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1、B型肝炎的製藥第一組主講人： 生科系 江筱筠 生科系 陳勃睿 科管所 王聰哲 生科系 齊 康型肝炎型肝炎hepatitis B病毒性肝炎病毒性肝炎 傳染方式傳染方式 傳染途徑傳染途徑 B型肝炎病毒型肝炎病毒 潛伏期潛伏期 約二個月或更久約二個月或更久 傳染途徑傳染途徑 (1) 母子傳染又稱垂直傳染母子傳染又稱垂直傳染 (2) 水平感染水平感染B型肝炎病毒型肝炎病毒 不完全雙股DNA病毒 分類上屬於hepadnavirus 大小約為42 nm 西元1965年 Blumberg 所發現 “澳洲抗原 (1976 Nobel Prize)B肝病毒Hepatitis B Virus (HBV)surfa
2、ce coat inner protein shell= core particle = capsid B型肝炎外表抗原 ( hepatitis B surface antigen ) B型肝炎核心抗原 (hepatitis B core antigen) 核心抗原的一部份會被釋放到受感染的細胞外，成為B型肝炎e抗原 (hepatitis B e antigen, HBeAg)How the virus reproduces ?First the virus attaches to a liver cells membrane. nucleusThe virus is then transpo
3、rted into the liver cell.nucleusThe core particle then releases its contents of DNA and DNA polymerase into the liver cell nucleus. nucleusOnce within the cell nucleus, the HBV DNA causes the liver cell to produce, via mRNA, surface proteins, core protein, DNA polymerase.DNA polymerase causes the li
4、ver cell to make copies of HBV DNA from mRNA. DNAThe cell then assembles copies of the virus. However because of the excess numbers of surface proteins produced, many of these stick together to form small spheres and chains.The copies of the virus and excess surface antigen are released into the blo
5、od stream and can infect other liver cells and thus replicate effectively. Life cycleB型肝炎如何致病？型肝炎如何致病？ HBV主要的致病機轉並不是直接殺死肝細胞，它是藉由人體的免疫機轉而導致肝細胞壞死的。人體免疫系統內的T cell，平常不會攻擊體內的正常細胞，當體內的正常細胞遭受到病菌感染時，它就會將已受感染的細胞殺死，目的是為了要除去入侵的病菌。 B型肝炎病毒導致肝炎就是經由這樣的途徑。T cell要將HBV驅除出境，然而HBV是在肝細胞內，所以在T cell欲除去HBV同時，肝細胞也跟著陪葬了。 全球B
6、型肝炎患者分布情形根據世界衛生組織的估計，全球約有二十億人感染型肝炎病毒；其中慢性型肝炎患者達三億五千萬人。資料來源： Centers for Desease Control and Prevention (CDC)HBsAg Prevalence 8% - High 2-7% - Intermediate 2% - Low全球B型肝炎患者分布情形大局部慢性B型肝炎患者分布在亞洲、大洋洲及非洲，其中將近75的患者來自亞洲。資料來源： Centers for Desease Control and Prevention (CDC)HBsAg Prevalence 8% - High 2-7% -
7、 Intermediate 2% - LowHBsAg Prevalence 8% - High 2-7% - Intermediate 60%early childhood infections commonHBsAg Prevalence 8% - High 2-7% - Intermediate 2% - Low中度流行中度流行 (2%-7%):約佔全球人口的43%lifetime risk of infection 20%-60%infections occur in all age groupsHBsAg Prevalence 8% - High 2-7% - Intermediat
8、e 2% - Low低度流行低度流行 (2%):約佔全球人口的12%lifetime risk of infection 20韓國7.3臺灣15-20新加坡 6印度16菲律賓5-16香港11馬來西亞3-5越南10.0印度尼西亞2.5-5.0泰國8日本0.8Age at InfectionChronic Infection (%)Birth1-6 months7-12 months1-4 yearsOlder Childrenand Adults100806040200慢性B型肝炎感染年齡層資料來源： Centers for Desease Control and Prevention (CDC
9、)新生兒感染率：90%1-5歲感染率：45%5歲以上感染率：10%西藥與B型肝炎治療現況目前經由美國FDA核准上市的B型肝炎用藥可分為干擾素(interferon)和核苷類似物(nucleotide analogue):InterferonIntron A主要成份為recombinant interferon -2b，由Schering-Plough製造Nuleotide analogueEpivir-HBV主要成份為lamivudine，簡稱3TC，由GlaxoSmithKline製造Hepsera主要成份為adefovir dipivoxil，由Gilead Sciences製造Intro
10、n A簡介： Intron A中interferon -2b的作用是使B 型肝炎病毒由高活性變成低活性，可以降低日後發生肝硬化甚至肝癌的機會作用機制： Interferon由受病毒感染的宿主細胞產生的一種糖蛋白， 能作用在其他宿主細胞上，刺激未受感染的細胞，使細胞進入抗病毒狀態，產生許多antiviral effector molecules，這些分子會改變細胞外表蛋白質抗原的組成，使得病毒不易感染細胞；另一方面受干擾素刺激的細胞會活化RNAse-L，將mRNA分解；還能磷酸化eIF2，降低轉譯的效率，干擾病毒蛋白質的合成。關於其作用機制尚有很多不清楚的地方。副作用：產生像感冒般的症狀，掉頭髮
11、，情緒不穩定，抑制骨髓造血功能，肝衰竭等等 Interferon Signal TransductionEpivir-HBV簡介：Lamivudine是一個化學合成的核苷類似物(nucleoside analogue)，本來是用來治療愛滋病毒的，在較低劑量時也能對抗B型肝炎病毒，故而有醫師將之用來治療慢性B型肝炎作用機制：Lamivudine (2, 3-dideoxy,3-thiacytidine)是可以抑制病毒反轉錄酵素之藥物(NRTI, nucleotide analog reverse transcriptase inhibitor)，可以阻斷病毒DNA的合成而抑制病毒的複製副作用：極
12、少，但較易產生抗藥性Adefovir Dipivoxil簡介：Adefovir原本是一種治療愛滋病的藥物，後來研究發現對於抑制B肝病毒也有療效。Adefovir可抑制B型肝炎病毒複製，改善肝功能指數及肝組織發炎作用機制：Adefovir dipivoxil (9-(2-phoshonyl-methoxyethyl)-adenine) 是一個deoxyadenosine monophoshate analogue，可以在病毒的複製時進行chain termination。它是一個化學合成的核甘酸類似物(nucleotide analogue)副作用：極少，產生抗藥性的機率低，但長期服用可能產生腎
13、臟方面的問題台灣現況台灣經過行政院衛生署發給許可證的B型肝炎藥物有：干安能(ZEFFIX，即lamivudine，Glaxo Wellcome製)因治隆(interferon alfa-2b，Schering-Plough製)以及多種B型肝炎外表抗原等等羅飛龍-A(ROFERON-A，也是interferon alfa-2a，Roche製，但主要是C型肝炎的用藥)西藥市場B型肝炎治療B型肝炎治療市場目前仍在開發階段。根據健保局估計，九十一年度用於病毒性肝炎的醫療費用約近新台幣五十億元。預估B型肝炎藥物(HBV anti-viral therapy)市場將超出10億美金。產品名稱品名稱型式型式廠
14、商廠商銷售額銷售額(2003年年)Intone A (interferon alfa-2b)interferonSchering-Plough$1,900*Hepsera(adefovir dipivoxil)nucleotide analogueGilead Sciences$50.5Epivir-HBV (lamivudine; 3TC)nucleotide analogueGlaxo Smith Kline$211單位：百萬美金*Combined sales figure for Intron A, PEG-Intron and Rebetol資料來源： Dr Amanda Caples
15、, ATSE Focus, No. 112, May/Jun 20002003 Financial Reports of Schering-Plough, Gilead and GSK中藥與B型肝炎治療中醫對肝的定義肝者，將軍之官，謀慮出焉肝藏血，主疏泄 肝之於中醫：腦及神經系統 + Liver 爆肝 v.s 保肝改善身體環境 情緒 怒則傷肝睡眠 人臥則血歸於肝飲食 清淡忌油中藥 協調失衡 中醫肝炎治療中醫治療肝炎不在殺死病毒，而是在創造身體有利的條件以抵抗病毒 急性肝炎 袪邪為主，偏重祛風去濕，清熱解毒 慢性肝炎 扶正為主，重在調理肝，脾，腎 Copyright Shen-Nong Ltd.
16、木木火火土土金金水水中醫肝炎治療八綱辨證陰陽、表裏、寒熱、虛實 補其虛、瀉其實Copyright Shen-Nong Ltd.對症下藥(B型肝炎)脾虛型：症見食慾不振，水腫，大便溏薄，脈緩苔白。六君子湯，理中湯，平胃散加減。 半表半裏型：症見口苦，脅痛，疲倦，欲嘔，食慾不振，小柴胡湯加減。 氣滯血瘀型：症見舌下青筋怒張，面晦暗，目黃濁，食慾不振，脅痛，腹脹，腹水，便祕，小便短赤。膈下逐痛湯加減。藥膳：茯苓紅棗粥、柴胡疏肝糖漿 真珠草去除B肝病毒具潛力真珠草Phyllanthus urinaria是一年生的草本植物依據?本草綱目?拾遺中記載，真珠草具 有平肝清熱與利水解毒的效果韓國、台灣中南部、
17、東部乾燥山區韓國鄭泰浩博士2002年六月，真珠草更在韓國 完成第三階段的臨床試驗資料來源：資料來源：生技時代 Vol. 11 September, 2002作用機制治療B肝抑制HBV逆轉錄脢(HBV reverse transcriptase)及HBV DNA聚合脢(HBV DNA polymerase)作用保肝保護肝細胞膜、抗脂質過氧化、促進蛋白質合成、調節免疫系統肝淨 2003年4月 獲中華民國衛生署批准臨床試驗。HBV病毒顆粒經真珠草萃取液治療後破壞HBV病毒顆粒中西醫比較西藥西藥中藥中藥作用機制作用機制降低活性增強免疫力治療方式治療方式注射、口服（源自治療AIDS）口服副作用副作用較嚴
18、重無相關資料治療對象的選治療對象的選擇擇有有檢驗試劑與疫苗檢驗試劑相關簡介全球體外檢測試劑商機 330億美金人體用檢驗試劑 260億美金市場成長性 2%10%全球檢驗試劑廠商 200家台灣廠商 20家1950 Abbott 發表B型肝炎抗原檢驗試劑 1985 國產B型肝炎檢驗試劑普生與德國Biognosis開發B型肝炎快速定量檢測台欣與美國Sytron技術合作B型肝炎快速檢驗試劑晶宇建立開放式B型肝炎檢驗晶片的技術平台看見基因建立Qgene Detector System 基因偵測系統應用於B型肝炎檢測技術金車B型肝炎病毒量偵測定時定量技術衛生署規定B型肝炎, C型肝炎, 愛滋病及人體噬T淋巴
19、球病毒(HTLV)四項體外檢驗試劑,從嚴以藥物型態列管, 必須向衛生署申請查驗登記才能銷售外, 其他檢驗試劑都屬於“暫無需辦理查驗登記的醫療器材HBV的檢驗方式抗原檢驗外表抗原(HBsAg)e抗原(HBeAg)抗體檢驗核心抗體 (anti-HBc )核心抗體IgM (IgM anti-HBc )外表抗體 (anti-HBs )e抗體 (anti-HBe )肝臟細胞破壞檢驗ALT：ALT為肝臟細胞酵素，在血液中含量上升超 過30-40 IU/L 表示肝臟受到破壞其他檢測系統Real-time PCR檢驗試劑市場肝炎檢驗試劑國內主要廠商普生為國內生產輸血傳染病檢驗試劑的最大廠商，市場佔有率也最高，
20、目前肝炎試劑產品包括：A 型、B型、C型全系列肝炎檢驗等。 永進生物科技之產品為B型及C型肝炎檢驗試劑，產品以內銷為主，其產品已取得國內及歐洲多項C型肝炎檢驗試劑相關專利。 國外主要廠商Roche Molecular Diagnostics Bayer HealthCareB型肝炎疫苗發展1970s 將健康帶原者的血漿經過處理以後，純化出B型肝炎外表抗原以製成疫苗，打入人體以後刺激產生外表抗體，以達到保護的目的。這種血漿製疫苗 (plasma-derived vaccine) 含有22 nm大小的B型肝炎外表抗原顆粒，其成份只是病毒外表的蛋白質，本身不含有完整的病毒，所以不具有感染性。1980
21、s基因重組疫苗將B型肝炎病毒的S基因，選殖到可以在酵母菌中表現蛋白的plasmid中，再大量培養酵母菌以製造出外表抗原，然後純化這些抗原做成疫苗。新生兒B型肝炎疫苗接種Copyright 2001 Center for Disease Control, Taiwan, ROC 24小時內3劑B型肝炎疫苗出生後35天滿一個月滿六個月保護效力 (protective efficacy)般而言，疫苗約可持續五年的效力。觀察e抗原陽性母親所生的嬰兒，在接種疫苗以後免於受到感染的比率。 (1)同時注射B型肝炎免疫球蛋白 (hepatitis B immune globulin) 與第一劑B型肝炎疫苗，其
22、保護效力都在80% 到 100% 之間。 (2)不注射B型肝炎免疫球蛋白，則保護效力會下降到46-75%。疫苗市場B型肝炎疫苗B型肝炎疫苗是全球疫苗產業的主要產品之一 ，目前市場值約14億美金，佔全球疫苗市場的35%主要廠商市佔率：GlaxoSmithKline 25%, Pasteur-Merieux-MSD 24%, and Aventis 18% 產品名稱品名稱上市時間上市時間廠商廠商銷售額銷售額(2003年年)Pediarix2003Glaxo Smith Kline$684Twinrix2001Engerix B1982Recombivax HB1999Aventis Pasteur and Merck & Co. $73.6COMVAX1996Hepavax-Gene1996Rhein Biotech*Bio-Hep B2001Bio-Technology General Corp*Hepagene1999Cell Tech R&D Inc.*單位：百萬美金資料來源： GSK 2003 Financial ReportMerk 2003 Financial Report* Data not available
