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1、CALGB 40503 (Alliance)一项评价来曲唑一线内分泌治疗联合贝伐珠单抗用于激素受体阳性晚期乳腺癌疗效的III期临床研究Dickler MN,et al. 2015 ASCO Abstract 501.1.背景 CALGB (Alliance)40503 血管生成作用部分通过雌激素调节这些作用由VEGF介导在临床前模型中，VEGF诱导的血管生成是内分泌替代治疗(Rx)耐药的机制之一在乳腺癌患者中，肿瘤内高VEGF与内分泌治疗应答下降相关来曲唑联合贝伐单抗(Bev)的安全性已经确定研究假设：内分泌Rx联合Bev延缓HR+MBC患者的进展Dickler MN,et al. 2015
2、ASCO Abstract 501.2研究设计CALGB (Alliance)40503 分层因素：可测量病灶(是/否)无病生存间隔(/24个月)来曲来曲唑Bev一一线治治疗的多中心随机的多中心随机期期临床床L+B：来曲：来曲唑+贝伐伐单抗抗(每每3周静脉注射周静脉注射15mg/kg)L：来曲：来曲唑2.5mg/d，口服口服N=352(计划划)绝经后后ER和和/或或PR+HER2任何状任何状态针对不能切除的局部晚期乳腺癌(LABC)或转移性乳腺癌(MBC) 未接受过内分泌治疗患者随机随机(1:1)主要主要终点：点：PFS，定，定义为随机分随机分组到到进展展(RECIST v1.0)或全因死亡的
3、或全因死亡的时间次要次要终点：点： OS、缓解率、解率、临床床获益率益率(CR+PR+SD6个月个月)、治、治疗相关毒性和相相关毒性和相关关终点点Dickler MN,et al. 2015 ASCO Abstract 501.直至直至进展展周期周期=21天天内含同内含同时进行的行的期研究：他莫昔芬期研究：他莫昔芬贝伐珠伐珠单抗抗(未未纳入此入此报告中告中)3统计设计l主要终点：PFS90%效能用于检测50%提高(6-9个月)风险比(HR)为0.67单边0.025目标样本量(仅期):352例患者试验可以因无效但不能因优效而提前停止l主要分析计划Kaplan-Meier估算至事件终点的时间分层l
4、og-rank检验比较两个治疗组l根据NCI-CTCAE第3版对毒性进行分级收集3级不良事件l使用RECISTV1.0判断确定缓解情况4研究史开放性设计的修订2008年11月启动双盲、安慰剂对照研究2010年8月为了增加入组人数，改为开放性设计2011年11月研究结束-343例患者接受治疗(计划的97%)研究开始的预测累积22个月，7个月额外随访实际研究时间表累积36个月，41个月额外随访每6个月DSMB监测2014年11月，258例PFS事件(计划的94%)后研究结果发布2015年4月9日，此分析的数据截止时间，包括264例PFS事件(计划的96%)Dickler MN,et al. 201
5、5 ASCO Abstract 501.5主要入选标准绝经后女性(允许LHRH激动剂治疗)不可切除的LABC或MBCER和/或PR+(定义为1%)，不管HER2的状态针对晚期疾病未接受过内分泌治疗MBC既往化疗次数1任何既往(新)辅助化疗或内分泌治疗包括既往芳香化酶抑制剂(Als)或他莫昔芬治疗骨髓和器官功能良好无已知的脑转移瘤ECOG PS 0 或1Dickler MN,et al. 2015 ASCO Abstract 501.6患者基线特征(1)治疗患者治疗患者N=343来曲唑来曲唑+Bev(N=173)来曲唑单药来曲唑单药(N=170)中位年龄，岁(范围)56(25-85)59(29-
6、87)年龄(%)301%1%31-4010%8%41-5020%15%51-6026%31%61-7031%32%71-8010%9%80+3%5%种族(%)白种人89%91%黑种人5%7%亚洲人1%2%其他5%0%ECOG PS(%)061%59%137%38%21%1%未知2%2%ER阳性(%)98%98%PR阳性(%)75%78%HER2阳性(%)3%5%Dickler MN,et al. 2015 ASCO Abstract 501.7治疗患者治疗患者N=343来曲唑来曲唑+Bev(N=173)来曲唑单药来曲唑单药(N=170)可测量病灶(%) 是61%63% 否39%37%无病生存间
7、期(%) 新发43%48% 1年6%1% 1年且2年6%4% 2年43%45% 未知2%2%转移部位(%) 仅骨24%25% 其他部位75%73%既往治疗 化疗 蒽环类34%31% 紫杉烷类25%22% CMF3%2% 其他19%14% 内分泌治疗他莫昔芬35%36%芳香化酶抑制剂21%25%患者基线特征(2)Dickler MN,et al. 2015 ASCO Abstract 501.8PFSCALGB (Alliance)40503 PFS：进入实验到首次出现疾病进展或全因死亡的间隔中位中位PFS(月月)事件事件/治疗治疗来曲唑+Bev20126/173来曲唑单药16138/170Di
8、ckler MN,et al. 2015 ASCO Abstract 501.分层HR=0.75(95%CI,0.59-0.96)单边P值 0.016PFS中位随中位随访PFS患者：患者：39个月个月(0.8-70个月个月)风险例数进入研究的月数9亚组分析PFS治疗例数 单因素HR(95%CI)年龄 50 51-60 61-70 70+疾病状态 新发 复发转移部位 仅骨 其他转移数目 1 2 3 4或更多总计9298107331551828425311111669413430.78(0.49,1.24)0.92(0.59,1.43)0.69(0.44,1.08)0.56(0.25,1.27)0
9、.78(0.55,1.11)0.76(0.55,1.06)0.99(0.59,1.64)0.69(0.53,0.91)0.90(0.58,1.41)0.69(0.46,1.05)0.53(0.32,0.89)1.01(0.51,2.02)0.76(0.60,0.97)0.0 0.5 1.0 1.5 2.0HRDickler MN,et al. 2015 ASCO Abstract 501.10OSCALGB (Alliance)40503 中位中位OS(月月)事件事件/治疗治疗来曲唑+Bev4781/173来曲唑单药4490/170分层HR=0.87(95%CI,0.65-1.18)单边P值
10、0.188Dickler MN,et al. 2015 ASCO Abstract 501.存活率风险例数进入研究的月数11肿瘤缓解可测量病灶和可评估缓解的患者(N=197)Dickler MN,et al. 2015 ASCO Abstract 501.来曲唑来曲唑+Bev总缓解率临床获益率=CR+PR+SD24周*双边P值采用fisher检测百分比(%)12患者分布来曲来曲唑+Bev来曲来曲唑单药随机，n174174治疗，n173170仍在治疗中，n(%)2317结束治疗，n150153结束治疗的原因，n 疾病进展108120 不良反应212 研究中死亡12 并发症21 替代治疗(Rx)2
11、6 开始Rx后退出研究1110 其他412 未知的原因10Dickler MN,et al. 2015 ASCO Abstract 501.13治疗相关3级*不良事件不同治疗组患者的最高级别不良事件来曲来曲唑+BevN=173来曲来曲唑单药N=170任何不良反应事件n，(%) 3级71(42.3%)21(12.6%) 4级7(4.2%)1(0.6%) 5级1(0.6%)1(0.6%)非血液学事件n，(%) 3级68(40.5%)21(12.6%) 4级7(4.2%)1(0.6%) 5级1(0.6%)1(0.6%)血液学事件n，(%) 3级5(3.0%)0% 4级0%0% 5级0%0%治疗相关性
12、死亡n，(%)1(0.6%)*1(0.6%)*采用NCI CTCAEv3分级 *CNS大出血 *突然死亡Dickler MN,et al. 2015 ASCO Abstract 501.143级*治疗相关毒性特别关注的事件来曲来曲唑+BevN=173来曲来曲唑单药N=170高血压24%2%蛋白尿11%0%头痛5%1%关节痛10%0%左心室收缩功能障碍2%0%心肺骤停0%1%心肌缺血/梗死1%0%血栓/栓塞2%1%伤口并发症1%0%中枢神经系统出血1%1%消化道出血1%1%中枢神经系统脑血管缺血0%1%*采用NCI CTCAEv3分级 Dickler MN,et al. 2015 ASCO Ab
13、stract 501.15结论CALGB (Alliance)40503 来曲唑一线治疗方案联合贝伐单抗显著延长患者的PFS(HR=0.75；P=0.016)增加ORR和CBR目前为止对OS无明确获益增加3级AEs，特别是HNT和蛋白尿来曲唑单药对照组的PFS=16个月，与近期一线AI治疗的3期试验相比，更具优势Dickler MN,et al. 2015 ASCO Abstract 501.16适应症/未来发展方向CALGB (Alliance)40503 与既往贝伐珠单抗治疗MBC的试验相比，改善PFS (改善/不改善OS)增加PFS的价值必须权衡费用和毒性下一步：内含相关研究：药物基因组学、PIK3CA突变分析、CTCs、功能性年龄评估、管腔亚型CALGB 40503和LEA试验(来曲唑/氟维司群和贝伐珠单抗的研究)的联合分析Dickler MN,et al. 2015 ASCO Abstract 501.17
