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1、IgG4IgG4相关性相关性疾病的诊治疾病的诊治IgG4相关性疾病21世纪被发现的新的疾病IgG4相关性疾病（IgG4-relateddisease, IgG4-RD）简介IgG4相关性疾病的病理特征IgG4相关性疾病的诊断IgG4相关性疾病的治疗IgG4相关性疾病最新指南解读内容提纲IgG4是什么？IgG是血清中免疫球蛋白的主要成分，约占血清中免疫球蛋白总含量的75%。其中4050%分布于血清中，其余分布在组织中。 IgG： IgG1 6070% IgG2 1520% IgG3 510% IgG4 17%IgG4相关疾病IgG4相关性疾病（IgG4-relateddisease, IgG4-
2、RD）是一种与IgG4+淋巴细胞密切相关的慢性、系统性疾病，以血血清清IgG4水水平平升升高高以及IgG4+浆浆细细胞胞浸浸润润多器官组织为特征常见受累器官包括泪腺、胰腺和腹膜后间隙等，受累器官或组织由于慢性炎症及纤维化可导致弥漫性肿大特特征征性性病病理理改改变变：组织及多个器官中广泛的IgG4 阳性淋巴细胞浸润， 进而导致硬化和纤维化发病机制尚不清楚，基因、感染、自身免疫IgG4-RD认识历史1995年Yoshida（吉田）提出自身免疫性胰腺炎，并认为该病机制与自身免疫性因素相关2001年发现某些自体免疫胰脏炎 (autoimmune pancreatitis, AIP) 血清 IgG4浓度
3、上升， 胰脏组织发现大量IgG4 阳性浆细胞2003年，Kamisawa首次引入IgG4系统性疾病概念，即IgG4相关性疾病（IgG4-related disease），又称为IgG4阳性多器官淋巴细胞增生综合征2010年Autoimmun Rev（自身免疫综述）杂志宣布IgG4-RD作为病种的诞生IgG4-RD认识历史IgG4常在过敏反应或慢性炎症刺激时升高，不能激活补体或效应细胞，被认为是一种抗炎免疫球蛋白对IgG4-RD的认识最早源于自身免疫性胰腺炎( autoimmune pancreatitis，AIP)2011年举行的IgG4-RD国际座谈会将此类疾病统一命名为“IgG4相关疾病”
4、IgG4-RD所使用的历史名称Mukulicz 氏疾病 唾腺及泪腺Kttner 氏肿瘤 下颔下腺 Riedel 氏甲状腺炎 甲状腺 多发性纤维硬化症 (multifocal fibrosclerosis) 多器官 发炎性假性肿瘤 (inflammatory pseudotumor) 眼、肺、肝、 肾、乳房 自体免疫胰脏炎 (autoimmune pancreatitis) 胰脏 纤维性纵膈炎 (fibrosing mediastinitis) 纵膈腔 硬化性肠系膜炎 (sclerosing mesenteritis) 肠系膜 后腹腔纤维化 (retroperitoneal fibrosis)
5、后腹腔 主动脉周围炎 (periaortitis) 主动脉皮肤假性淋巴瘤 (cutaneous pseudolymphoma) 皮肤 特发性肥厚硬脑膜炎 (idiopathic hypertrophic pachymeningitis) 脑膜 特发性肾小管间质肾炎 (idiopathic tubulointerstitial nephritis) 肾脏好发于50岁以上男性，起病隐匿一个或多个器官组织肿胀增生，似肿瘤样，局部压迫症状和相应器官功能障碍IgG4阳性淋巴细胞大量增生浸润可累及几乎所有器官，最常见的部位包括涎腺、胰腺、胆道、后腹膜及甲状腺，我国以胰腺、涎腺及胆道病变为主血清IgG4水平
6、升高（1350 mg/L）可见于60%的患者，且与受累器官数目呈正相关大部分患者早期应用激素治疗有效，停药后易复发IgG4-RD的共同临床特点IgG4-RD受累器官数量IgG4-RD常累及的器官IgG4-RD最常累及的器官 IgG4-RD相关疾病谱已知疾病已知疾病影响器官组织影响器官组织已知疾病已知疾病影响器官组织影响器官组织Mikulicz综合征综合征(米库利次米库利次)唾液腺和泪腺唾液腺和泪腺AIP 型型胰腺胰腺kuttners肿瘤肿瘤(库特纳氏库特纳氏)下颌下腺下颌下腺硬化性胆管炎硬化性胆管炎胆管胆管嗜酸性血管中心性纤嗜酸性血管中心性纤维化维化眼眶、甲状腺、腹膜眼眶、甲状腺、腹膜后、纵膈
7、及其他组织后、纵膈及其他组织非结石硬化性胆囊炎非结石硬化性胆囊炎胆囊胆囊炎性假瘤炎性假瘤眼眶、肺、肾及其他眼眶、肺、肾及其他肝内胆管硬化、肝炎、肝内胆管硬化、肝炎、肝硬化等肝硬化等肝脏肝脏纵膈纤维化纵膈纤维化纵膈纵膈硬化性乳腺炎硬化性乳腺炎乳房乳房腹膜后纤维化腹膜后纤维化腹膜后腹膜后前列腺炎前列腺炎前列腺前列腺主动脉周围炎主动脉周围炎主动脉主动脉硬化性脑膜炎硬化性脑膜炎垂体炎垂体炎中枢神经系统中枢神经系统炎症性腹主动脉瘤炎症性腹主动脉瘤腹主动脉腹主动脉淋巴结肿大淋巴结肿大淋巴结淋巴结特发性低补体肾间质特发性低补体肾间质小管肾炎小管肾炎肾间质肾间质炎性假瘤、间质肺炎炎性假瘤、间质肺炎肺脏肺脏自身
8、免疫性胰腺炎(AIP)1961年首次报道多见于老年男性， 早期临床症状轻微而无特异性轻微腹痛、周身不适、四肢乏力、恶心、厌食等症状， 部分患者有阻塞性黄疸胰腺弥漫性肿大，淋巴细胞浸润， 多伴有淋巴滤泡形成， 胰腺被膜纤维化增厚，胰周组织呈现纤维化改变，特别是门静脉侧有较厚的纤维化CT/MRI：胰腺弥漫性增大， 在增强扫描中， 胰腺增强程度减弱， 无钙化血清IgG4 水平升高米库利兹病（Mikuliczs disease）1888年首次报道多发生于中老年， 男女均可发病有显著的泪腺、唾液腺肿胀增大，口干症、眼干症及关节痛症状较轻血清IgG4 水平显著升高 组织中有大量IgG4阳性细胞浸润，淋巴滤
9、泡多有形成， 并常导致组织增生纤维化和硬化米库利兹病与干燥综合征比较中老年，男性、女性均可发病，而ss则较多见于女性患者有显著的泪腺、唾液腺肿胀增大，但口干症、眼干症及关节痛症状相对较轻更多的患者合并自身免疫性胰腺炎(AIP)、过敏性鼻炎等自身免疫性疾病RF、ANA、抗SS-A/RO、抗SS-B/La抗体发生率较低血清IgG4水平显著升高，组织中有大量IgG4+细胞浸润；总IgG、IgG 1、IgG2、 IgE均较ss显著增高，而lgG3、lgA、lgM则显著降低组织具有典型纤维化和硬化对糖皮质激素治疗反应敏感腹膜后组织（腹膜后纤维化）1905年首次报道临床表现主要与腹膜后组织纤维化、硬化而导
10、致腹腔内空腔脏器受压发生梗阻症状相关最易受压迫的是肾、输尿管， 可导致肾盂积水，严重时可引起急性肾功能衰竭。还可压迫肠管，导致不完全或完全肠梗阻；压迫下腔静脉，导致下肢水肿等腹膜后组织IgG4阳性淋巴细胞广泛浸润，多中心淋巴滤泡形成， 组织硬化和纤维化CT可见脊柱两侧具有对称性软组织肿块，B超可显示肾积水。 IgG4相关性垂体炎垂体组织弥漫性肿大， 大量IgG4 +淋巴细胞浸润无特异性临床表现， 早期临床表现轻微，倦怠无力、身体疲惫、体重减轻、厌食， 不明原因尿崩症，垂体激素不同程度降低， 且激发试验不同程度减低、混乱多依据影像学（CT/MRI） 检查、免疫学标记等进行诊断临床上根据病变位置、
11、形态学和组织学不同而将垂体炎进行分类， 如神经垂体炎、腺垂体炎， 或淋巴细胞性垂体炎、肉芽肿性炎IgG4相关性肾脏疾病IgG4相关性疾病肾脏损害临床上多表现为蛋白尿、急性或慢性肾功能不全，影像学上可见肾实质受累，组织病理为TIN，以间质大量IgG4 +浆细胞浸润为主要特征。分类间质性肾炎膜性肾病等肾小球疾病腹膜后纤维化硬化性肾盂炎IgG4相关性肾脏疾病临床表现急性或慢性肾功能不全及蛋白尿( 大部分尿蛋白定量 1 g /24h，少数尿蛋白定量 1 g /24h 者可能合并肾小球损害) 累及腹膜后，导致腹膜后纤维化，出现非特异的畏寒、发热、疲劳和体重减轻等系统性症状，背部疼痛、侧腹或下腹部疼痛最常
12、见腹膜后纤维化包块可压迫输尿管致输尿管梗阻和肾积水( 伴或不伴肾脏间质损害)席纹状纤维化席纹状纤维化“席纹状改变”IgG4-RD的诊断标准2011年将组织病理定为诊断IgG4 -RD的金标准满足以下两种主要组织学特点即可认为组织学确诊：弥漫性密集淋巴浆细胞浸润纤维化，至少局部形成席纹状（或车辐状）闭塞性静脉炎在组织学表现不典型时，弥漫性IgG4阳性浆细胞浸润是强有力的辅助诊断证据IgG4/IgG阳性浆细胞数比例 40%是必备条件，IgG4阳性浆细胞数界值需依照器官及标本类型而定1.一个或多个器官出现弥漫性/局限性肿胀或肿块的临床表现2.血清IgG4升高 浓度135mg/dl3.组织病理学检查（
13、1）显著的淋巴细胞、浆细胞浸润和纤维化（2）IgG4+浆细胞浸润：IgG4+/IgG+40%， 且IgG4+浆细胞10个/HPF1+2+3 确定诊断1+3 很可能诊断1+2 可能诊断IgG4-RD的诊断标准IgG4-RD临床诊断标准临床多采用结合临床特点、血清学、影像学、病理学及各器官特征的综合诊断标准2011年日本研究组提出三项综合诊断基本要素：单个或多个器官特征性弥漫性局灶性器官肿大血清IgG4水平升高组织IgC4阳性浆细胞浸润并建议将诊断强度分为确诊( definite)、拟诊(probable)和疑诊( possible)3个级别 那些情况下需要考虑IgG4-RD？高度怀疑高度怀疑1）
14、对称性泪腺或者腮腺或颌下 腺肿大2）自身免疫性胰腺炎3）炎性假瘤4）腹膜后纤维化5）组织病理提示淋巴浆细胞增 生或怀疑Castleman病怀疑怀疑IgG4-RD1）单侧泪腺或腮腺或颌下腺肿大2）眼部肿瘤样病变3）自身免疫性肝炎4）硬化性胆管炎5）前列腺炎6）间质性肺炎7）间质性肾炎8）甲状腺炎或甲减9） 垂体炎10）炎性动脉瘤11）硬脑膜炎12）纵膈纤维化化验化验血清IgG4升高（135mg/dl）活检活检IgG4+浆细胞/ IgG4+浆细胞40%提示提示IgG4-RD不明原因的高丙种球蛋白血症低补体或存在免疫复合物IgE升高或嗜酸细胞增多PET发现瘤样病变或淋巴肿大 那些情况下需要考虑IgG
15、4-RD？IgG4-RD诊断流程图否组织病理学IgG4:IgG阳性细胞比40%且IgG4阳性细胞10/HPF器官肿大或功能异常是血清IgG4135mg/dl是否是是否否无无组织病理学IgG4:IgG阳性细胞比40%且IgG4阳性细胞10/HPF确定IgG4相关性疾病疑似IgG4相关性疾病疑似IgG4相关性疾病非IgG4相关性疾病IgG4相关性AIP、IgG4相关性肾脏疾病、Mikulicz病等各器官的诊断标准血清IgG4的诊断价值敏感性 90%特异性 60%阳性预测值 34%阴性预测值 96%糖皮质激素治疗后IgG4水平明显下降国外：60%治疗后IgG4水平仍高，仅30%与病情平行血清IgG4
16、升高可见于多种疾病淋巴瘤结节病系统性血管炎：EGPA、GPA过敏性疾病CTD：RA、SSC、SLE、PBC、SS（210%）慢性肝炎、肝硬化免疫缺陷IgG4-RD的治疗首选激素治疗，典型患者对于激素反应敏感，但可复发。IgG4-RD首个诊治指南2014年，在第二届IgG4-RD国际研讨会前，由美国John H. Stone教授和日本Tsutomu Chiba教授牵头组建了国际专家委员会通过一系列问卷调查、面对面讨论及文献复习等，最终制定了首个IgG4-RD诊疗指南共识委员会由42位专家组成，分别来自亚洲（日本、韩国、中国）、北美洲（美国、加拿大）和欧洲（意大利、德国、瑞典、法国包括18位胃肠病
17、学家、13位风湿病学家，以及代表8个医学专业的11位其他专科专家。 IgG4-RD患者状态评估血清IgG4水平：I型自身免疫性胰腺炎与血清IgG4浓度升高相关，而后发现IgG4-RD的血清IgG4也升高，但有些研究发现3%-30%的IgG4-RD患者血清IgG4浓度正常IgG4-RD患者浆细胞大量增多，且浆细胞的数量与疾病的活动性相关。对于一些IgG4-RD患者，尤其当肾脏受累时，补体水平能够反映疾病的活动程度。大多数IgG4相关性肾小管间质性肾炎患者，在疾病复发时存在低补体血症。共识一：对于IgG4-RD患者最准确的评估要基于一个完整的临床病史、体格检查以及有针对性的实验室检查和恰当的影像学
18、检查（96%专家赞同）。IgG4-RD诊断需进行组织学检查鉴别是肿瘤还是IgG4-RD引起的肿块性占位，需根据组织病理和免疫组化确诊恶性肿瘤、韦格纳肉芽肿等也有IgG4浆细胞浸润的表现席纹状纤维化和阻塞性静脉炎对IgG4-RD的诊断具有特异性，但确诊仍需结合临床共识二：强烈建议根据活检病理结果确诊，从而排除恶性肿瘤以及与IgG4-RD具有相似临床表现和病理特征的疾病（94%专家赞同）。是否所有患者均需治疗？不是所有患者均需治疗，如IgG4-RD淋巴结病可以先观察重要脏器受累时需要积极治疗Tight control复发率低N Engl J Med 2012; 366:539-51IgG4-RD治
19、疗适应证无临床表现的淋巴结肿大和轻度下颌下腺肿大可以先观察，但胆道、肾、腹膜后腔、肠系膜等器官受累即使仅有亚临床表现也会导致严重、不可逆转的后遗症部分器官受累后疾病进展迅速，紧急治疗包括使用中到大剂量糖皮质激素，以及对特殊器官的机械性干预方法，有激素禁忌证时，可使用利妥昔单抗目前所有药物对长期、严重的纤维性病变均无效，外科手术是相对较优选择，眶周纤维性假瘤和硬化性肠系膜炎经手术切除后效果良好共识三：所有出现临床症状的活动性IgG4-RD患者均需要治疗，有些甚至需要紧急治疗；部分亚临床症状IgG4-RD患者也需要治疗。（87%专家赞同）IgG4-RD糖皮质激素诱导缓解治疗初始剂量为泼尼松30-4
20、0mg/d，AIP患者初始治疗使用泼尼松30mg/d与40mg/d差异无统计学意义初始激素剂量应维持2-4周，之后缓慢减量。减量可以有不同的方法，其中一种是每2周减10mg/d，直到剂量达到20mg/d，然后保持20mg/d（例如2周），再继续以每2周减5mg/d的速度减量，在治疗后的3-6个月停药许多日本医生建议，应当小剂量激素维持治疗3年共识四：糖皮质激素是活动性患者诱导缓解一线治疗，除非有糖皮质激素治疗禁忌证（94%赞同）IgG4-RD免疫抑制治疗激素治疗对大多数患者有效，但减量或者停药后易复发部分患者对激素治疗不耐受将近一半的患者联合免疫抑制治疗，只有30%的患者能够停用激素许多传统免
21、疫抑制剂无效的患者对利妥昔单抗（Rituximab，RTX）有效，RTX治疗的患者在诱导缓解期通常不需要激素治疗共识五：部分患者单一激素治疗不能控制，且长期激素治疗带来毒副反应，对于这些患者在开始治疗时需用激素和免疫抑制剂联合治疗。（46%专家赞同）IgG4-RD维持治疗伴有血清IgG4浓度增高的多器官受累或有疾病复发史的IgG4-RD患者，在诱导治疗缓解后存在较高的早期复发风险。维持治疗的最佳治疗时间没有严格要求，个体化治疗至关重要日本AIP共识建议，有高复发风险的患者应当以低剂量激素（泼尼松2.5-5.0mg/d）维持治疗最常用的维持剂量是口服泼尼松5mg/d（63%），其次是2.5mg/
22、d（21%）。激素维持治疗的复发率（23%）低于停用激素（34%）共识六：在成功诱导治疗后，维持治疗对某些患者有益（94%赞同）IgG4-RD复发的管理30%未行激素维持治疗的患者复发，其中43%复发累及胰腺以外的器官。初次应用单一激素诱导治疗得到有效缓解的患者，疾病复发时最佳方案是重复应用激素治疗，大部分复发患者对重新应用激素治疗有效。 共识七：对成功诱导治疗后复发的患者，建议使用糖皮质激素重新开始治疗，在缓解后维持治疗阶段考虑联合免疫抑制剂治疗。（81%专家赞同）IgG4-RD首个诊治指南总结受累组织活检对IgG4-RD诊断十分重要IgG4-RD治疗主要目的是防止受累器官的纤维化和潜在性损
23、害，一旦发生纤维化，治疗效果均不佳 糖皮质激素仍然是IgG4-RD治疗一线药物当疾病持续活动而不能停用激素时，需辅以免疫抑制剂治疗维持治疗期也可以继续使用免疫抑制剂IgG4-RD容易复发，大部分复发患者对激素重新进行诱导治疗效果较好IgG4-RD研究展望制定临床诊断标准评估生物标志物（如血清IgG4浓度、浆母细胞水平）对诊断和监测疾病活动度的价值大型的队列研究分析临床上有用的疾病亚组以及阐明它们的本质评估影像学的诊断价值糖皮质激素和免疫抑制剂的随机对照试验阐明疾病的病理生理机制以及明确治疗靶标通过纵向队列研究已以明确疾病复发的危险因素针对疾病复发时进行重新治疗的最佳时间研究小 结IgG4 RD是一组可累及多个器官和组织的疾病总称以显著的IgG4 +淋巴细胞浸润和组织纤维化为特征血清IgG4升高，可伴其他自身抗体阳性激素治疗具有良好疗效谢谢 谢谢 大大 家家
