临床药学服务模式与合理用药

《临床药学服务模式与合理用药》由会员分享，可在线阅读，更多相关《临床药学服务模式与合理用药（133页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。

1、一一. .临床床药学与学与药学服学服务模式模式； ；二二. .当前当前临床床药师在在药学服学服务中的主要中的主要问题； ；三三. .药师在合理用在合理用药中的作用中的作用； ；四四. .开展开展药物基因物基因组学研究，拓展学研究，拓展临床床药学的学的技技术内涵；内涵；五五. .合理用合理用药的的评价指价指标概概 述述概述：概述：临床药学（clinicalpharmacy）强调的是“临床”；药学服务（pharmaceuticalcare）突出的是“病人获得良好药物治疗”； 实践性是临床药学专业的特征。临床药学与药学服务临床床药学与学与药学服学服务模式必模式必须是是坚持持药师走入走入临床，床，对病

2、人病人的治的治疗提供提供药学技学技术服服务; ;临床床药师应参与个体化用参与个体化用药决策决策, ,承担着合承担着合理用理用药, ,减少减少药害害, ,节约资源的源的责任任; ; 临床药学与药学服务北京军区总医院是国内最早开展临床药学工作的单位之一；逐步建立和完善了临床药学工作规章制度；制定了医院临床药学服务规程，使临床药学工作逐步制度化、规范化；临床药学工作主要包括以下四项内容：临床药学服务模式深入临床 21362136例例次，参与 116 116 例次危重病人救治。抗感染治疗抗感染治疗 102（ 88.50% ）ADR及中毒急救及中毒急救 9（7.80%）其他其他4（3.70%）共同点：危

3、、急、重症或疑难病例共同点：危、急、重症或疑难病例以危重病人救治为重点，抗感染治疗为特色的药学服务2007年血药浓度年平均监测8 8个品种约24462446例，发报告临床解释20092009份；合理用药咨询1 1813813次；收集本院不良反应报告表年平均256256份。临床药学服务项目2007年一个定位两个面对三个关键四个深入五个关系工作定位在病人的药物治疗面对医护、面对病人，药师应主动成为药物治疗团队中的一份子突出药物的治疗、强调团队精神、明确药师是药学服务的主要实施者药师坚持深入临床、深入病房、深入抢救现场、深入相关专科药师主动协调好与病人、与医师、与护师、与医技及其他卫生行政人员的关系

4、临床药学服务模式的五个要素如在1例肝移植后肾功能衰竭并发耐甲氧西林葡萄球菌（MRS）肺炎的危重病人抢救中：临床药师在会诊抢救中提出，给万古霉素每次0.75g，缓慢静点，间隔96小时给药1次，全疗程只给药2次，共1.5g。五要素五要素药学学监护服服务模式模式临床药师在治疗监护中按有关参数及病情估算出万古霉素血药浓度Cmax在12.525mg/L之间（正常人Cmax不大于2540mg/L）；TDM测定病人万古霉素血药浓度Cmax为19.68m mg/L。临床症状、影像检查及病原学培养转阴等客观依据表明，感染得到有效控制。药学服务发挥了重要的作用。五要素五要素药学学监护服服务模式模式 面面 对 医医

5、 护 面面 对 病病 人人药师药师医护医护病人病人参与者参与者指导者指导者两个面两个面对五要素五要素药学学监护服服务模式模式临床药学与药学监护临床药学与药学监护例 男性，5757岁 体温39.6，BP60/44mmHg，P110次/min，无尿并呕吐，升压药维持血压，病情危急，不能排除感染；临床药师建议应采取有效的抗感染治疗：五要素五要素药学学监护服服务模式模式用药方案 头孢美唑 2g/12h2g/12h，静滴（首2g/8h2g/8h）抗感染疗效显著，次晨体温36.536.5，BP120/75mmHgBP120/75mmHg，P84P84次/min /min ，第4 4天停升压药，第6 6天停

6、抗菌药。 病病 人人 治治 疗疗 第第 一一 强强 调调 团团 队队 精精 神神 药药 师师 是是 主主 要要 实实 施施 者者三个关键三个关键临床药学与药学监护临床药学与药学监护五要素五要素药学学监护服服务模式模式 三个关键药学服务中的三个关键是突出病人药物治疗、强调团队精神及临床药师是药学服务的主要执行者：药学服务必须将病人的药物治疗放在首位，不是临床药师唱独角戏，是需要医药护技共同参与和承担的医疗服务活动，强调团队精神，不同专业人员要互相学习，密切配合，共同努力提高病人的治疗效果。五要素五要素药学学监护服服务模式模式如在对1例服用去痛片、撒利痛、甲硝唑后出现无尿急性肾衰病人，经急救3天后

7、肾功能基本恢复正常，临床药师在药学服务中获知病人近期大量饮酒、有脂肪肝史，当即向医师提出治疗用药应从简，保护肾脏和密切观察肝功能三点建议，并分析指出，虽本次入院查肝功能ALT值正常（26u/L），但病人极有可能出现肝损害。1周后病人复查ALT3次，结果分别是82、93、129（u/L）。五要素五要素药学学监护服服务模式模式另一例女，69岁，型糖尿病，糖尿病足，高血压病期，双足趾溃烂1月余，左足趾发黑3天，尿糖（+），血糖8.96mmol/L，指血糖916mmol/L，WBC13.4109/L，L0.139,M0.069,N0.792；T：3738。经专科用药治疗，足部感染继续加重，外科建议尽快

8、采取下肢截肢术，且病人经济困难。五要素五要素药学学监护服服务模式模式药师参加会诊提出调整方案为：氯唑西林头孢噻肟甲硝唑联用。被采用后次日体温降至正常，第6天双足背红肿消退，创面基本无脓性分泌物，全身状态好转，同日转入骨科进行手术，仅切除入院时已坏死的左侧足趾，两周后治愈出院。此方案的药品费用仅为原方案的53.40%。五要素五要素药学学监护服服务模式模式 深深 入（走入）入（走入） 临 床床深深 入（走入）病入（走入）病 房房深深 入（走入）入（走入）抢 救救 现 场 深深 入（走入）相入（走入）相 关关 专 科（必要科（必要时） ）四个深入四个深入临床药学与药学监护临床药学与药学监护五要素五要

9、素药学学监护服服务模式模式坚持四个走入的目的是为了及时准确了解病人的相关信息，做到有针对性提供有效适宜的用药方案和救治措施。如对1例误服30余片地高辛（0.25m mg/片）中毒的病人，心率40次/min，房室传导阻滞，Q-T间期缩短，ST-T呈鱼钩样改变。五要素五要素药学学监护服服务模式模式地高辛血药浓度测定高达20.51g/L（正常值0.52.0g/L），经专科24h常规救治，地高辛血药浓度仍高达19.49g/L，病情垂危。临床药师提出在治疗药物监测下采取血液灌流救治，经会诊同意及时使用后，经2.5h血 液 灌 流 ， 地 高 辛 血 药 浓 度 由19.49g/L下降至10.88g/L。

10、五要素五要素药学学监护服服务模式模式这一方法与常规方法比较，仅用常规法的1/10时间而排毒效果提高7倍（地高辛血药浓度下降值分别为1.02 g/L与8.61g/L），病人治愈出院。对这例中毒病人的成功救治是医药协同综合救治的结果，同时也充分证明临床药师在现场参与救治进行药学服务的良好效果。五要素五要素药学学监护服服务模式模式v我们用 TDX、HPLC、液-质连用 等技术测定治疗药物浓度，分析判断影响的原因，调整给药方案。v在 2205 2205 例血药浓度测定中：有 669669（30.3%) 30.3%) 例不在有效范围之内，调整方案602 602 例（另外 67 67 例因停止治疗、换药等

11、原因未监测），其中 599599（99.5%) 99.5%) 例达到有效范围，3 3例未达到。五要素五要素药学学监护服服务模式模式类别地高辛茶碱苯妥英卡马西平合计%总例数总例数17661371711312205100.0血药浓度在有效范围血药浓度在有效范围内内13123610187153669.66血药浓度不在有效范血药浓度不在有效范围（围（%）454(25.70)101(73.72)70(40.93)44(33.58)66930.34血药浓度有效范围血药浓度有效范围23394454241418.78血药浓度潜在中毒血药浓度潜在中毒浓度浓度221725225511.56提供药学技术支持后提供药

12、学技术支持后达到有效范围达到有效范围3989760442205例血药浓度测定提供药学服务 病病人人 医医师师 护护师师 药药师师 行行 政政 人人 员员相互信任增加顺从性相互信任增加顺从性密切协作优化给药方案密切协作优化给药方案促使用药方案有效执行促使用药方案有效执行共同配合提高疗效共同配合提高疗效提供信息参与用药提供信息参与用药制度的制定与实施制度的制定与实施临临床床药药师师五个关系五个关系临床药师在药学服务中要处理好的五个关系是：五要素五要素药学学监护服服务模式模式五五 字字 程程 序序听听 病情与问题病情与问题读读 病历与资料病历与资料观观 第一手凭证第一手凭证思思 处置的依据处置的依据

13、定定 优选出方案优选出方案五要素五要素药学学监护服服务模式模式数量不足；数量不足；业务技技术层次不次不齐; ;难以融入以融入临床；床；与与临床医生及床医生及护士沟通困士沟通困难： ：临床床药师在在药学服学服务中的主要中的主要问题临床药学工作发展不平衡;缺乏一支能适应直接面向病人提供药学技术服务的临床药师队伍;临床药师面对病人直接进行药学技术服务的环境尚不成熟;有待建立统一的临床药学工作模式和操作规范;临床床药师在在药学服学服务中的主要中的主要问题医师角度看药学倡导的服务理论与目前的实践水平之间还有差距; ;药师要通过承担更多的药物治疗责任以提高医师对药师的信任度; ;药师需要作出努力以缩小现实

14、与医师期望之间的差距，在病人的药物治疗中成为更重要的角色. .临床床药师在在药学服学服务中的主要中的主要问题 1. 1.药师的结构与分布 据国家20062006年对我国药学技术人员的调查与统计, ,我国从事药学工作的人员总数为54.654.6万人，主要分布在: :药品生产单位; ;药品经营单位; ;药品使用单位( (医院为主); );药学科研、教育、管理单位 我国我国药师的基本概况的基本概况卫生技术人员卫生技术人员468.0万人万人管理人员管理人员32.4万人万人工勤人员工勤人员43.6万人万人其他技术人员其他技术人员23.523.5万人万人 2007年年全全国国卫卫生生 人人 员员 总总 数

15、数 达达570.0万万人。人。全全国国每每千千人人口口卫卫生生技技术术人人员员3.463.46人人、每每千千人人口口医医生生1.551.55人人、每每千千人人口口护护师师1.11, ,每每千千人人口口药师为0.270.27人人。2007年全国卫生资源统计年全国卫生资源统计 药品生品生产单位位 有有药学技学技术人人员7 7 1 1万人，占万人，占药学技学技术人人员总数的数的13.013.0。 研究生研究生0.10.1万，本科生万，本科生2.02.0万，大万，大专生生2.02.0万，万，中中专生生3.03.0万。万。 正副主任正副主任药师0.250.25万人，主管万人，主管药师1.251.25万人

16、，万人，药师1.701.70万人，万人，药士士1.201.20万人万人。 。我国药师的基本概况我国药师的基本概况 药品品经营单位位药学技学技术人人员8.78.7万人，占万人，占药学技学技术人人员总数的数的16.016.0。研究生研究生0.020.02万，本科生万，本科生0.70.7万，大万，大专生生1.41.4万，中万，中专生生3.03.0万。万。正副主任正副主任药师0.150.15万人，主管万人，主管药师1.21.2万人，万人，药师3.43.4万人，万人，药士士4.04.0万人。万人。 我国药师的基本概况我国药师的基本概况药品使用品使用单位位有有药学技学技术人人员3636 5 5万人，占万人

17、，占药学技学技术人人员总数的数的6666 9 9。研究生研究生0.280.28万，本科生万，本科生4.54.5万，大万，大专生生3 3 9 9万万, ,中中专生生26.026.0万。万。正副主任正副主任药师0.90.9万人，主管万人，主管药师6.86.8万人，万人，药师16.616.6万人，万人，药士士1212 2 2万人万人。 。我国药师的基本概况我国药师的基本概况药品品检验、研究、教育及管理机关、研究、教育及管理机关有有药学技学技术人人员2.32.3万人，占万人，占药学技学技术人人员总的的4 4 1 1。研究生研究生0.20.2万，本科生万，本科生0.90.9万，大万，大专生生0.60.6

18、万，中万，中专生生0.60.6万。万。正副主任正副主任药师0.40.4万人，主管万人，主管药师0.70.7万人，万人，药师0.70.7万人，万人，药士士0.250.25万人。万人。我国药师的基本概况我国药师的基本概况4 4个个分分布布点点说明明, ,药品品使使用用单位位的的药学学技技术人人员分分布布最最多多(36.5(36.5万万人人, , 6767, ,其其中中医医院院34.1834.18万万人人,63%,63%,其它其它2.322.32万人万人), ),是是药师的分布主体的分布主体; ;在在药品生品生产单位位为1313; ;在在药品品经营单位位为1616; ;我国药师的基本概况我国药师的基

19、本概况我国我国药师的教育的教育结构构我我国国药师的的高高等等教教育育主主要要有有研研究究生生、 、本本科科生生和和大大专生生(1950-2000(1950-2000年年) )全全国国药学学专业共共毕业研研究究生生、 、本本科科生生和和大大专生生为1 17 7.65.65万人，万人，其中研究生其中研究生为0. 0.7 72 2万人，万人，本科生本科生为8 8.89.89万人，万人，大大专生生为8 8.24.24万万人人， ，（ （普普通通大大专4 4 5151万万人人， ，成成人人大大专2.732.73万人）。万人）。我国药师的基本概况我国药师的基本概况我国我国药师在在卫生人生人员及全国人口的比

20、例及全国人口的比例护士士（ （含含护师） ）126126 6868万万人人， ，平平均均每每千千人人口口为护士（含士（含护师） ）1.021.02人；人；药师（ （不不含含药士士） ）34.1834.18万万人人， ，平平均均每每千千人人口口药师为0.270.27人。人。 由由此此可可见药师与与医医师比比例例约为1 1： ：5 5， ，而而护士士（ （含含护师）与医）与医师比例比例约为1 1： ：1 1。 。我国药师的基本概况我国药师的基本概况国外国外药师在在卫生人生人员及全国人口的比例及全国人口的比例在美国在美国20032003年有年有17.217.2万名万名药师，平均，平均15001500

21、人中有人中有l l位位药师； ；法国法国2002006 6年有年有5.85.8万名万名药师，平均，平均975975人中有人中有l l位位药师； ；日本日本2002004 4年有年有17.717.7万名万名药师，平均，平均14131413人中有人中有1 1位位药师： ：澳大利澳大利亚20062006年有年有1.41.4万名万名药师，平均，平均10901090人中人中有有1 1位位药师， ，我国药师的基本概况我国药师的基本概况国外国外药师在在卫生人生人员及全国人口的比例及全国人口的比例我国我国2002006 6年有年有药师34.134.1万人，平均万人，平均约每每37003700人中有人中有1 1

22、位位药师。 。 由此可由此可见每每1010万人口万人口药师的数量的数量; ;我国我国是美国、日本等是美国、日本等发达国家的三分之一。达国家的三分之一。 我国药师的基本概况我国药师的基本概况 资深深药师、高水平、高水平药师少少 正正副副主主任任药师比比例例只只有有3 3 2 2， ，而而正正副副主主任任医医师比例比例为8 8 6 6； 统计7070家甲家甲级医院正副主任医院正副主任药师也只占也只占5 5；北京北京3030家医院正副主任医家医院正副主任医师比例比例为6 6 3 3； 江江苏是是全全国国最最发达达地地区区之之一一， ，其其部部分分药店店12941294位位药学技学技术人人员中正副主任

23、中正副主任药师只有只有4 4人。人。我国药师的基本概况我国药师的基本概况 临床床药师少，高水平的少，高水平的临床床药师更少更少 临床床药师在大城市也集中在大医院在大城市也集中在大医院药房。房。 北京北京军区区1515所医院所医院临床床药师不足不足2 20 0名；名； 北京市北京市临床床药师不足不足5 57 7名，其中有不少是名，其中有不少是兼兼职的；的；我国药师的基本概况我国药师的基本概况有利于个体化用有利于个体化用药, ,提高治提高治疗效果效果； ；有助于危急病人的救治有助于危急病人的救治； ；有利于有利于预防和降低防和降低药品不良反品不良反应的的发生生； ；有利于有利于节约医医药卫生生经费

24、？临床药师对合理用药的作用药品使用中百姓关心的问题药品使用中百姓关心的问题药品使用中百姓关心的问题药品使用中百姓关心的问题 1 1社会公众合理用社会公众合理用药的意的意识、知、知识和理念和理念误区区 用抗菌用抗菌药物来作物来作为预防用防用药; ; 中成中成药无副作用，多开些无妨无副作用，多开些无妨; ; 药吃的越吃的越贵越有效越有效; ; 能能输液就不愿肌肉注射或口服液就不愿肌肉注射或口服药; ; 感冒后不是打感冒后不是打针就是就是输液液, ,青霉素不灵了，就用氨青霉素不灵了，就用氨苄青霉素青霉素, ,当氨当氨苄青霉素无效青霉素无效时又又换头孢、阿奇霉、阿奇霉素、素、罗红霉素等抗菌霉素等抗菌药

25、物物; ; 使用药物存在的主要问题 2 2表现在医疗机构和家庭用药的问题: : 医疗机构 滥用输液、抗生素、 激素及药物配伍不合理 由于激素在抗炎、抗毒、抗过敏方面作用快、疗效好，医生尤为喜用，以至滥用。 结果 滥用激素扰乱了人体的内分泌，降低机体免疫力，影响了青少年的生长发育，引起中老年骨质疏松，并形成药物依赖；抗生素滥用导致耐药性增加，菌群失调，继发感染。使用药物存在的主要问题 70 70岁的退休工人因咽喉炎引起咳嗽，去一家三级医院就诊，医生先后用了从磺胺类到头孢类，以至到大环内酯类共计八种抗生素。一个月后，咳嗽非但没有好转，反而出现了腹泻。于是医生又开了从氨基糖甙类到“沙星”类的4 4种

26、抗菌药物来治疗“腹泻”。 使用药物存在的主要问题 一名8个月大的男婴因每日腹泻45次，粪便中查出大肠杆菌后被诊断为肠炎，医生给他开了阿莫西林合用复方新诺明，连用2周。结果是肠炎没治好，又继发了霉菌感染。使用药物存在的主要问题 家庭中不合理用药的比例超过了30% 主要表现为随意增减药物用量、自行购药或模仿他人用药: : 某胃痛病人听说“百服宁”可治疼痛，便自行服用，服1次无效，接着又服1次，越服越痛。原来“百服宁”含扑热息痛，对内脏疼痛并无效果，而且还会引起恶心和腹痛。 北京一位中学教师，感冒时自服氯霉素，最终因粒细胞缺乏症导致死亡。使用药物存在的主要问题 3 基层从业人员知识匮乏一些基层医生、

27、青年医生和中医大夫对各类抗菌药物的特点、适应症和注意事项缺乏了解，对不合理用药已经或可能造成的危害缺乏认识; ; 一个3 3岁的小男孩患感冒后到诊所就医，医生给他开了丁胺卡那，不久，这个男孩的耳朵聋了。 我国现有的180180万聋哑儿童中，60%60%以上是不合理用药造成的 使用药物存在的主要问题 4 受利益驱动，个别医务人员违反医疗原则使用一些本不该用的药品 如：一名感冒病人嗓子有点痛，结果医生除开了几种感冒药外，还开了“新福欣”，即头孢呋辛钠6 6支。原本几十元钱可治好的病，医生却开出了400400多元的贵重药品 使用药物存在的主要问题5没有合理用药/医疗的标准和考评的指标 我们对一组不同

28、医疗费用支付方式的人群医疗费用结构进行研究分析: 研究比较同时间、同病房、同疾病的不同付费方式住院病人治疗用药品费用的差异和人均住院总费用的差异。使用药物存在的主要问题 20062006年8 8月3030日社区医疗以(50(50万人死于不合理用药) )为题： 我国医院不合理用药占用药者的12%-32%;12%-32%; 我国每年药物不良反应致死人数达5050余万人; ; 我国有残疾人60006000万, ,听力残疾占1/3,1/3,其中60%-80%60%-80%为链霉素、卡那霉素、庆大霉素所致。使用药物存在的主要问题西方发达国家医院抗菌药物的使用率为30%，美国是20%、英国是22%。我国医

29、院抗菌药物的使用率，2006年的统计是: :三级医院70%，二级医院80%，一级医院90%。在抗菌药物使用上，滥用的问题突出使用药物存在的主要问题 我们研究分析20052005年和20062006年8 8所医院1693216932例出院病例后发现: :抗生素的使用问题很多。 1693216932份出院病例，使用抗菌药为1207112071例，抗菌药使用率为71.29%;71.29%; 使用药物存在的主要问题在抗菌药物使用上，滥用的问题突出 使用抗菌药为1207112071例，发生医院感染11871187例，感染率为9.839.83. . 抗生素应用患者未用或仅用过l l种抗生素者，医院感染发生

30、率为8 83535，用过两种以上广谱抗生素者为21.2721.27使用药物存在的主要问题 预防用抗菌药 20052005年使用抗菌药为63066306例中有24012401人为预防用药( (围手术期用药) )，占使用抗菌药人数的37.07%; 37.07%; 2006 2006年使用抗菌药为57715771人, ,其中24512451人为预防用药，占使用抗菌药人数的42.47%;42.47%; 其中有3 3所医院20062006年预防用抗菌药分别达到67.74%,62.16%,61.61%67.74%,62.16%,61.61%。 使用药物存在的主要问题 预防用抗菌药 平均使用抗菌药天数200

31、52005年约为9.49.4天，20062006年约为9.99.9天其中有1 1所医院预防用抗菌药的天数平均为14. 14. 3 3天。 过度使用情况严重。 使用药物存在的主要问题 某三级医院，随机抽取20052005年3 3月和20062006年3 3月的出院病历275275份，应用抗菌药物的219219例，占79.6%79.6%，其中联合用药占42%42%。存在的主要问题：使用药物存在的主要问题不恰当联用: :如头孢菌素与大环内酯类药物联用；错误联用: :氧哌嗪青霉素派拉西林合用1515天（二者为同一药物，只是名字、厂家不同）； 庆大霉素与奈替米星合用6 6天，同属氨基糖苷类的两药合用，加

32、重了耳肾毒性。 红霉素与阿齐霉素合用3 3天, ,同属大环内酯类药物。使用药物存在的主要问题 抗感染药物使用频度研究一组肺部感染27422742例( (20052005年):): 慢性支气管炎急性发作914914例，慢性喘息性支气管炎651651例，肺脓肿364364例，脓胸121121例，其它肺部感染692692例; ; 感染分级为重度感染639639例，中度感染14881488例，轻度感染615615例; ; 使用药物存在的主要问题 参照抗感染药物临床使用原则判定标准经行分析: : 27422742例, ,有13611361例病历存在不合理用药问题，占总病历数的49.63%49.63%。

33、超代使用药物770770例，占56.65%;56.65%; 配伍不合理为248248例，占18.22%;18.22%; 超剂量使用为246246例，占18.07%18.07%； 对症不准确为9797例， 占7.13%; 7.13%; 由不合理用药而导致的不良反应231231例，占不合理用药例数的16.97% 16.97% 使用药物存在的主要问题过度使用抗菌药物过度使用抗菌药物,耐药性增长加快耐药性增长加快由于抗菌药物临床使用过度、用药频度由于抗菌药物临床使用过度、用药频度过高，形成滥用局面，以致造成临床致过高，形成滥用局面，以致造成临床致病菌耐药性增长过快病菌耐药性增长过快.耐药性是滥用抗菌药

34、的必然后果耐药性是滥用抗菌药的必然后果大肠埃希菌 2003-2006年（ 中华医药杂志2007；北京8家医院） 1.头孢他啶为44%-83%， 2.头孢曲松为37%-88%， 3.头孢吡肟为33%-79%， 4.头孢呋辛钠和头孢呋辛酯均为66%-77%， 5.头孢唑啉50%-78%， 6.头孢替坦5%-14%; 7.氨苄西林77%-92%， 8.氨苄西林/舒巴坦31%-58%， 9.哌拉西林58%-83%， 10.氨曲南37%-74%。 11.哌拉西林/他唑巴坦6%-11%; 12.亚胺培南和美洛培南基本未发现耐药。革兰氏阴性病原菌对抗菌素的耐药率肺炎克雷伯菌（ 2003-2006年）1.头孢

35、他啶为44%-49%，2.头孢曲松为38%-50%，3.头孢吡肟26%-57%，4.头孢呋辛钠和头孢呋辛酯均为43%-61%，5.头孢替坦0-23%。6.氨苄西林为98%-100%，7.氨苄西林/舒巴坦32%-71%，8.哌拉西林96%-100%，9.氨曲南39%-50%，10.哌拉西林/他唑巴坦7%-19%，11.对亚胺培南和美洛培南基本未发生耐药。革兰氏阴性病原菌对抗菌素的耐药率铜绿假单胞菌（ 2003-2006年）1.头孢他啶22%-27%，2.头孢曲松为71%-100%，3.头孢吡肟15%-18%，4.头孢唑啉87%-100%，5.头孢呋辛钠和头孢呋辛酯均为93%-100%，6.头孢替

36、坦88-100%。7.氨苄西林88%-100%，7.氨苄西林/舒巴坦34%-50%，9.哌拉西林91%-100%，10.氨曲南27%-39%，11.哌拉西林/他唑巴坦0%-16%，12.亚胺培南0-18%，13.美洛培南5%-9%。14.左旋氧氟沙星和环丙沙星分别为22%-38%和32%-54%。革兰氏阴性病原菌对抗菌素的耐药率鲍曼不动杆菌（ 2003-2006年）1.孢他啶为40%-54%，2.头孢曲松为90%-100%，3.头孢吡肟32%-100%，4.头孢唑啉87%-100%，5.头孢呋辛钠86%-100%，6.头孢呋辛酯80%-96%，7.头孢替坦83-100%。8.氨苄西林为100%

37、，9.氨苄西林/舒巴坦50%-53%,10.哌拉西林46%-55%，11.氨曲南39%-44%，12.亚胺培南20-56%，13.美洛培南25%-62%,14丁胺卡那霉素22%-40%。革兰氏阴性病原菌对抗菌素的耐药革兰氏阴性病原菌对抗菌素的耐药率阴沟肠杆菌(2003-2006)1.对头孢他啶22%-42%,2.头孢曲松为16%-45%,3.头孢吡肟10%-32%,4.头孢唑啉98%-100%，5.头孢呋辛钠50%-90%，6.头孢呋辛酯67%-100%，7.头孢替坦98-100%。8.氨苄西林耐药率95%-100%,9.氨苄西林/舒巴坦86%-100%,10.哌拉西林20%-50%，11.哌

38、拉西林/他唑巴坦20%-50%,12.氨曲南31%-55%,13.亚胺培南和美洛培南4年内未发生耐药。革兰氏阴性病原菌对抗菌素的耐药率金黄色葡萄球菌对23种常用抗菌素的平均耐药率为56%71%(2003-2006)四环素红霉素；克拉霉素；阿奇霉素；莫西沙星47.0%；庆大霉素88.4% 32.1%；复方新诺明100.0%54.2%；孢曲松；头孢克罗；头孢呋辛钠；头孢噻肟77.4%95.2%金黄色葡萄球菌对抗菌素的耐药率产ESBLs(2003-2006)1.头孢他啶、哌拉西林、氨曲南、氨苄西林和氨苄西林/舒巴坦100%耐药；2.对头孢曲松92.9%;3.头孢吡肟91.5%;4.头孢呋辛钠98%;

39、5.头孢呋辛酯98%;6.头孢唑啉97%;7.左旋氧氟沙星91.4%;8.庆大霉素87.8%;9.环丙沙星95.5%;10.复方新诺明86.4%;11.美洛培南和亚胺培南二种抗菌素未产生耐药。ESBLs对抗菌素的耐药对抗菌素的耐药率（%）耐药性造成药物失效 医学家Bush最近在韩国首尔报告了关于-内酰胺酶的情况： 1970年时-内酰胺酶为13种，19952000年上升至190种，2005年则快速上升为487种。 北京军区总医院2005年1月一2006年12月31日住院病人对头孢菌素类的耐药率超过了70 %；ESBLs检出率为41.%,产ESBLs菌对常用27种抗菌素的平均耐药率为74.0%；金

40、葡菌的检出率为10.2%。抗菌素过度使抗菌素过度使用耐药性用耐药性增长加快增长加快2008年2月28日健康报转载WHO消息: 耐药性肺结核成全球性传染病(中国病例最多，45个国家发现根本无法医治的病例)全球耐药性肺结核（广泛耐药性肺结核）的蔓延已经达到了前所未有的程度，并警告在45个国家甚至已经发现了一种根本无法医治的肺结核病。抗菌素过度使抗菌素过度使用耐药性用耐药性增长加快增长加快目前全世界每年有170万人死于肺结核；世卫组织以2002至2006年间世界上81个国家的统计数据为依据：世界每年新增900万肺结核病例，还有100万复发病例。在这1000万名肺结核病例中，有50万人所患的是广泛耐药

41、肺结核。65%的广泛耐药性肺结核病例能够被治愈，其余的病例中死亡率占一半。耐药性病例的增加使得肺结核的治愈的可能性大大下降，因为普通的治疗方法已经行不通了。 抗菌素过度使抗菌素过度使用耐药性用耐药性增长加快增长加快1.严格控制预防使用和农业、饲料的使用;2.采取限用策略,如轮作制，恢复细菌对药物的敏感性，可以限用某几种;3.加强监控，掌握致病菌变化以及耐药情况;4.实施以教育为基础的抗菌药物管理计划;5.根据抗菌素的PK/PD特点，执行不同的给药方案，缩短耐药菌株的“选择期”；耐药菌的耐药菌的预防及对策防及对策 加 强 药 动 学 /药 效 学 （ Pharmacokinetics /Phar

42、macodynamics PK/PD）的研究 根据抗菌素的PK/PD特点，执行不同的给药方案，缩短耐药菌株的“选择期”； 关闭或尽量缩小突变选择窗(Mutant Selection Window MSW)能有效减少抗菌素耐药性的产生。遏制耐药性威胁的措施遏制耐药性威胁的措施 由于抗菌素作用机理可分为浓度依赖型和时间依赖（非浓度依赖型)杀菌剂； 所以在根据PK/PD参数制订给药方案时，也有较大的不同。 浓度依赖型抗菌素，浓度越高杀菌力越强，如喹诺酮类、氨基糖苷类、两性霉素B和甲硝唑等。 一根据根据PK/PDPK/PD作用机理制订方案作用机理制订方案氨基糖苷类为每日氨基糖苷类为每日1 1次次, ,

43、喹诺酮类为每日喹诺酮类为每日1-21-2次为宜。次为宜。目前临床上将氨基糖苷类药物由每日两目前临床上将氨基糖苷类药物由每日两次给药改为每日一次全剂量给药，就是次给药改为每日一次全剂量给药，就是根据这一原理设计的。根据这一原理设计的。 根据根据PK/PDPK/PD作用机理制订方案作用机理制订方案 所以所以浓度依赖型抗生素浓度依赖型抗生素（氨基苷类、喹（氨基苷类、喹诺酮类）应注意下面问题：诺酮类）应注意下面问题：24h药时曲线下面积（药时曲线下面积（AUC0-24h）与）与MIC的比值（的比值（AUIC），一般要求在），一般要求在125或以上；或以上；浓度依赖型抗生素浓度依赖型抗生素 血清药物峰浓

44、度（血清药物峰浓度（Cmax）与）与MIC比值，比值，要求在要求在10倍以上；倍以上；峰浓度要尽量在防峰浓度要尽量在防“突变浓度突变浓度”（MPC）以上。）以上。浓度依赖型抗生素浓度依赖型抗生素时间依赖型抗菌素时间依赖型抗菌素( (非浓度依赖型非浓度依赖型) )，包，包括青霉素类、头孢类和大环内酯类的多括青霉素类、头孢类和大环内酯类的多数品种。数品种。其其CmaxCmax相对不重要，而药物浓度维持在相对不重要，而药物浓度维持在MICMIC以上的时间对预测杀菌力更为重要。以上的时间对预测杀菌力更为重要。 时间依赖型时间依赖型型抗生素型抗生素 时间依赖型时间依赖型其重要参数是其重要参数是TimeM

45、IC,TimeMIC,也可写成也可写成TcMICTcMIC或或T MIC T MIC 。只有血中药物浓度大于最低抑菌浓度所持只有血中药物浓度大于最低抑菌浓度所持续的时间（续的时间（Teff或或TMIC）超过给药间隔）超过给药间隔的的40%（如青霉素，每天三次，间隔时间（如青霉素，每天三次，间隔时间8小时，小时，8小时的小时的40%为为3. .2小时）至小时）至50%（头孢类），才能较好地发挥药效作（头孢类），才能较好地发挥药效作用。用。 时间依赖型时间依赖型型抗生素型抗生素通通常常剂剂量量给给药药，血血清清浓浓度度达达到到MIC值值的的45倍倍，其杀菌作用即处于饱和状态其杀菌作用即处于饱和状态

46、; 如对中耳炎和鼻窦炎治疗的临床研究显示如对中耳炎和鼻窦炎治疗的临床研究显示, ,无论无论是敏感的还是中介的或耐药的细菌是敏感的还是中介的或耐药的细菌, ,当当-内酰内酰胺类药物的胺类药物的TMICTMIC达到达到40%-50%40%-50%时时, ,抗菌活性都达抗菌活性都达到了最大化，对细菌的清除不仅时间加快到了最大化，对细菌的清除不仅时间加快, ,而且而且清除数量明显增多。清除数量明显增多。时间依赖型时间依赖型型抗生素型抗生素增加给药剂量一般不显著改善疗效增加给药剂量一般不显著改善疗效; ; 如如头头孢孢他他啶啶，分分别别给给以以1g1g和和2g, 2g, 每每日日3 3次次，后后者者的的

47、血血清清药药物物峰峰浓浓度度成成倍倍增增加加, ,但但药药效效并并没没有有增增加加, ,其原因是其原因是TMICTMIC的比例并没有增加。的比例并没有增加。 所所以以此此类类药药物物不不要要随随意意增增加加药药物物剂剂量量，或或减减少少给药次数。给药次数。 时间依赖型时间依赖型型抗生素型抗生素所以，时间依赖型抗菌素需要每日多所以，时间依赖型抗菌素需要每日多次给药，或持续滴注，以维持次给药，或持续滴注，以维持MICMIC在在间隔时间的间隔时间的50%-60%50%-60%内非常重要。内非常重要。 时间依赖型时间依赖型型抗生素型抗生素 头孢头孢类类阳性菌阳性菌阴性菌阴性菌第一代第一代+-/+第二代

48、第二代+第三代第三代+第四代第四代+头孢菌素的抗菌特征头孢菌素的抗菌特征抗菌抗菌谱谱各代各代头孢头孢菌素之菌素之间间的区的区别别1.1.对对革革兰兰阳性球菌的抗菌活性阳性球菌的抗菌活性一代一代二代二代 三代三代 四代四代2.2.对对革革兰兰阴性菌的抗菌活性阴性菌的抗菌活性一代一代 二代二代 三代三代 四代四代3.3.对对革革兰兰阴阴性性杆杆菌菌所所产产内内酰酰胺胺酶酶的的稳稳定定性性及作用及作用强强度度 一一代代 二二代代 三三代代 二代二代 三代三代 四代四代头孢菌素的抗菌特征头孢菌素的抗菌特征 防防“突变浓度突变浓度”（Mutant Prevention Mutant Prevention

49、 Concentration MPCConcentration MPC），抑制细菌突变的药物），抑制细菌突变的药物浓度浓度; ; “突变选择窗突变选择窗”(Mutant Selection Window (Mutant Selection Window MSW)MSW)， 关闭或缩小突变选择窗关闭或缩小突变选择窗莫西沙星血药浓度与肺炎链球菌莫西沙星血药浓度与肺炎链球菌MPCMPC的关系的关系(400mg/d)(400mg/d)突变选择窗口突变选择窗口加替沙星血药浓度与肺炎链球菌加替沙星血药浓度与肺炎链球菌MPCMPC的关系的关系(400mg/d)(400mg/d)突变选择窗口突变选择窗口突变选

50、择窗口突变选择窗口左氧氟沙星血药浓度与肺炎链球菌左氧氟沙星血药浓度与肺炎链球菌MPCMPC的关系的关系(500mg/d)(500mg/d)突变选择窗口突变选择窗口近年来我们临床药学又建立了药物相关基因检测近年来我们临床药学又建立了药物相关基因检测实验室，临床药学人员运用与用药相关的分子生实验室，临床药学人员运用与用药相关的分子生物学与遗传学技术，开展了多个药物相关基因多物学与遗传学技术，开展了多个药物相关基因多态性位点的检测服务：态性位点的检测服务：如细胞色素如细胞色素P450P450酶系列（酶系列（CYPCYP）、高血压药物相）、高血压药物相关基因、乙醛脱氢酶（关基因、乙醛脱氢酶（ALDH2

51、ALDH2）、）、p-p-糖蛋白糖蛋白（ABCB1ABCB1）、巯嘌呤甲基转移酶（）、巯嘌呤甲基转移酶（TPMTTPMT）、载脂）、载脂蛋白（蛋白（ApoEApoE）、血管紧张素转化酶）、血管紧张素转化酶(ACE)(ACE)、11受受体、血管紧张素受体（体、血管紧张素受体（AT1AT1）等。）等。高血压高血压药物相关基因药物相关基因目目前前我我们们提提供供高高血血压压用用药药相相关关基基因因检检测测的的套套餐餐，它它包包括括以以下下5个个与与高高血血压压病病药药物物治治疗疗相相关关基基因因的检测位点。的检测位点。通通过过该该芯芯片片可可快快速速地地检检测测患患者者的的相相关关基基因因突突变变发

52、发生生情情况况，从从而而可可以以针针对对个个体体患患者者制制定定给给药药方方案，指导高血压临床治疗。案，指导高血压临床治疗。 高血压高血压药物相关基因药物相关基因药物相关基因检测的突变位点发生频率CYP2D6CYP2D6*1051.3-70%CYP2C9CYP2C9*32-6%1受体ADRB1(1165GC)68.6-80.5%血管紧张素受体AGTR1(1166AC)3-8%血管紧张素转化酶ACE(I/D)40-50%高血压药物相关基因高血压药物相关基因 CYP2D6代谢的药物主要有利培酮、代谢的药物主要有利培酮、受体阻断剂如普萘洛尔、美托洛尔等，突受体阻断剂如普萘洛尔、美托洛尔等，突变后对这

53、类底物代谢能力下降。变后对这类底物代谢能力下降。 CYP2C9代谢的底物主要有华法林、苯代谢的底物主要有华法林、苯妥英以及血管紧张素妥英以及血管紧张素受体抑制剂如洛沙受体抑制剂如洛沙坦等，突变后对这类底物代谢能力下降。坦等，突变后对这类底物代谢能力下降。高血压药物相关基因高血压药物相关基因 1受体基因，该位点突变后导致受体敏感性受体基因，该位点突变后导致受体敏感性增高，因此服用增高，因此服用1受体阻断剂类药物时应采用受体阻断剂类药物时应采用低剂量。另外该位点也是心血管类疾病易感性低剂量。另外该位点也是心血管类疾病易感性的研究热点。的研究热点。血管紧张素血管紧张素受体，该位点的突变导致受体敏受体

54、，该位点的突变导致受体敏感性下降，且携带感性下降，且携带C等位基因是原发性高血压的等位基因是原发性高血压的一个重要危险因素。一个重要危险因素。高血压药物相关基因高血压药物相关基因血管紧张素转化酶，其重复序列血管紧张素转化酶，其重复序列Alu的的插入和缺失导致其对普利类药物的敏感性插入和缺失导致其对普利类药物的敏感性有所不同，可作为临床选择这类药物的依有所不同，可作为临床选择这类药物的依据。据。另外该位点也是心血管类疾病易感性的研另外该位点也是心血管类疾病易感性的研究热点。究热点。频率频率频率频率 测定位点测定位点CYP2C9CYP2C9受体受体AT1AT1CYP2D6CYP2D6ACEACEW

55、W WW 89.8089.806.126.1287.5087.5022.9222.9237.5037.50I II IWMWM10.2010.2038.7838.7812.5012.5018.7518.7545.8345.83I DI DMMMM0.000.0055.1055.100.000.0058.3358.3316.6716.67DDDD（文献）（文献）WWWW94.0994.096.256.2590.2590.2516.0016.0030.2530.25I II IWMWM5.825.8237.5037.509.509.5048.0048.0049.5049.50I DI DMMMM0

56、.090.0956.2556.250.250.2536.0036.0020.2520.25D DD D本实验室测定本实验室测定中国人突变频率中国人突变频率% (n=396)% (n=396)频率频率其他热点基因其他热点基因SNP检测检测 巯基嘌呤甲基转移酶（巯基嘌呤甲基转移酶（thiopurine S-methyltransferase，TPMT） 巯嘌呤类药物用于治疗血液系统恶性肿瘤（急巯嘌呤类药物用于治疗血液系统恶性肿瘤（急性淋巴细胞白血病，性淋巴细胞白血病，ALL）、自身免疫性疾病）、自身免疫性疾病（Crohn；类风湿性关节炎、多发性硬化症等）以；类风湿性关节炎、多发性硬化症等）以及器官

57、移植术后的排斥反应。及器官移植术后的排斥反应。由于此类药物可产生严重的甚至可危及生命的血由于此类药物可产生严重的甚至可危及生命的血液毒性，导致治疗的被迫中断，治疗失败。液毒性，导致治疗的被迫中断，治疗失败。 TMPTA719G巯嘌呤甲基转移酶，是代谢巯嘌呤类药物的重要酶，其基因型检测可以避免巯嘌呤类药物治疗白血病早期出现的严重骨髓抑制。位点位点 基因基因 临床乙醛脱氢酶乙醛脱氢酶2（ALDH2）基因）基因 ALDH2是硝酸甘油的有效代谢物是硝酸甘油的有效代谢物“一氧化氮一氧化氮”形成的关键。当形成的关键。当Glu504Lys发生突变，就会影响发生突变，就会影响该酶的活性，使硝酸甘油在体内的生物

58、转化过该酶的活性，使硝酸甘油在体内的生物转化过程受阻，致程受阻，致“一氧化氮一氧化氮”减少，难以有效发挥减少，难以有效发挥作用。作用。值得注意的是，在亚洲人群中，值得注意的是，在亚洲人群中，30%-50%的人的人都携有都携有ALDH2 *2基因突变，远远高于欧美人群。基因突变，远远高于欧美人群。 研究发现，中国汉族人群中，含服硝酸甘油无研究发现，中国汉族人群中，含服硝酸甘油无效的比例高达效的比例高达25%以上。以上。 临床医生在使用硝酸甘油的过程中，需要考临床医生在使用硝酸甘油的过程中，需要考虑病人的这一遗传因素。通过检测虑病人的这一遗传因素。通过检测ALDH2的基的基因型，可预知含服硝酸甘油

59、的风险；因型，可预知含服硝酸甘油的风险；对于该基因有缺陷的患者，则不能完全把硝酸对于该基因有缺陷的患者，则不能完全把硝酸甘油片当作救命药品。甘油片当作救命药品。乙醛脱氢酶乙醛脱氢酶2（ALDH2）基因）基因 乙醛脱氢酶乙醛脱氢酶2（ALDH2）基因）基因 ALDH2基因型与饮酒者对乙醇的敏感性，耐受基因型与饮酒者对乙醇的敏感性，耐受性，酒后反应，饮酒行为，以及引发疾病密切相性，酒后反应，饮酒行为，以及引发疾病密切相关。关。东方人东方人ALDH2*2基因突变频率最高，野生基因基因突变频率最高，野生基因型可能发展至酒精中毒，而突变基因型不易酒精型可能发展至酒精中毒，而突变基因型不易酒精中毒。因为乙

60、醛氧化速度减慢，乙醛在体内蓄积，中毒。因为乙醛氧化速度减慢，乙醛在体内蓄积，催进儿茶酚胺释放，引起面红，心动过速、恶心催进儿茶酚胺释放，引起面红，心动过速、恶心等不适反应，使该类个体不易接受大量的酒精类等不适反应，使该类个体不易接受大量的酒精类饮料，所以导致酒精性肝病的机会相对较少。饮料，所以导致酒精性肝病的机会相对较少。ALDH2G1510A乙醛脱氢酶，是乙醇代谢途径的关键酶，基因型检测对于预测患者的酒精代谢能力及对硝酸甘油的敏感性有重要临床价值。基因位点 临床乙醛脱氢酶乙醛脱氢酶2（ALDH2）基因）基因多耐药基因多耐药基因1（ABCB1）基因）基因 p-p-糖蛋白（糖蛋白（p p-GP-

61、GP） 是一类十分重要的化学是一类十分重要的化学物质转运体，它可以转运多种药物透过细胞物质转运体，它可以转运多种药物透过细胞膜，因此膜，因此P-gpP-gp的转运活性将决定药物被吸收的转运活性将决定药物被吸收的程度以及药物透过某些生理屏障（如血脑的程度以及药物透过某些生理屏障（如血脑屏障）的能力。屏障）的能力。编码编码P-gpP-gp的的ACBC1ACBC1基因发生突变，会造成基因发生突变，会造成P-P-gpgp转运活性的改变，从而影响药物在体内的转运活性的改变，从而影响药物在体内的转运。转运。 p- p-糖蛋白糖蛋白是一个可以介导多类药物跨膜是一个可以介导多类药物跨膜转运的膜蛋白，又称为多耐

62、药蛋白转运的膜蛋白，又称为多耐药蛋白1 1（MDR1MDR1）, ,其表达活性是导致耐药性产其表达活性是导致耐药性产生的重要机制之一。生的重要机制之一。p-GPp-GP基因的两个重要的多态位点分别是基因的两个重要的多态位点分别是C3435TC3435T和和G2677T/AG2677T/A，在中国人群中突变，在中国人群中突变频率分别为频率分别为40%40%和和A15%,T52%A15%,T52%。多耐药基因多耐药基因1（ABCB1）基因）基因 ABCB1ABCB1基因与化疗药物长春碱、紫杉醇、基因与化疗药物长春碱、紫杉醇、氨甲喋呤和依托泊苷等的耐受有关。氨甲喋呤和依托泊苷等的耐受有关。另外，另外

63、，FK506FK506、环孢素、环孢素A A、地高辛、苯妥英、地高辛、苯妥英钠等血药浓度也与钠等血药浓度也与ABCB1ABCB1的基因型有关。的基因型有关。多耐药基因多耐药基因1（ABCB1）基因）基因 ApoEApoE存在于多种脂蛋白颗粒中，是正常人血浆存在于多种脂蛋白颗粒中，是正常人血浆脂蛋白中重要的成分，参与脂质的转运、储存、脂蛋白中重要的成分，参与脂质的转运、储存、利用及排泄，作为乳糜微粒（利用及排泄，作为乳糜微粒（CMCM）、极低密度）、极低密度脂蛋白（脂蛋白（VLDLVLDL）、高密度脂蛋白（）、高密度脂蛋白（HDLHDL）的重要）的重要组分，有利于这些脂蛋白（组分，有利于这些脂蛋

64、白（LPLP）的结构稳定。）的结构稳定。与高脂血症、动脉粥样变（与高脂血症、动脉粥样变（ASAS）及冠心病）及冠心病（CHDCHD）等密切相关。）等密切相关。 载脂蛋白载脂蛋白E（APOE）的基因多态性）的基因多态性 ApoEApoE对摄取的脂质在细胞内的代谢和分布过程对摄取的脂质在细胞内的代谢和分布过程有重要调节作用，从而对细胞内脂质过氧化产有重要调节作用，从而对细胞内脂质过氧化产生影响。生影响。ApoEApoE通过与低密度脂蛋白受体（通过与低密度脂蛋白受体（LDL-RLDL-R）和肝）和肝ApoEApoE受体结合，促进受体结合，促进CMCM、低密度脂蛋白（、低密度脂蛋白（LDLLDL）、）

65、、VLDLVLDL的降解，且有转运和调节脂类代谢的作用，的降解，且有转运和调节脂类代谢的作用，特别是与机体总胆固醇（特别是与机体总胆固醇（TCTC）的代谢密切相关。）的代谢密切相关。在神经系统中，在神经系统中，ApoEApoE参与胆固醇及磷脂的再分参与胆固醇及磷脂的再分布，调节脂质代谢、维持胆固醇平衡，同时也布，调节脂质代谢、维持胆固醇平衡，同时也参与神经系统发育和损伤后的修复过程。参与神经系统发育和损伤后的修复过程。 载脂蛋白载脂蛋白E（APOE）的基因多态性）的基因多态性 APOE APOE基因的变异影响脂蛋白与肝细胞基因的变异影响脂蛋白与肝细胞上特异性受体的结合，从而影响血浆脂上特异性受

66、体的结合，从而影响血浆脂蛋白的转运和代谢，使血脂及胆固醇的蛋白的转运和代谢，使血脂及胆固醇的含量发生变化。含量发生变化。 在血脂正常的人群中，各在血脂正常的人群中，各Apo EApo E表型者的表型者的血浆胆固醇水平高低依次为血浆胆固醇水平高低依次为E4/E4 E4/E4 E4/E3 E4/E2 E3/E3 E3/E2 E4/E3 E4/E2 E3/E3 E3/E2 E2/E2E2/E2。 载脂蛋白载脂蛋白E（APOE）的基因多态性）的基因多态性 携带携带E2E2型等位基因者，血浆甘油三酯水平型等位基因者，血浆甘油三酯水平升高，胆固醇水平下降；升高，胆固醇水平下降；易患：易患：IIIIII型型

67、HLPHLP（E2/E2E2/E2，家族性，家族性3 3型高脂型高脂蛋白血症）、蛋白血症）、IIII型糖尿病并发肾病、型糖尿病并发肾病、IIII型型糖尿病并发糖尿病并发III/IVIII/IV型型HLPHLP（具有家族遗传性）（具有家族遗传性）、脑血管阻塞。、脑血管阻塞。 载脂蛋白载脂蛋白E（APOE）的基因多态性）的基因多态性 携带携带E4E4型等位基因者，血浆胆固醇水平型等位基因者，血浆胆固醇水平升高，升高，LDL-CLDL-C（低密度蛋白胆固醇）升高。（低密度蛋白胆固醇）升高。易患：阿耳茨海默病、高胆固醇血症、易患：阿耳茨海默病、高胆固醇血症、易早发动脉粥样硬化、冠心病，或老年易早发动脉

68、粥样硬化、冠心病，或老年2 2型糖尿病并发。型糖尿病并发。 载脂蛋白载脂蛋白E（APOE）的基因多态性）的基因多态性 基因基因位点位点临床意义临床意义CYP2D6C188T细胞色素P450代谢酶家族成员，代谢的底物主要有利培酮、受体阻断剂如普萘洛尔、美托洛尔等，突变后对这类底物代谢能力下降。CYP2C9A1075C细胞色素P450代谢酶家族成员，代谢的底物主要有华法林、苯妥英以及血管紧张素受体抑制剂如洛沙坦等，突变后对这类底物代谢能力下降。CYP2C19G681A细胞色素P450代谢酶家族成员，代谢的底物主要有奥美拉唑、地西泮、丙咪嗪等。其基因型检测是奥美拉唑个体化给药重要的参考标准。G636

69、ATMPTA719G巯嘌呤甲基转移酶，是代谢巯嘌呤类药物的重要酶，其基因型检测可以避免巯嘌呤类药物治疗白血病早期出现的严重骨髓抑制。ALDH2G1510A乙醛脱氢酶，是乙醇代谢途径的关键酶，基因型检测对于预测患者的酒精代谢能力及对硝酸甘油的敏感性有重要临床价值。ABCB1C3853T著名的多耐药基因即p-糖蛋白，可导致大量药物的主动外排，从而导致耐药性。其表达与细胞对化疗药物长春碱、紫杉醇、氨甲喋呤和依托泊苷等的耐受有关。另外，FK506、环孢素A、地高辛、苯妥英钠等的血药浓度也与其基因型有关。G3095A/TAPOEC609T载脂蛋白E，是正常人血浆脂蛋白中重要的成分，参与脂质的转运、储存、

70、利用及排泄中发挥重要作用。其多态性与许多心血管疾病的易感性密切相关。T471CACEI/D血管紧张素转化酶基因，其重复序列Alu的插入和缺失导致其对普利类药物的敏感性有所不同，可作为临床选择这类药物的依据。ADRB1G1165C1受体基因，该位点突变后导致受体敏感性增高，因此服用1受体阻断剂类药物时应采用低剂量。AGTR1A1166C血管紧张素受体基因，该位点的突变导致受体敏感性下降，且携带C等位基因是原发性高血压的一个重要危险因素。目前存在的问题目前存在的问题药物相关基因已经成为一个研究的热点，药物相关基因已经成为一个研究的热点，但目前的研究成果和研究方法仍不足以广但目前的研究成果和研究方法

71、仍不足以广泛应用于临床。泛应用于临床。因为几乎对于任何药物相关基因的研究都因为几乎对于任何药物相关基因的研究都会有正反两方面的报道，阳性结果常难以会有正反两方面的报道，阳性结果常难以重复重复，这使想利用这些信息的人感到迷惑，这使想利用这些信息的人感到迷惑，也恰恰反应了药物基因组学研究尚处于不也恰恰反应了药物基因组学研究尚处于不成熟的阶段。成熟的阶段。 造成这样结果的原因是多方面的，其中造成这样结果的原因是多方面的，其中样本量小、实验设计不规范是最主要的样本量小、实验设计不规范是最主要的原因。原因。样本量少，样本量少，使得统计结果难以令人信服，使得统计结果难以令人信服，尤其对于一些突变频率低的等

72、位基因，尤其对于一些突变频率低的等位基因，要取得令人满意的样本量，就必须筛选要取得令人满意的样本量，就必须筛选大量基因型。大量基因型。 实验设计不规范，实验设计不规范，使得不同实验间的结使得不同实验间的结果难以比较，很难判定谁的结果更可靠，果难以比较，很难判定谁的结果更可靠，而且患者的体质、合并用药情况，生活而且患者的体质、合并用药情况，生活环境和习惯等都可能对实验结果造成影环境和习惯等都可能对实验结果造成影响，这也是实验结果难以重复的重要原响，这也是实验结果难以重复的重要原因之一。因之一。 我们实验室近两年相继引进了我们实验室近两年相继引进了PyroMark IDPyroMark ID系系统

73、和统和AffymetrixAffymetrix应用芯片产品。应用芯片产品。采用采用PyrosequencingPyrosequencing进行进行SNPSNP基因型分析，只基因型分析，只需采用需采用PCR PCR 的方法扩增出包含有的方法扩增出包含有SNPSNP的的DNADNA片段，片段，通过通过PyrosequencingPyrosequencing的系统平台制备单链的的系统平台制备单链的DNADNA模板，然后由系统自动完成对模板，然后由系统自动完成对SNPSNP基因型的基因型的分析。其中，分析。其中，9696个样本个样本DNADNA单链模板的制备只单链模板的制备只需需1515分钟，分钟，9

74、696个样本个样本SNPSNP基因型的判读也只需基因型的判读也只需1010分钟。分钟。因此，因此，PyrosequencingPyrosequencing对对SNPSNP的分析不仅自动的分析不仅自动化程度高，而且速度快、通量高。化程度高，而且速度快、通量高。 结合结合PoolingPooling的方法更具优势。假设我们需要的方法更具优势。假设我们需要检测检测1 1个特定的个特定的SNPSNP在在10001000个正常人和个正常人和10001000个病个病人样本中的等位基因频率，我们只需要将人样本中的等位基因频率，我们只需要将10001000个正常人的基因组个正常人的基因组DNADNA等量混合为

75、一个等量混合为一个Pool, Pool, 将将10001000个病人的基因组个病人的基因组DNADNA等量混合为另外一等量混合为另外一个个PoolPool。通过两个通过两个PCRPCR反应分别扩增出待测反应分别扩增出待测SNPSNP在这两个在这两个PoolPool中的中的DNADNA片段，然后通过两次片段，然后通过两次PyrosequencingPyrosequencing反应，直接得出该反应，直接得出该SNPSNP在这两在这两组人群中的等位基因频率。组人群中的等位基因频率。 药物相关基因检测平台药物相关基因检测平台生物信息情报生物信息情报平台平台（临床病例搜集、血液样本建库、（临床病例搜集、

76、血液样本建库、SNP搜集、文献支持系统等）搜集、文献支持系统等）基因检测平台基因检测平台（基因芯片杂交扫描系统、（基因芯片杂交扫描系统、基因测序系统、凝胶电泳基因测序系统、凝胶电泳系统等）系统等）药物分析平台药物分析平台（液质联用色谱系统、（液质联用色谱系统、紫外紫外/荧光监测系统、荧光监测系统、体外酶活力检测系统等）体外酶活力检测系统等）展望展望各国科学家和相关企业显然都看到了将药物基各国科学家和相关企业显然都看到了将药物基因组学应用于临床药学的巨大价值，各大制药因组学应用于临床药学的巨大价值，各大制药公司和新型生物芯片公司纷纷投入大量资金进公司和新型生物芯片公司纷纷投入大量资金进行相关产品

77、的开发和应用，如罗氏公司利用行相关产品的开发和应用，如罗氏公司利用AffymetrixAffymetrix公司平台开发的公司平台开发的P450P450代谢酶基因分代谢酶基因分型芯片（型芯片（AmpliChipAmpliChip，含，含CYP2D6CYP2D6和和 CYP2C19CYP2C19）就是第一个得到美国就是第一个得到美国FDAFDA批准的相关产品。批准的相关产品。 国内研究单位开发了一些用于临床的新产国内研究单位开发了一些用于临床的新产品，如高血压合理用药指导芯片等。品，如高血压合理用药指导芯片等。虽然目前药物相关基因和药物疗效的研究尚处虽然目前药物相关基因和药物疗效的研究尚处于起步阶

78、段，部分基因型和表型的关系并不紧于起步阶段，部分基因型和表型的关系并不紧密，难以为临床用药提供确切依据；密，难以为临床用药提供确切依据；但是我们应该看到这正是临床药学发展的新机但是我们应该看到这正是临床药学发展的新机遇，随着芯片技术的不断进步、样本数量的不遇，随着芯片技术的不断进步、样本数量的不断累积，高通量平台成本的降低，以及多候选断累积，高通量平台成本的降低，以及多候选基因的联合研究，必然可以让药物相关基因信基因的联合研究，必然可以让药物相关基因信息服务于临床药物治疗，使患者因此而受益，息服务于临床药物治疗，使患者因此而受益，为实现个体化用药迈出实质性的步伐。为实现个体化用药迈出实质性的步

79、伐。 作为联系临床和药学实践的纽带，临床药作为联系临床和药学实践的纽带，临床药师可以与临床医生合作，与临床密切相关师可以与临床医生合作，与临床密切相关的实际问题如抗药性、细菌耐药性、药物的实际问题如抗药性、细菌耐药性、药物不良反应、药物敏感性等展开研究，解决不良反应、药物敏感性等展开研究，解决临床用药中经常碰到或罕见的个体差异如临床用药中经常碰到或罕见的个体差异如对药物的超敏或及其不敏感等展开机理研对药物的超敏或及其不敏感等展开机理研究，使得临床药师确实成为医院中一群不究，使得临床药师确实成为医院中一群不可或缺的高级知识人才。可或缺的高级知识人才。临床药师是药学基因组学应用和研究的最好载体临床

80、药师是药学基因组学应用和研究的最好载体 WHO WHO合理用药指标处方指标1.1.每次就诊平均用药品种数2.2.以通用名开处方的药物百分率3.3.就诊使用抗生素的百分率4.4.就诊使用针剂的百分率5.5.基本药物或处方集药物占处方用药的百分率制定并推广“合理用药评价指标”病人关怀指标6.6.病人的平均就诊时间( (医生) )7.7.病人处方平均调配时间( (药师) )8.8.按处方实际调配药物的百分率( (病人实得药品数额) )9.9.药物标示完整的百分率( (姓名、药名、用法) )10.10.病人了解正确剂量的百分率制定并推广“合理用药评价指标”医疗单位指标11.11.备有基本药物目录或处方

81、集12.12.库房是否备有本地区所需主要药物并保障供应制定并推广“合理用药评价指标” WHO WHO补充的用药指标1.1.每次就诊人均费；2.2.不用药物治疗病人的百分率；3.3.抗生素占药费百分率；4.4.针剂占总药费的百分率；5.5.符合治疗指南的处方比例；6.6.病人对医疗服务的满意率；7.7.医疗单位能获得公正药物信息的百分率。制定并推广“合理用药评价指标” 以上指标主要用于门诊病人，对住院病人另有七条附加指标1.1.并用 2 2种抗菌药物病例数(%)(%)2.2.使用麻醉止痛药的病例数(%)(%)3.3.用药医嘱完整的百分率4.4.用药记录完整的百分率5.5.医嘱用药兑现率6.6.采用标准治疗方案的百分率7.7.未经药敏试验而使用抗菌药物的百分率制定并推广“合理用药评价指标” 政府应勇于正视现实，不回避问题； 应高度关注医疗安全问题，进行系统的 研究，掌握可靠的数据资料，有明确的国家目标和详细的实施计划； 有一套比较完整的政策调控机制和技术管理手段； 有雄厚的资金支持。政府应建立政策调控机制推广合理用药