状（qualitative character） 性状的变异在一个群体中的分性状的变异在一个群体中的分布是不连续的布是不连续的第一节第一节 多基因遗传多基因遗传 数量性状数量性状（quantitative character） 第一节第一节 多基因遗传多基
3、因遗传 数量性状数量性状（quantitative character） 性状的变异在一个群体中性状的变异在一个群体中的分布是连续的的分布是连续的Height is a continuous traitCrow, 1997 Genetics 147:1第一节第一节 多基因遗传多基因遗传多基因假说多基因假说至少两对以上的基因起效至少两对以上的基因起效 基因是共显性的基因是共显性的微效基因微效基因加性效应加性效应 遵循孟德尔遗传定律遵循孟德尔遗传定律环境因素也受影响环境因素也受影响第一节第一节 多基因遗传多基因遗传多基因假说多基因假说至少两对以上的基因起效至少两对以上的基因起效 基因是共显性的基因
4、是共显性的微效基因微效基因加性效应加性效应 遵循孟德尔遗传定律遵循孟德尔遗传定律环境因素也受影响环境因素也受影响minor gene人类的一些遗传性状或某些遗传病的遗传基础不是一对主基因，而是几对基因，每一对基因对遗传性状或遗传病形成的作用是微小的。 第一节第一节 多基因遗传多基因遗传多基因遗传的特点多基因遗传的特点 第一节第一节 多基因遗传多基因遗传多基因遗传的特多基因遗传的特点点多基因遗传（多基因遗传（polygenic inheritancepolygenic inheritance） 性状或疾病的遗传方式取决于两个以上性状或疾病的遗传方式取决于两个以上微效基因的累加作用，还受环境因子的
5、影微效基因的累加作用，还受环境因子的影响，因此这类性状也称为复杂性状或复杂响，因此这类性状也称为复杂性状或复杂疾病（疾病（complex disease）。）。两对纯合的极端个体杂交，两对纯合的极端个体杂交，F1代都是中间代都是中间类型，也有个体受环境因素突变类型，也有个体受环境因素突变F2变异比变异比F1要大，极端个体变异除外环境要大，极端个体变异除外环境因素还有异常因素因素还有异常因素随机交配的群体中，中间型多，变异少随机交配的群体中，中间型多，变异少 第一节第一节 多基因遗传多基因遗传多基因遗传的特多基因遗传的特点点 Polygenic inheritance of skin tonea
6、abbccAABBCC each has two possible alleles: A,a B,b C,c, each capital allele adds one unit of darkness each lower case allele adds nothingParents with intermediate toneOffspring can have tone darker or lighter than either parent第二节第二节 多基因遗传病多基因遗传病易患性（易患性（liability）易感性（易感性（susceptibility） 发病阈值发病阈值 （th
7、reshold） 第二节第二节 多基因遗传病多基因遗传病易患性（易患性（liability）易感性（易感性（susceptibility） 发病阈值发病阈值 （threshold） 一个个体在遗传基因和环境因素共同作用下患某种疾病的风险。由遗传基础决定的一个个体患某种疾病的风险。当一个个体易患性达到一定限度时，这个个体就患病，这个易患性的限度称为阈值。群体易患性变异分布图群体易患性变异分布图 平均值第二节第二节 多基因遗传病多基因遗传病68%-3 -2 -1 0 1 2 3Recurrence risk16%95.4%2.3%0.13%99.74%第二节第二节 多基因遗传病多基因遗传病正态分布
8、曲线中正态分布曲线中 与与 关系关系 易易患患性性的的平平均均值值和和阈阈值值距距离离与与患患病病率率关关系系 第二节第二节 多基因遗传病多基因遗传病正常人群受累人群 群体易患性平均值与阈值的关系群体易患性平均值与阈值的关系 群体易患性平均值与阈值相距越远群体易患性平均值与阈值相距越远 ( ( 越越近近 ) ) 表明易患性平均值低（表明易患性平均值低（高高）而阈值高）而阈值高 ( (低低) )，则群体发病率越低则群体发病率越低 ( (越高越高) )。 易易患患性性平平均均值值阈值阈值易患性易患性 低低 高高阈值阈值 低低 高高 发病率发病率2.3%2.3%发病率发病率0.13%0.13%遗传度
9、（遗传度（heritabilityheritability） 多基因累加效应对疾病易患性变异的贡多基因累加效应对疾病易患性变异的贡献大小。遗传度愈大，表明遗传因素对病献大小。遗传度愈大，表明遗传因素对病因的贡献愈大。因的贡献愈大。 第二节第二节 多基因遗传病多基因遗传病遗传度及其估算遗传度及其估算疾病疾病 遗传度遗传度精神分裂症精神分裂症 80%哮喘哮喘 80%唇裂唇裂腭裂腭裂 76%遗传度及其估算遗传度及其估算唇裂唇裂遗传度及其估算遗传度及其估算精精神神分分裂裂症症例题例题先先天天性性房房间间隔隔缺缺损损在在一一般般群群体体中中的的患患病病率率为为0.1，在在100个个先先证证者者的的家家系
10、系中中调调查查，先先证证者者的的一一级级亲亲属属共共有有 669人人(双双亲亲200人人，同同胞胞279人人，子子女女190人人)，其其中中有有22人人发发病。病。遗传度及其估算遗传度及其估算Falconer公式 ,根据一级亲属发病率根据一级亲属发病率与遗传率相关而建立与遗传率相关而建立的的先证者一级亲属的患病率先证者一级亲属的患病率226691003.3查查Falconer表表，按按群群体体患患病病率率查查得得Xg和和ag，再再根根据据亲属患病率查得亲属患病率查得Xr和和ar，然后代入公式求出，然后代入公式求出b值。值。 74%HolzingerHolzinger公式公式遗传率越高，单卵双生
11、遗传率越高，单卵双生发病一致率双卵双生发发病一致率双卵双生发病一致率相差越大病一致率相差越大例题例题 对对躁躁狂狂抑抑郁郁性性精精神神病病的的调调查查表表明明，在在15对对单单卵卵双双生生子子中中，共共同同患患病病的的有有10对对；在在40对对双双卵卵双双生生子子中中，共共同同患患病病的的有有2对对。依依此此来来计计算算单单卵卵双双生生子子的的同同病病率率为为67，双卵双生子的同病率为双卵双生子的同病率为5。代入上式：。代入上式： 家族聚集现象家族聚集现象发病率与患者亲属级别（亲缘关系）有关发病率与患者亲属级别（亲缘关系）有关群体发病率存在种族（民族）差异群体发病率存在种族（民族）差异近亲婚配
12、风险增加近亲婚配风险增加 第二节第二节 多基因遗传多基因遗传遗传特点遗传特点与遗传率和群体发病率有关与遗传率和群体发病率有关患者亲属再发风险与亲属中受累人数有关患者亲属再发风险与亲属中受累人数有关 患者亲属再发风险与患者畸形或疾病严重患者亲属再发风险与患者畸形或疾病严重程度有关程度有关 群体发病率的性别差异群体发病率的性别差异 第二节第二节 多基因遗传多基因遗传再发风险估计再发风险估计影响多基因遗传病再发风险估计的因素影响多基因遗传病再发风险估计的因素 1.患患病病率率与与亲亲属属级级别别有有关关例：先天性幽门狭窄例：先天性幽门狭窄阈值阈值 低低 高高 average of variation
13、0. 5%0. 1 %影响多基因遗传病再发风险估计的因素影响多基因遗传病再发风险估计的因素 例子例子先天性幽门狭窄先天性幽门狭窄：probandproband affected recurrence of male affected recurrence of male femalefemale male 0.5% 5.5% male 0.5% 5.5% 2.4%2.4% female 0.1% 19.4% female 0.1% 19.4% 7.3%7.3%4849收集家系资料收集家系资料采用统计学方法采用统计学方法优势对数计分法优势对数计分法受累同胞对分析法受累同胞对分析法关联分析关联分析
14、动物模型动物模型 第三节第三节 多基因遗传病的研究方多基因遗传病的研究方法和策略（了解）法和策略（了解）易感基因定位易感基因定位候选基因策略候选基因策略全基因组扫描策略全基因组扫描策略几种多基因遗传病的研究现状几种多基因遗传病的研究现状原发性高血压原发性高血压支气管哮喘支气管哮喘精神疾病精神疾病 第三节第三节 多基因遗传病的研究方多基因遗传病的研究方法和策略法和策略多基因病研究的趋向多基因病研究的趋向（自学）（自学）多基因病研究的热点：多基因病研究的热点：寻找高血压、动脉粥样硬化、糖尿病、寻找高血压、动脉粥样硬化、糖尿病、哮喘、精神分裂症等危害严重、发病哮喘、精神分裂症等危害严重、发病率高的多
15、基因病的易感基因及易感主率高的多基因病的易感基因及易感主基因。基因。我国近期主要较多地对我国近期主要较多地对型糖尿病、型糖尿病、高血压、哮喘的易感基因的研究高血压、哮喘的易感基因的研究Preliminary assemblage of BP QTLs in DSS rats according to epistatic modules.Deng A Y Hum. Mol. Genet. 2007;16:R195-R202 The Author 2007. Published by Oxford University Press. All rights reserved. For Permiss
16、ions, please email: journals.permissionsoxfordjournals.orgThe Relation Between Genes and EnvironmentChildren and Their Development, 5/eKail 2010你知道了吗？你知道了吗？【掌握掌握】1.1.质量性状、数量性状、多基因病、质量性状、数量性状、多基因病、 易患性、阈值、遗传率的概念。易患性、阈值、遗传率的概念。2.2.多基因遗传的特点及运用。多基因遗传的特点及运用。3.3.掌握多基因病复发风险估计掌握多基因病复发风险估计【熟悉熟悉】1.1.易患性与阈值两者之间的关系。易患性与阈值两者之间的关系。2.2.遗传率在临床实践上的意义遗传率在临床实践上的意义
