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1、硝酸硝酸酯在心血管疾病中的在心血管疾病中的应用用2016-10-14硝酸酯类药物在临床上广泛存在的问题硝酸酯类药物在临床上广泛存在的问题适应症掌握不严格：适应症掌握不严格：对非冠心病的胸疼、胸闷患者静点硝酸酯类药物用药方法不正确：用药方法不正确：静点硝酸酯联合口服其他硝酸酯长效剂型，此外还临时舌下含服硝酸甘油；或者同一患者不断加量剂型选择不合理：剂型选择不合理：应用药理学不合理的静脉5-单硝酸制剂对耐药重视不够：对耐药重视不够：头疼和低血压：头疼和低血压：血压正常的“胸闷”患者口服硝酸酯有可能出现低血压或者剧烈头疼现象，临床医师不太注意相互作用：相互作用：硝酸酯类药物不能与5-磷酸二酯酶抑制剂
2、联合使用；硝酸甘油联合肝素会降低肝素的相互作用助溶剂与潜溶剂的影响：助溶剂与潜溶剂的影响： 药理学目目 录1 临床用途2 不良反应3耐药、助溶剂等相关问题4简简 史史17681768年年 William Heberder William Heberder 首次描述了心绞痛症状首次描述了心绞痛症状18471847年年 合成炸药合成炸药- -硝酸甘油硝酸甘油18671867年年 首次应用亚硝酸异戊酯吸入治疗心绞痛首次应用亚硝酸异戊酯吸入治疗心绞痛18791879年年 William MurrellWilliam Murrell首次应用硝酸甘油治疗心绞痛（首次应用硝酸甘油治疗心绞痛（LancetLa
3、ncet杂志）杂志）19181918年年 首次用于心绞痛诊断首次用于心绞痛诊断19501950年年 增加预防心绞痛发作的适应症增加预防心绞痛发作的适应症19871987年年 发现此类药物是通过释放发现此类药物是通过释放NONO来介导药理学作用来介导药理学作用19991999年年 德国柏林举行德国柏林举行“硝酸酯硝酸酯120120年临床应用纪念年临床应用纪念”大会。大会。今天硝酸酯仍然是治疗今天硝酸酯仍然是治疗ACSACS、心衰等疾病疗效可靠的重要药物、心衰等疾病疗效可靠的重要药物 硝酸酯类药物的分类硝酸酯类药物的分类 硝酸甘油硝酸甘油（NTG） 二硝酸异山梨酯（二硝酸异山梨酯（ISDN） -
4、消心痛、异舒吉消心痛、异舒吉 单硝酸异山梨酯（单硝酸异山梨酯（ISMN） - 依姆多、依姆多、 鲁南欣康、异乐啶鲁南欣康、异乐啶硝酸酯的作用机制硝酸酯的作用机制: 外源性的外源性的NO供体供体有机硝酸盐R-O-NO2NOR-S-N=OL-精氨酸NO（内源性）NO受体受体鸟苷酸环化酶GTPcGMP与巯基-SH结合血管平滑肌细胞内Ca2+内皮细胞内皮细胞亚硝基硫醇（外源性）血管平滑肌细胞血管平滑肌细胞 谷胱甘肽转移酶的催化 抑制抑制 Ca2+ 内流减少细胞内 Ca2+释放增加细胞内 Ca2+排出大大中中小小容量血管扩张：容量血管扩张： - 回心血量下降回心血量下降 - 心室容积下降心室容积下降 -
5、 左心室灌注压、收左心室灌注压、收缩压下降缩压下降 - 心室壁张力下降心室壁张力下降（心肌需氧量的决定（心肌需氧量的决定因素）因素） - 心肌前负荷下降心肌前负荷下降心肌氧需求量心肌氧需求量硝酸酯剂量依赖性的血管舒张效应血管舒张效应冠脉输送血管扩张：冠脉输送血管扩张： - 有利于血液向缺血有利于血液向缺血区的流动，增加灌注与区的流动，增加灌注与供氧供氧 - 扩张侧枝血管扩张侧枝血管 - 有利于血液经侧枝有利于血液经侧枝更多地分流至缺血区更多地分流至缺血区 - 避免避免“窃血窃血”现象现象血液重分布血液重分布改善缺血区灌注改善缺血区灌注阻力小动脉扩张阻力小动脉扩张 : - 心脏后负荷下降心脏后负
6、荷下降 - 心肌氧需求量进一心肌氧需求量进一步下降（步下降（MVO2）伴随的负效应伴随的负效应 - 反射性心动过速和反射性心动过速和心肌收缩力增加心肌收缩力增加 - 增加氧耗量增加氧耗量系统收缩压系统收缩压局部血管阻力局部血管阻力硝酸酯：剂量依赖性的血管舒张效应硝酸酯：剂量依赖性的血管舒张效应 小剂量：大的容量血管（静脉）扩张，小剂量：大的容量血管（静脉）扩张，LVEDP 中剂量：大的传输动脉扩张（心外膜下冠状中剂量：大的传输动脉扩张（心外膜下冠状A） 大剂量：阻力小动脉扩张大剂量：阻力小动脉扩张 BP 静脉(容量血管)动脉(传导血管)小动脉(阻力血管)基线基线Nitrate doseNitr
7、ate doseAbrams J, Am Heart J, 110; 216-24, 硝酸酯血液动力学效应硝酸酯血液动力学效应平滑肌细胞舒张扩张血管平滑肌细胞舒张扩张血管降低前负荷降低前负荷降低后负荷降低后负荷血管阻力血管阻力冠脉痉挛冠脉痉挛抑制心脏输出阻力抑制心脏输出阻力tPCP / PAP心室舒张末压心室舒张末压舒张张力舒张张力冠脉血流冠脉血流心输出量心输出量静脉扩张静脉 容量血管容量血管小动脉扩张外周阻力血管冠状血管扩张冠状血管最佳最佳O2平衡平衡O2 消耗消耗O2 供应供应PCP = Pulmonary capillary pressurePAP = Pulmonary arteria
8、l pressureO2供应供应PCP = Pulmonary capillary pressurePAP = Pulmonary arterial pressure常用药物特点常用药物特点硝酸甘油硝酸甘油1）易吸收，生物利用度高（）易吸收，生物利用度高（80%）；肝脏首过效应严重（）；肝脏首过效应严重（10%）；）；2）起效快（）起效快（ 2-3min起效，起效，5min达最大效应，持续达最大效应，持续20-30min）；）；3）性质不稳定，需要避光保存；易）性质不稳定，需要避光保存；易吸附于聚氯乙烯输液器。吸附于聚氯乙烯输液器。4）静滴起效快，代谢快，易于控制和调整，避免首过效应，）静滴起
9、效快，代谢快，易于控制和调整，避免首过效应，不可直接不可直接静脉注射。静脉注射。5）小剂量、间断给药，连续维持用药易发生耐药（）小剂量、间断给药，连续维持用药易发生耐药（6-8h间期间期/d）；）；6）长期用药者不可骤停药，应缓慢停用，或停用静脉前口服片剂。）长期用药者不可骤停药，应缓慢停用，或停用静脉前口服片剂。0常用药物特点常用药物特点硝酸异山梨酯（消心痛）硝酸异山梨酯（消心痛）1）口服吸收完全，肝脏首过效应明显，生物利用度约为）口服吸收完全，肝脏首过效应明显，生物利用度约为 20%-25%；舌下含服生物利用度约；舌下含服生物利用度约60%。2）平片口服）平片口服15-40min起效，作用
10、持续起效，作用持续2-6小时；小时； 缓释片约缓释片约60min起效，作用可持续起效，作用可持续12h； 舌下含服，舌下含服，2-5min起效，起效，15min达最大效应，持续达最大效应，持续1-2h。3）代谢产物经肾排出，不能经血液透析清除。）代谢产物经肾排出，不能经血液透析清除。常用药物特点常用药物特点单硝酸异山梨酯单硝酸异山梨酯1）口服胃肠道吸收完全，无肝脏首过清除效应，利用度近乎）口服胃肠道吸收完全，无肝脏首过清除效应，利用度近乎100%；2）无需肝脏代谢，直接发挥作用；）无需肝脏代谢，直接发挥作用； 主要经肾脏排出，其次为胆汁排泄。肾功能受损对本药清除无影主要经肾脏排出，其次为胆汁排
11、泄。肾功能受损对本药清除无影 响，且由血液透析清除。响，且由血液透析清除。3）平片：）平片：30-60min起效，作用持续起效，作用持续3-6h； 缓释片：缓释片：60-90min起效，作用持续起效，作用持续12h，t1/2=4-5h。4）该药无肝脏首过消除效应，但静脉滴注的起效、达峰及稳态时间明）该药无肝脏首过消除效应，但静脉滴注的起效、达峰及稳态时间明 显延迟于口服；静注可能造成血液动力学的急剧变化和难以预计的后显延迟于口服；静注可能造成血液动力学的急剧变化和难以预计的后 期药物蓄积效应。期药物蓄积效应。不宜使用静脉剂型。不宜使用静脉剂型。硝酸酯类药物比较硝酸酯类药物比较 硝酸甘油硝酸异山
12、梨酯5-单硝酸异山梨酯起效时间快，13min快，舌下含服3-5 min；平片15-45 min，缓释片60 min。慢，平片30-60min，缓释片60-90min最大效应5min舌下含服：15min缓慢，24小时左右，不易调整剂量清除半衰期35min，停药后作用迅速消失静脉20min；舌下含服1h；口服4h。45小时，停药后血液中药物不易消除生物利用度80%20%-25%100%脂溶性+首关效应强有无活性代谢产物无5-ISMN2-ISMN无血液透析清除率低不能能抗心肌缺血治疗的常用硝酸酯药物及剂量抗心肌缺血治疗的常用硝酸酯药物及剂量1药物名称常用剂量(mg)起效时间(min)持续时间硝酸甘油
13、硝酸甘油 舌下含服 喷剂 透皮贴片 静脉滴注硝酸异山梨酯 舌下含服 口服平片 口服缓释制剂 静脉滴注5-单硝酸异山梨酯 口服平片 口服缓释制剂0.3-0.6mg0.4mg5-10mg5-200ug/min2.5-15mg 5-40mg, 2-3 次/日 40-80mg, 1-2次/日1.25-5mg/h10-20mg, 2次/日60-120mg, 1次/日或50-100 mg, 1次/日2-32-330-60即刻2-515-4060-9030-6060-90同上20-30 min20-30 min 8-12h连续滴注12-24h即耐药1-2h4-6 h10-14 h连续滴注12-24h即耐药3
14、-6 h10-14 h同上适应证适应证冠心病冠心病 -急性冠脉综合征急性冠脉综合征 -慢性稳定型心绞痛慢性稳定型心绞痛 -无症状心肌缺血无症状心肌缺血心力衰竭心力衰竭 -急性心力衰竭急性心力衰竭 -慢性心力衰竭急性加重期慢性心力衰竭急性加重期高血压危象和围手术期高血压高血压危象和围手术期高血压适应证适应证冠心病冠心病 -急性冠脉综合征急性冠脉综合征 -慢性稳定型心绞痛慢性稳定型心绞痛 -无症状心肌缺血无症状心肌缺血心力衰竭心力衰竭 -急性心力衰竭；急性心力衰竭； -慢性心力衰竭慢性心力衰竭高血压危象和围手术期高血压高血压危象和围手术期高血压1）包括）包括ST段抬高型段抬高型MI、非、非ST段抬
15、高型段抬高型MI、不稳定型心绞痛等；、不稳定型心绞痛等；2）硝酸甘油：含服）硝酸甘油：含服0.3-0.6mg，每，每5min一次，总量不超过一次，总量不超过1.5mg；静滴，起始；静滴，起始剂量剂量5-10 g/min，每，每3-5min以以5-10 g/min递增剂量，一般不超过递增剂量，一般不超过200 g/min。应间断用药。应间断用药。3）检测血压。尽可能加用改善预后的）检测血压。尽可能加用改善预后的 -受体阻滞剂和受体阻滞剂和/或或ACEI。当出现血压。当出现血压下降等限制上述药物合用的情况时，应首先停用硝酸酯，为下降等限制上述药物合用的情况时，应首先停用硝酸酯，为 -受体阻滞剂或受
16、体阻滞剂或ACEI的使用提供空间。的使用提供空间。4）临床试验：多个随机临床试验结果显示，硝酸酯可使急性心肌梗死病死率）临床试验：多个随机临床试验结果显示，硝酸酯可使急性心肌梗死病死率降低降低35%；溶栓的基础上加用硝酸酯，可进一步小幅降低急性心肌梗死病死；溶栓的基础上加用硝酸酯，可进一步小幅降低急性心肌梗死病死率，每治疗率，每治疗1000名患者可减少名患者可减少3-4个死亡。个死亡。2024/7/2617适应证适应证冠心病冠心病 -急性冠脉综合征急性冠脉综合征 -慢性稳定型心绞痛慢性稳定型心绞痛 -无症状心肌缺血无症状心肌缺血心力衰竭心力衰竭 -急性心力衰竭；急性心力衰竭； -慢性心力衰竭慢
17、性心力衰竭高血压危象和围手术期高血压高血压危象和围手术期高血压1）慢性稳定性心绞痛的抗缺血治疗中，应首选）慢性稳定性心绞痛的抗缺血治疗中，应首选 -受体阻受体阻滞剂。只有在其存禁忌证，或单药疗效欠佳时，可使用滞剂。只有在其存禁忌证，或单药疗效欠佳时，可使用硝酸酯及硝酸酯及/或钙通道阻滞剂。或钙通道阻滞剂。临床实践中，通常采用联合临床实践中，通常采用联合用药进行抗心绞痛治疗用药进行抗心绞痛治疗。2） -受体阻滞剂与硝酸酯联合可相互取长补短。受体阻滞剂与硝酸酯联合可相互取长补短。适应证适应证冠心病冠心病 - -急性冠脉综合征急性冠脉综合征 - -慢性稳定型心绞痛慢性稳定型心绞痛 -无症状心肌缺血无
18、症状心肌缺血心力衰竭心力衰竭 -急性心力衰竭；急性心力衰竭； -慢性心力衰竭慢性心力衰竭高血压危象和围手术期高血压高血压危象和围手术期高血压1）无症状心肌缺血临床常见。研究表明，接近）无症状心肌缺血临床常见。研究表明，接近80%-100%的心肌梗死、不稳定性心绞痛患者存在无症状性的心肌梗死、不稳定性心绞痛患者存在无症状性心肌缺血。心肌缺血。2） 联合应用联合应用 -受体阻滞剂、硝酸酯和受体阻滞剂、硝酸酯和/或钙通道阻滞或钙通道阻滞剂等进行长期抗缺血治疗。剂等进行长期抗缺血治疗。2024/7/2619适应证适应证冠心病冠心病 - -急性冠脉综合征急性冠脉综合征 - -慢性稳定型心绞痛慢性稳定型心
19、绞痛 - -无症状心肌缺血无症状心肌缺血心力衰竭心力衰竭 ：-急性心力衰竭；急性心力衰竭； -慢性心力慢性心力衰竭衰竭高血压危象和围手术期高血压高血压危象和围手术期高血压1）急性心力衰竭：机制：扩张静脉，减轻肺淤血；合并高血压、冠状动）急性心力衰竭：机制：扩张静脉，减轻肺淤血；合并高血压、冠状动脉缺血和重度二尖瓣关闭不全者更适宜；常以硝酸甘油脉缺血和重度二尖瓣关闭不全者更适宜；常以硝酸甘油10-20g/min作为作为起始剂量，起始剂量， 最高可增至最高可增至200g/min 。2）慢性心力衰竭：）慢性心力衰竭：a. -受体阻滞剂、受体阻滞剂、ACEI或或ARB及利尿剂等标准治疗的及利尿剂等标准
20、治疗的基础上，基础上， 对仍有明显充血性症状的慢性收缩性心力衰竭患者可加用硝酸对仍有明显充血性症状的慢性收缩性心力衰竭患者可加用硝酸酯，以减轻静息或活动时的呼吸困难症状，改善运动耐量；酯，以减轻静息或活动时的呼吸困难症状，改善运动耐量；b. 左心室射血左心室射血分数正常的舒张性分数正常的舒张性 心功能不全。心功能不全。适应证适应证冠心病冠心病心力衰竭心力衰竭高血压危象和围手术期高血压高血压危象和围手术期高血压1）尤其适用于冠状动脉缺血伴高血压危象者；静脉硝酸甘油亦常用于围）尤其适用于冠状动脉缺血伴高血压危象者；静脉硝酸甘油亦常用于围手术期的急性高血压治疗，尤其是实施冠状动脉旁路移植术者。手术期
21、的急性高血压治疗，尤其是实施冠状动脉旁路移植术者。2）方法：硝酸甘油）方法：硝酸甘油5g/min开始，用药过程中持续严密监测血压，逐渐递开始，用药过程中持续严密监测血压，逐渐递增剂量，上限一般为增剂量，上限一般为100g/min，切忌使血压急剧过度下降。，切忌使血压急剧过度下降。禁忌症禁忌症1）对硝酸酯过敏；）对硝酸酯过敏；2）急性下壁合并右室心肌梗死；）急性下壁合并右室心肌梗死；3）收缩压）收缩压90mmHg的严重低血压状态；的严重低血压状态；4）肥厚性梗阻型心肌病伴左室流出道重度固定梗阻；）肥厚性梗阻型心肌病伴左室流出道重度固定梗阻；5）重度主动脉瓣和二尖瓣狭窄；）重度主动脉瓣和二尖瓣狭窄
22、；6）心脏压塞或缩窄性心包炎；）心脏压塞或缩窄性心包炎；7）已使用磷酸二酯酶抑制剂者）已使用磷酸二酯酶抑制剂者（如西地那非，可致血压急剧下（如西地那非，可致血压急剧下降）；降）；8）颅内压增高者。）颅内压增高者。下列情况亦应慎用：下列情况亦应慎用：1）循环低灌注状态）循环低灌注状态2）心室率）心室率110次次/分；分；3）青光眼；）青光眼；4）肺心病合并动脉低氧血症；）肺心病合并动脉低氧血症；5）重度贫血。）重度贫血。不良反应不良反应硝酸酯类药物硝酸酯类药物头痛头痛面部面部潮红潮红低血压低血压心率心率加快加快皮疹皮疹不良反应不良反应1.搏动性头痛： 与脑血管扩张有关，连续用或减量可减轻； -颅
23、高压不宜用颅高压不宜用2.低血压： 与血管扩张有关，小剂量开始； 坐/卧位用药，偶有昏厥，平卧、下肢抬高； -血容量不足不宜用血容量不足不宜用3.心率加快： 血管扩张后反射性心率； 减少剂量或加用阻滞剂可减轻； -血容量不足，低血压不宜用血容量不足，低血压不宜用不良反应及合理用药不良反应及合理用药硝酸酯类药物的相互作用硝酸酯类药物的相互作用硝酸酯类与磷酸二酯酶抑制剂：硝酸酯类与磷酸二酯酶抑制剂： 硝酸酯类不宜与5型磷酸二酯酶（PDE5）抑制剂合用，诱发严重的心血管事件：西地那非、他达那非、伐地那非； 3型磷酸二酯酶抑制剂合用，上未有研究评价：米力农、氨力农静脉硝酸酯类与肝素：静脉硝酸酯类与肝素
24、： 有报道硝酸甘油静脉制剂与普通肝素合用时可以降低肝素的抗凝作用，二硝酸异山梨酯静脉制剂与肝素未见明显相互作用。硝酸酯耐药性、机制及预防硝酸酯耐药性、机制及预防定义定义：是指连续使用硝酸酯后血流动力学和抗缺血效是指连续使用硝酸酯后血流动力学和抗缺血效应的迅速减弱甚至消失的现象。应的迅速减弱甚至消失的现象。 -假性耐药假性耐药：发生于短期（发生于短期（1天）连续使用后，可能天）连续使用后，可能与交感与交感-肾素肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮系统等神经激素的反醛固酮系统等神经激素的反向调节和血管容量增加有关。向调节和血管容量增加有关。 -真性耐药（亦称血管性耐药）真性耐药（亦称血管性耐药）：最
25、普遍，发生于长：最普遍，发生于长期（期（3天）连续使用后引起血管结构和功能的改变。天）连续使用后引起血管结构和功能的改变。 -交叉性耐药：交叉性耐药：是指使用一种硝酸酯后，抑制或削弱是指使用一种硝酸酯后，抑制或削弱其它硝酸酯或其它硝酸酯或NO供体性血管扩张剂及内源性供体性血管扩张剂及内源性NO等的等的作用。作用。硝酸酯类药物产生耐药性的可能原因硝酸酯类药物产生耐药性的可能原因3 巯基耗竭 鸟苷酸环化酶敏感性下降 神经内分泌异常激活 氧自由基的增加破坏NO的生成预防方法预防方法1 1、2 2采用偏心法或间歇法给药：即每日应保持8-12h无药期，具体方法见下表。在低或无硝酸盐期使用CCB或受体阻滞
26、剂，预防心绞痛和心血管反跳现象，心绞痛一旦发生可以临时舌下含服硝酸甘油予以终止。 联合用药, 研究表明巯基供体药物、ACEI、ARB、受体阻滞剂他汀等药物对于预防硝酸酯耐药有益，因此提倡合并使用。避免过度应用：对于胸闷胸痛病因待定的患者，在不能排除ACS的初期，可以使用硝酸酯类药物，一旦经过检查排除ACS，应尽早停用。避免联合不必要的联合应用：同一天必应采用长短硝酸酯混合使用的方法给药（临时舌下含服硝酸甘油终止缺血急性发作除外）避免硝酸酯耐药性的偏心给药方法避免硝酸酯耐药性的偏心给药方法药物名称药物名称给药方法给药方法硝酸甘油硝酸甘油 静脉滴注 透皮贴片硝酸异山梨酯 静脉滴注 口服平片 口服缓
27、释制剂5-单硝酸异山梨酯 口服平片 口服缓释制剂连续静滴10-12h后停药，空出10-12h的无药期敷贴10-12h后撤除，空出10-12h的无药期连续静滴10-12h后停药，空出10-12h的无药期每天3h给药，每次间隔5h或每天4次给药，每次间隔4h每天两个给药，每次间隔7-8h每天两个给药，每次间隔7-8h每天一次给药 每天需有每天需有10-12h的硝酸酯药物的无药期的硝酸酯药物的无药期 - - 偏心给药，如偏心给药，如: : 消心痛消心痛: 第一天第一天 间隔间隔 10-12 h 第二天第二天 7:00-11:00-15:00 -19:00- 7:00 5-ISMN短效剂型（短效剂型（
28、bid）: 两次给药间隔两次给药间隔7 h或或8h 第一天第一天 间隔间隔 14 h 第二天第二天 7:00 -13:00 - 7:00如何克服硝酸酯类药物的耐药性如何克服硝酸酯类药物的耐药性硝酸酯注射剂耐药与合理用药硝酸酯注射剂耐药与合理用药避免持续时间过长避免持续时间过长 静脉硝酸酯类药物应用是为了迅速控制心肌缺血、稳定血流动力学，改善症状，一旦病情稳定，应逐渐减少用量，过渡到口服药物控制。 控制心肌缺血时，一般病情稳定后12-24h逐渐停用； 控制心衰时，一般在病情稳定后24-48h逐渐停用； 控制血压时，一旦血压控制达到靶目标，口服药物起效时，即可停用。 给药间期：给药间期： - “反
29、跳性心绞痛反跳性心绞痛 ” - “反跳性血管痉挛收缩反跳性血管痉挛收缩” 给药次数过多且不均衡，难于长期坚持给药次数过多且不均衡，难于长期坚持 偏心给药法的不足之处偏心给药法的不足之处助溶剂助溶剂5硝酸酯药物为脂溶性药物，需要有机溶剂作为助溶剂硝酸酯药物为脂溶性药物，需要有机溶剂作为助溶剂或稳定剂，如：酒精、丙二醇等才可以制成针剂溶液。或稳定剂，如：酒精、丙二醇等才可以制成针剂溶液。渗透压渗透压 注射剂的质量要求：渗透压要与血浆渗透压相等或注射剂的质量要求：渗透压要与血浆渗透压相等或接近接近.供静脉注射的大剂量注射剂还应具有等张性。供静脉注射的大剂量注射剂还应具有等张性。常用硝酸酯注射液的制剂
30、特点常用硝酸酯注射液的制剂特点理想的硝酸酯制剂特点理想的硝酸酯制剂特点将高脂溶性的将高脂溶性的ISDN在不加入任何助溶剂的条在不加入任何助溶剂的条件下生产成稳定的水性针剂件下生产成稳定的水性针剂等张溶液等张溶液无助溶剂（乙醇、丙二醇）无助溶剂（乙醇、丙二醇）不必稀释直接给药不必稀释直接给药对血管壁刺激性小对血管壁刺激性小高品质高品质无颗粒污染无颗粒污染高质量包装（先进的密封系统）高质量包装（先进的密封系统）吸附少吸附少高渗透性高渗透性乳酸性酸中毒乳酸性酸中毒中枢神经系统抑制中枢神经系统抑制溶血溶血 局部静脉炎局部静脉炎呼吸心脏毒副反应呼吸心脏毒副反应 对已有肝、肾功能损害（减退）以及醇和醛脱氢
31、对已有肝、肾功能损害（减退）以及醇和醛脱氢酶呈减少患者更易造成严重不良反应与后果酶呈减少患者更易造成严重不良反应与后果 助溶剂丙二醇具有不可忽视的潜在危险助溶剂丙二醇具有不可忽视的潜在危险助溶剂丙二醇具有不可忽视的潜在危险助溶剂丙二醇具有不可忽视的潜在危险1985-1988年间年间Demey及其合作者报导静脉滴注含有及其合作者报导静脉滴注含有丙二醇的硝酸甘油制剂可引起丙二醇的硝酸甘油制剂可引起:高渗不良反应、溶血、乳酸高渗不良反应、溶血、乳酸性酸中毒及中枢神经功能障碍性酸中毒及中枢神经功能障碍Fligner 报导局部应用含丙二醇磺胺嘧啶银于烧伤病员，报导局部应用含丙二醇磺胺嘧啶银于烧伤病员，透
32、皮吸收使血中丙二醇峰浓度高于透皮吸收使血中丙二醇峰浓度高于1059ug/ml，高渗造，高渗造成不良反应，患者尚出现呼吸心跳停止成不良反应，患者尚出现呼吸心跳停止Keiner 报导五名接受含有丙二醇静脉药物治疗时，报导五名接受含有丙二醇静脉药物治疗时，35份份血清样本及血清样本及8份脑脊液样本中丙二醇浓度分别为份脑脊液样本中丙二醇浓度分别为6-711ug/ml和和11-599ug/ml，其代谢后致乳酸性酸中，其代谢后致乳酸性酸中毒毒助溶剂酒精的弊端助溶剂酒精的弊端硝酸甘油针剂是硝酸甘油的无水酒精溶液硝酸甘油针剂是硝酸甘油的无水酒精溶液5产生药物相互作用产生药物相互作用酒精本身的毒性酒精本身的毒性
33、心脏抑制、心律失常心脏抑制、心律失常酒精降低水溶液表面张力酒精降低水溶液表面张力点滴剂量装置流量减少点滴剂量装置流量减少25酒精与其它药物同时应用酒精与其它药物同时应用 头孢类抗生素目前是临床上应用十分广泛的一类抗生素头孢类抗生素目前是临床上应用十分广泛的一类抗生素 需要特别强调的是，如果需要特别强调的是，如果在使用头孢类抗生素在使用头孢类抗生素期间或停期间或停药药2周内周内饮酒及服用含有乙醇的药物饮酒及服用含有乙醇的药物 ，就会出现腹痛、，就会出现腹痛、恶心、呕吐、头痛、头晕、胸闷、面色潮红、视物不清，恶心、呕吐、头痛、头晕、胸闷、面色潮红、视物不清，甚至出现血压下降、呼吸困难、神志不清、心
34、力衰竭、甚至出现血压下降、呼吸困难、神志不清、心力衰竭、惊厥、脑出血、心肌和肝肾损害等症状，这很可能是头惊厥、脑出血、心肌和肝肾损害等症状，这很可能是头孢类药物与酒精反应所致的孢类药物与酒精反应所致的“双硫仑样反应双硫仑样反应”。甲硝唑类、呋喃唑酮、酮康唑、磺胺类、奥美拉唑、双甲硝唑类、呋喃唑酮、酮康唑、磺胺类、奥美拉唑、双胍类以及磺脲类降糖药胍类以及磺脲类降糖药等药物也可以引起类似反应，应等药物也可以引起类似反应，应用这些药物时也用这些药物时也应避免使用含酒精的食品和药品应避免使用含酒精的食品和药品主要由于酒精的代谢物乙醛的氧化受到抑制，而使血液主要由于酒精的代谢物乙醛的氧化受到抑制，而使血
35、液中的乙醛浓度升高所致，导致乙醛中毒中的乙醛浓度升高所致，导致乙醛中毒 酒精与药物的相互作用酒精与药物的相互作用小结小结1、不同的硝酸酯类药物药代动力学、制剂特点、应用方法、相互作用等不同1。2、硝酸酯类药物剂量依赖的扩张静脉、小动脉以及扩冠1 。3、临床的适用症：冠心病、急性心衰/慢性心衰急性加重期、高血压和围手术期1 。4、5-单硝酸异山梨酯口服吸收迅速完全、静脉制剂无药代动力学优势，无临床应用价值1 、2。5、注意硝酸酯类药物的相互作用：磷酸二酯酶抑制剂、肝素2。6、使用硝酸酯类静脉注射剂，注意酒精、丙二醇等潜溶剂的潜在危险及相互作用。7、硝酸酯类药物与硝酸酯类药物和硝普钠均为控制急性左心衰的首选药物，但是硝普钠不宜用于冠心病、肝肾功能不全的心衰患者2 。8、硝酸酯类药物不建议用于出血性或者缺血性卒中伴高血压患者2 。9、避免长期和/或联合使用硝酸酯类药物。（临时舌下含服硝酸甘油终止缺血急性发作除外）4Thank you
