非线性药物代谢动力学

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1、 1第第5章非线性药物代谢动力学章非线性药物代谢动力学大连医科大学药学院临床药理教研室韩国柱 2 药代动力学按线性关系的不同分为药代动力学按线性关系的不同分为线性动力学线性动力学 现有临床常用药物在其治疗剂量范现有临床常用药物在其治疗剂量范围内多属一级动力学，即线性动力学围内多属一级动力学，即线性动力学非线性动力学非线性动力学 少数药物如苯妥英、双香豆素、阿少数药物如苯妥英、双香豆素、阿司匹林、乙醇的动力学行为遵循零级动力学或米司匹林、乙醇的动力学行为遵循零级动力学或米氏动力学，即非线性动力学氏动力学，即非线性动力学 后类药物在临床应用时应特别审慎，剂量的后类药物在临床应用时应特别审慎，剂量的

2、少许增加会引起血药浓度的急剧增加，从而导致少许增加会引起血药浓度的急剧增加，从而导致药物中毒。药物中毒。 认识与掌握这类药物的动力学特点对于合理认识与掌握这类药物的动力学特点对于合理用药以便达到最大治疗作用同时不良反应又最低用药以便达到最大治疗作用同时不良反应又最低具有重要意义。具有重要意义。 3第第1节线性与非线性节线性与非线性一、线性与非线性概念一、线性与非线性概念1 线性与非线性系一类数学概念，用于描述系统对一种输入或线性与非线性系一类数学概念，用于描述系统对一种输入或刺激产生的反应类型。刺激产生的反应类型。 线性系统线性系统: 一种变数一种变数x的改变引起另一种变数的改变引起另一种变数

3、y的成比例改变。的成比例改变。x、y之间的这种关系能够通过一组之间的这种关系能够通过一组x值对相应值对相应y值作图所形成的直值作图所形成的直线加以表征。如果几种刺线加以表征。如果几种刺 激在线性系统中迭加，则反应将是激在线性系统中迭加，则反应将是每个刺激或输入单独作用产生的变化之总和。每个刺激或输入单独作用产生的变化之总和。当药物消除或吸收等过程遵循一级动力学时，该动力学模型谓之当药物消除或吸收等过程遵循一级动力学时，该动力学模型谓之线性动力学，因为此时药物消除或吸收速率与药物浓度成比例，线性动力学，因为此时药物消除或吸收速率与药物浓度成比例，正如其微分方程正如其微分方程 dC/dtkC及图及

4、图5-1A所表示的那样。所表示的那样。 通过通过简单扩散吸收或消除简单扩散吸收或消除的药物的动力学行为属于一级动的药物的动力学行为属于一级动力学，即线性动力学行为。力学，即线性动力学行为。 4图图5-1线性与非线性动力学的差异性线性与非线性动力学的差异性1上部：线性（上部：线性（A）与非线性（）与非线性（B）系统的消除速率常数）系统的消除速率常数下部：线性（下部：线性（A）及非线性（）及非线性（B）系统的血药浓度）系统的血药浓度 5 非线性动力学非线性动力学: 在零级动力学或米氏动力学中在零级动力学或米氏动力学中上述速率与药物浓度不成比例，正如其微分方程上述速率与药物浓度不成比例，正如其微分方

5、程 dC/dtk（零级动力学）、（零级动力学）、 dC/dtVmC/(Km+C)（米氏动力学）（米氏动力学） 以及图以及图5-1B所表示的那样，两种变量间不成所表示的那样，两种变量间不成直线关系。直线关系。 通过通过主动转运主动转运的药物的动力学行为属于非线性的药物的动力学行为属于非线性动力学。动力学。 6二、引起非线性药物代谢动力学的原因二、引起非线性药物代谢动力学的原因2,3 凡涉及凡涉及容量限定性过程容量限定性过程（capacity-limited process）的药物均可显示非线性动力学。药物代谢酶）的药物均可显示非线性动力学。药物代谢酶以及药物转运过程（如肾小管主动分泌、胆汁排泄）

6、以及药物转运过程（如肾小管主动分泌、胆汁排泄）中涉及的载体系统均呈现一定的容量限定性。这种容中涉及的载体系统均呈现一定的容量限定性。这种容量限定性来自代谢酶及载体系统的饱和性。体内酶活量限定性来自代谢酶及载体系统的饱和性。体内酶活性及载体量有一定限度，当给药剂量及其产生的体内性及载体量有一定限度，当给药剂量及其产生的体内浓度超过一定限度时，酶的催化能力及载体转运能力浓度超过一定限度时，酶的催化能力及载体转运能力即达饱和，故其动力学呈现明显的剂量（浓度）依赖即达饱和，故其动力学呈现明显的剂量（浓度）依赖性。由于以上原因非线性动力学又称为性。由于以上原因非线性动力学又称为容量限定性动力学、容量限定

7、性动力学、饱和动力学饱和动力学剂量（浓度）依赖性动力学等。剂量（浓度）依赖性动力学等。 7具体说，非线性药代动力学主要见于：具体说，非线性药代动力学主要见于：与药物生物转化有关的可饱和酶代谢过程；与药物生物转化有关的可饱和酶代谢过程；与药物吸收、排泄有关的可饱和载体转运过程；与药物吸收、排泄有关的可饱和载体转运过程；与药物分布有关的可饱和血浆与药物分布有关的可饱和血浆/组织蛋白结合过程；组织蛋白结合过程；代谢产物抑制及酶诱导等其他特殊过程。代谢产物抑制及酶诱导等其他特殊过程。 其中又以第其中又以第1种和第种和第2种过程最为重要。此两类种过程最为重要。此两类过程符合米氏动力学，故称为米型非线性动

8、力学。过程符合米氏动力学，故称为米型非线性动力学。 8第第2节米型非线性药物代谢动力学的特点节米型非线性药物代谢动力学的特点 药物生物转化、肾小管分泌、胆汁排泄通药物生物转化、肾小管分泌、胆汁排泄通常需要酶或载体系统，这些系统呈现底物特异常需要酶或载体系统，这些系统呈现底物特异性和一定限度的代谢与转运能力。这些过程常性和一定限度的代谢与转运能力。这些过程常用米氏方程加以描述（即方程式用米氏方程加以描述（即方程式5-1），故称米），故称米型非线性药代动力学。型非线性药代动力学。 式式5-1中中C、Vm和和Km分别为血药浓度、最分别为血药浓度、最大反应速度和米氏常数。米型动力学又称混合大反应速度和

9、米氏常数。米型动力学又称混合动力学，具有以下特点动力学，具有以下特点24：（5-1） 91. 低浓度（剂量）呈一级动力学，高浓度（剂量）呈零级动力学低浓度（剂量）呈一级动力学，高浓度（剂量）呈零级动力学当当CKm，则米氏方程式可简化为：，则米氏方程式可简化为：积分式为：积分式为：此段范围内消除此段范围内消除50%的时间的时间t50%为：为： 此时消除速率与浓度或剂量无关，是以恒量（此时消除速率与浓度或剂量无关，是以恒量（Vm）进行，但单位时间）进行，但单位时间转运的百分比是随时间而改变，转运的百分比是随时间而改变，t50%与浓度（剂量）有关且随浓度与浓度（剂量）有关且随浓度 （剂量）（剂量）增

10、加而增加。不难看出，当高剂量时，该过程呈现零级动力学。增加而增加。不难看出，当高剂量时，该过程呈现零级动力学。（5-5）C=C0Vm t t50%=（5-7）（5-6） 11 为说明米氏动力学过程药物消除与浓度之间的关系，设该药为说明米氏动力学过程药物消除与浓度之间的关系，设该药Km=10 gml-1，Vm=2 gml-1h-1，按方程式，按方程式5-1计算得消除速计算得消除速率及消除速率与血药浓度的比值（表率及消除速率与血药浓度的比值（表5-1）并以消除速率对血药）并以消除速率对血药浓度作图（图浓度作图（图5-2）。由表）。由表5-1可知，可知， 当当CKm时，消除速率趋近于时，消除速率趋近

11、于Vm(2.0)，如方程式，如方程式5-5所示。所示。 当当CKm时，则消除速率与血药浓度比值趋近于时，则消除速率与血药浓度比值趋近于Vm/Km(0.2)，如方程式，如方程式5-2所示。由图所示。由图5-2可见低浓度范围内消除速率可见低浓度范围内消除速率dC/dt随浓度呈线性增加，表明遵守一级动力学，当浓度进一步增加时，随浓度呈线性增加，表明遵守一级动力学，当浓度进一步增加时，dC/dt也增加，但其增加率低于浓度比，最终渐近于最大速率也增加，但其增加率低于浓度比，最终渐近于最大速率Vm。 12表表5-1米氏动力学药物消除速率与浓度之间的关系米氏动力学药物消除速率与浓度之间的关系血药浓度血药浓度

12、消除速率消除速率消除速率消除速率/血药浓度血药浓度 gml-1 gml-1h-1h-110001.9800.001989001.9780.002198001.9750.002474001.9510.004881001.8180.01818101.000.10010.18180.18180.10.01980.19800.010.0019980.19980.0010.00019990.19998 13消除速率 浓度(gml-1)图图5-2米氏过程药物消除速率与浓度之间的关系米氏过程药物消除速率与浓度之间的关系（Km=10 gml-1，Vm=2 gml-1h-1） 14 图图5-3为体内药量对时间的

13、半对数为体内药量对时间的半对数作图，显示了米氏动力学药物作图，显示了米氏动力学药物3种不同种不同剂量静注后的消除过程，药剂量静注后的消除过程，药-时曲线时曲线1为最低剂量，代表着为最低剂量，代表着CKm，初始血药水平按恒定速率，初始血药水平按恒定速率消除，属零级动力学。尾端呈直线，消除，属零级动力学。尾端呈直线，代表着代表着CC0/2，则有：，则有： (5-11) 由式由式5-11可知，当剂量小至使得初始血药浓度的一半远低于可知，当剂量小至使得初始血药浓度的一半远低于Km时，时，AUC 才与给药剂量成正比。才与给药剂量成正比。当当KmC0/2时时，则有：，则有： (5-12) 由式由式5-12

14、可知：大剂量时可知：大剂量时AUC 与剂量的平方成正比，只要稍许增与剂量的平方成正比，只要稍许增大剂量，将会导致大剂量，将会导致AUC有很明显的增加有很明显的增加 18第第3节米型非线性药物代谢动力学的判别节米型非线性药物代谢动力学的判别 一一. 米型非线性动力学常可按以下方法加以判别米型非线性动力学常可按以下方法加以判别2： ss-D 及及AUC-D的关系的关系 图图5-5中直线中直线I代表线性动力学；曲线代表线性动力学；曲线II代表非线性动力学，代表非线性动力学，因剂量增加稳态血药浓度及药因剂量增加稳态血药浓度及药-时曲线下面积呈超比例增加。时曲线下面积呈超比例增加。 图图5-5线性动力学

15、与非线性动力学药物线性动力学与非线性动力学药物 (稳态血药浓度稳态血药浓度Css及药时及药时曲线下面积曲线下面积AUC与剂量与剂量D关系的比较关系的比较) 19 2.剂量校正后剂量校正后C-T曲线的可重叠性曲线的可重叠性 根据判别线性与非线性的重叠原理（根据判别线性与非线性的重叠原理（principle of superimposition），如出），如出现重叠性则属于线性，否则属于非线性。判别重叠性的方法之一是通过剂量校正现重叠性则属于线性，否则属于非线性。判别重叠性的方法之一是通过剂量校正后的药后的药-时曲线，如图时曲线，如图5-3中三条剂量校正后的药中三条剂量校正后的药-时曲线相互不重叠

16、，从而可判别时曲线相互不重叠，从而可判别属于非线性动力学。属于非线性动力学。 及及AUC/D - D的关系的关系 该方法是通过剂量校正后稳态血药浓度及药该方法是通过剂量校正后稳态血药浓度及药-时曲线下面积对剂量作图加以时曲线下面积对剂量作图加以判别，如图判别，如图5-6所示，直线所示，直线A表明随剂量增加，表明随剂量增加，Css/D及及AUC/D比值恒定，说明比值恒定，说明Css及及AUC经剂量校正后是可重置的，表明为线性动力学，曲线经剂量校正后是可重置的，表明为线性动力学，曲线B表明一级动力表明一级动力学与米氏动力学并存，曲线学与米氏动力学并存，曲线C为米氏动力学。为米氏动力学。Css/D或

17、AUC/DD图图5-6剂量标准化稳态血药浓度与给药剂量的关系剂量标准化稳态血药浓度与给药剂量的关系 20 4.不同剂量给药后药代动力学参数的比较不同剂量给药后药代动力学参数的比较 剂量改变不引起药代动力学参数剂量改变不引起药代动力学参数t1/2，CL的变化则为线性动力学，如的变化则为线性动力学，如t1/2和和CL因剂量而改变则为非线性动力学。因剂量而改变则为非线性动力学。 5.不同剂量给药后尿排泄产物的组成不同剂量给药后尿排泄产物的组成 一个具有多种消除通路的药物，如其中某一通路是非线性的，则其一个具有多种消除通路的药物，如其中某一通路是非线性的，则其尿排泄产物（原药及代谢产物）的组成随剂量而

18、不同。图尿排泄产物（原药及代谢产物）的组成随剂量而不同。图5-7表示剂量对表示剂量对水杨酸在人体代谢命运的影响。由图看出，水杨酸在人体代谢命运的影响。由图看出， 水杨尿酸（水杨尿酸（SU，由低容量限速酶催化形成的一种代谢产物）的尿药，由低容量限速酶催化形成的一种代谢产物）的尿药排泄量占给药剂量的分数随剂量增加而减少，排泄量占给药剂量的分数随剂量增加而减少， 水杨酸（水杨酸（SA）、水杨酰葡醛酸结合物（）、水杨酰葡醛酸结合物（SAG）、龙胆酸（）、龙胆酸（GA） 通通过一级动力学消除或形成的排泄产物过一级动力学消除或形成的排泄产物 的排出给药剂量分数随剂量增加而的排出给药剂量分数随剂量增加而增加增加,水杨酸酚羟基葡醛酸结合物（水杨酸酚羟基葡醛酸结合物（SPG）形成的酶系统具有较）形成的酶系统具有较SU形成形成系统更大的容量，故初期随剂量增加而增加，但水杨酸酚羟基葡醛酸结系统更大的容量，故初期随剂量增加而增加，但水杨酸酚羟基葡醛酸结合物具有较合物具有较SU形成系统更高容量，故开始时随剂量增加，消除分数增加，形成系统更高容量，故开始时随剂量增加，消除分数增加，但当但当SPG形成系统饱和后，其排泄分数随剂量增加而减少。形成系统饱和后，其排泄分数随剂量增加而减少。