第六章半固体制剂

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1、第六章第六章半固体制剂半固体制剂第一节第一节 软膏剂软膏剂l软膏剂软膏剂(ointments)(ointments)系指药物与适宜基质制成具有适当稠度的膏状外用制剂。 其中用乳剂基质的亦称乳膏剂乳膏剂(creams)。l特点 软膏剂具有热敏性和触变性。l 热敏性反映遇热熔化而流动，而触变性反映施加外力时粘度降低，静止时粘度升高，不利于流动。一、概述一、概述开发软膏剂必须进行开发软膏剂必须进行处方前的研究工作：处方前的研究工作：(1)活性成分的稳定性；(2)附加剂的稳定性；(3)流变性、稠度、粘性和挤出性能；(4)水分及其他挥发性成分的损失；(5)物理外观变化、均匀性及分散相的颗粒大小及粒度的分

2、布，还有涂展性、油腻性、成膜性、气味及残留物清除的难易等； (6)pH值(7)微生物等。软膏剂的分类软膏剂的分类l软膏剂的类型按分散系统分为三类： 溶液型、混悬型和乳剂型溶液型、混悬型和乳剂型l按基质的性质和特殊用途分为： 油膏剂、乳膏剂、凝胶剂、糊剂和眼膏油膏剂、乳膏剂、凝胶剂、糊剂和眼膏剂剂 等，其中凝胶剂为较新的半固体制剂。软膏剂的质量要求软膏剂的质量要求均匀、细腻，涂于皮肤上无刺激性；并应具有适当的粘稠性、易涂布于皮肤或粘膜上；应无酸败、异嗅、变色、变硬和油水分离等变质现象；应无刺激性、过敏性及其他不良反应；当用于大面积烧伤时，应预先进行灭菌。眼用软膏的配制需在无菌条件下进行。二、软膏

3、剂的基质二、软膏剂的基质l基质基质(bases)是软膏剂形成和发挥药效的重要组成部分。软膏基质的性质对软膏剂的质量有何大影响（如药效、流变性质、外观等）。 l软膏剂的基质要求：软膏剂的基质要求：润滑无刺激，稠度适宜，易于涂布； 性质稳定，与主药不发生配伍变化； 具有吸水性，能吸收伤口分泌物； 不妨碍皮肤的正常功能，具有良好的释药性能； 易洗除，不污染衣服常用的基质有：常用的基质有：油脂性基质；油脂性基质；乳剂型基质；乳剂型基质； 亲水或水溶性基质。亲水或水溶性基质。（一）油脂性基质（一）油脂性基质l是指用动植物油脂、类脂、烃类及硅酮类等疏水性物质为基质。l主要用于遇水不稳定的药物制备软膏剂。

4、l一般不单独用于制备软膏剂，为了克服其疏水性常加入表面活性剂或制成乳剂型基质来应用。l烃类系指从石油中得到的各种烃的混合物，其中大部分属于饱和烃。(1)(1)凡士林凡士林( (vaselinvaselin) ) 又称软石蜡(soft paraffin)，是由多种分子量烃类组成的半固体状物，熔程为38-60，有黄白两种，化学性质稳定，无刺激性，特别适用于遇水不稳定的药物。l 凡士林中加入适量羊毛脂、胆固醇或某些高级醇类可提高其吸水性能。l 水溶性药物与凡士林配合时，还可加适量表面活性剂如非离子型表面活性剂聚山梨酯类于基质中以增加其亲水性。（一）油脂性基质（一）油脂性基质1.1.烃类烃类(2)(2

5、)石蜡石蜡(paraffin)(paraffin)与液状石蜡与液状石蜡(liquid paraffin)(liquid paraffin) 石蜡为固体饱和烃混合物，熔程为50-65，液体石蜡为液体饱和烃，与凡士林同类，最宜用于调节凡士林基质的稠度，也可用于其他类型基质的油相。 （一）油脂性基质（一）油脂性基质1.1.烃类烃类l类脂类系指高级脂肪酸与高级脂肪醇化合而成的酯及其混合物，有类似脂肪的物理性质，但化学性质较脂肪稳定，且具一定的表面活性作用而有一定的吸水性能，多与油脂类基质合用。l 常用的有羊毛脂，蜂蜡，鲸蜡等。（一）油脂性基质（一）油脂性基质2.2.类脂类类脂类l一般是指无水羊毛脂(w

6、ool fat anhydrous)，为淡黄色粘稠微具特臭的半固体，主要成分是胆固醇类的棕榈酸酯及游离的胆固醇类，熔程为36-42。 l吸收30%的水分羊毛脂，称为含水羊毛脂，可以改善粘稠度，羊毛脂可吸收二倍的水而成乳剂型基质。 l由于本品粘性太大而很少单用做基质，常与凡士林合用，以改善凡士林的吸水性与渗透性。（一）油脂性基质（一）油脂性基质（1)1)羊毛脂羊毛脂(wool fat)(wool fat)l蜂蜡主要成份为棕榈酸蜂蜡醇酯，熔程为62-67； 鲸蜡主要成份为棕榈酸鲸蜡醇酯，熔程为42-50。l 蜂蜡和鲸蜡均含有少量游离高级脂肪醇而具有一定的表面活性作用，属较弱的W/O型乳化剂，在O/

7、W型乳剂型中起稳定作用。l 蜂蜡与石蜡均不易酸败，常用于取代乳剂型基质中部分脂肪性物质以调节稠度或增加稳定性。（一）油脂性基质（一）油脂性基质(2)(2)蜂蜡蜂蜡(beeswax)(beeswax)与鲸蜡与鲸蜡(spermaceti): (spermaceti): l或称硅油或硅酮(silicones)，是一系列不同分子量的聚二甲硅氧烷的总称。l本品为一种无色或淡黄色的透明油状液体，无嗅，无味，粘度随分子量的增加而增大，在非极性溶剂中易溶，随粘度增大，溶解度逐渐降低。 l最大的特点是在应用温度范围内(-40150)粘度变化极小。 l对大多数化合物稳定，但在强酸强碱中降解。 l具有优良的疏水性和

8、较小的表面张力，有很好的润滑作用且易于涂布，对皮肤无刺激。 常用于乳膏中作润滑剂。（一）油脂性基质（一）油脂性基质(3)(3)二甲基硅油二甲基硅油( (dimethiconedimethicone):): （二）（二）乳化型基质乳化型基质l乳剂型基质是将固体的油相加热熔化后与水相混合，在乳化剂的作用下形成乳化，最后在室温下成为半固体基质。l遇水不稳定的药物不宜用乳剂型基质制备软膏。l常用的油相固体：硬脂酸、石蜡、蜂蜡、高级醇(如十八醇)等。 稠度调节剂：液状石蜡、凡士林或植物油等。l 乳剂型基质的类型：水包油(O/W)型和油包水(W/O)型。 O/W型基质的保湿剂：甘油、丙二醇、山梨醇等，用量

9、为520。乳剂型基质常用的乳化剂：乳剂型基质常用的乳化剂：1.1.皂类皂类 (1)(1)一价皂一价皂l 常为一价金属离子钠、钾、铵的氢氧化物、硼酸盐或三乙醇胺、 三异丙胺等有机碱与脂肪酸 (如硬脂酸或油酸) 作用生成新生皂，HLB1518， 降低水相的表面张力强于降低油相的表面张力，易形成O/W基质，但油相过多时可转为W/O基质。 l一价皂的乳化能力随脂肪酸中碳原子数12到18而递增，但在18以上乳化能力又降低。l 新生皂作乳化剂形成的基质应避免用于酸、碱类药物制备的软膏，特别是忌与含钙、镁离子的药物配方。(2)(2)多价皂多价皂 l系由二、三价金属离子钙、镁、铝的氧化物与脂肪酸作用生成多价皂

10、，HLB6， 形成W/O基质。l多价皂在水中解离度小，亲水基的亲水性小于一价皂，其亲油性强于亲水性。 l多价皂形成的W/O基质比一价皂形成的O/W基质稳定。乳剂型基质常用的乳化剂：乳剂型基质常用的乳化剂：2.2.脂肪醇硫酸脂肪醇硫酸( (酯酯) )钠类钠类l常用的有十二烷基硫酸(酯)钠 (sodium lauryl sulfate) 是阴离子表面活性剂，常用量0.52%。 l常与其他W/O型乳化剂(如十六醇或十八醇、硬脂酸甘油酯、脂肪酸山梨坦类等)合用。 l本品与阳离子表面活性剂作用形成沉淀并失效，加入1.52%氯化钠使之丧失乳化作用，适宜pH67，不应小于4或大于8。乳剂型基质常用的乳化剂：

11、乳剂型基质常用的乳化剂：3.3.高级脂肪酸及多元醇酯类高级脂肪酸及多元醇酯类(1)(1)十六醇及十八醇十六醇及十八醇l 十六醇，即鲸蜡醇(cetylalcohol)，熔点45-50；十八醇即硬脂醇(stearylalcohol)，熔点56-60，均不溶于水，但有一定的吸水能力，吸水后可形成W/O型乳剂型基质的油相，可增加乳剂的稳定性和稠度。l 新生皂为乳化剂的乳剂基质中，用十六醇和十八醇取代部分硬脂酸形成的基质则较细腻光亮。l即单、双硬脂酸的混合物，不溶于水，溶于热乙醇及乳剂型基质的油相中。 l本品分子的甘油基上有羟基存在，有一定的亲水性，但十八碳链的亲油性强于羟基的亲水性，是一种较弱的W/O

12、型乳化剂，与较强的O/W型乳化剂合用时，则制得的乳剂型基质稳定，且产品细腻润滑，用量为15%左右。(2)(2)硬脂酸甘油酯硬脂酸甘油酯( (glycerylglyceryl monostearatemonostearate) )3.3.高级脂肪酸及多元醇酯类高级脂肪酸及多元醇酯类l均为非离子型表面活性剂，脂肪酸山梨坦，即司盘类均为非离子型表面活性剂，脂肪酸山梨坦，即司盘类HLB值在值在4.3-8.6之间，为之间，为W/O型乳化剂；聚山梨酯，即吐温类型乳化剂；聚山梨酯，即吐温类HLB值在值在10.5-16.7之间，为之间，为O/W型乳化剂。型乳化剂。l各种非离子型乳化剂均可单独制成乳剂型基质，但

13、为调节各种非离子型乳化剂均可单独制成乳剂型基质，但为调节HLB值而常与其他乳化剂合用。值而常与其他乳化剂合用。l非离子型表面活性剂无毒性，中性，对热稳定，对粘膜与非离子型表面活性剂无毒性，中性，对热稳定，对粘膜与皮肤比离子型乳化剂刺激小，并能与酸性盐，电解质配伍，皮肤比离子型乳化剂刺激小，并能与酸性盐，电解质配伍，但与碱类，重金属盐，酚类及鞣质均有配伍变化。但与碱类，重金属盐，酚类及鞣质均有配伍变化。l聚山梨酯类能严重抑制一些消毒剂，防腐剂的效能，如与聚山梨酯类能严重抑制一些消毒剂，防腐剂的效能，如与羟苯酯类、季铵盐类、苯甲酸等络合而使之部分失活，但羟苯酯类、季铵盐类、苯甲酸等络合而使之部分失

14、活，但可适当增加防腐剂用量予以克服。可适当增加防腐剂用量予以克服。 非离子型表面活性剂为非离子型表面活性剂为乳化剂的基质中可用的防腐剂有：山梨酸、洗必泰碘、氯乳化剂的基质中可用的防腐剂有：山梨酸、洗必泰碘、氯甲酚等，用量约甲酚等，用量约0.2%。 (3)(3)脂肪酸山梨坦与聚山梨酯类脂肪酸山梨坦与聚山梨酯类(1)(1)平平加平平加O (perrgol O) l即十八(烯)醇聚乙二醇-800醚为主要成分的混合物，为非离子型表面型活性剂，其HLB值为15.9，属O/W型乳化剂，但单用本品不能制成乳剂型基质，为提高其乳化效率，增加基质稳定性，可用不同辅助乳化剂，按不同配比制成乳剂型基质。4 4、聚氧

15、乙烯醚的衍生物类、聚氧乙烯醚的衍生物类l以聚氧乙烯(20)月桂醚为主的烷基聚氧乙烯醚的混合物，亦为非离子O/W型乳化剂，HLB值为14.5可溶于水，1%水溶液的pH值为5.7，对皮肤无刺激性，常与其他乳化剂合用。 l本品耐酸、碱、还原剂及氧化剂，性质稳定，用量一般为油相重量的5%-10%。 l本品不宜与羟基类化合物，如苯酚、间苯二酚、麝香草酚、水杨酸等配伍，以免形成络合物，破坏乳剂型基质。(2)(2)乳化剂乳化剂OP4 4、聚氧乙烯醚的衍生物类、聚氧乙烯醚的衍生物类l水溶性基质是由天然或合成的水溶性高分子物质所组成，溶解后形成水凝胶，如CMC-Na属凝胶基质。 l目前常见的水溶性基质主要是合成

16、的PEG类高分子物，以其不同分子量配合而成。 （三）水溶性基质（三）水溶性基质聚乙二醇聚乙二醇(polyethyleneglycol, PEG)是用环氧乙是用环氧乙烷与水或乙二醇逐步加成聚合得到的水溶性聚醚。烷与水或乙二醇逐步加成聚合得到的水溶性聚醚。药剂中常用的药剂中常用的PEG平均分子量在平均分子量在300-6000。 PEG700下均是液体，下均是液体，PEG1000、1500及及1540是半是半固体，固体，PEG2000至至6000是固体。是固体。 固体固体PEG与液体与液体PEG适当比例混合可得半固体的软膏基质，且较常适当比例混合可得半固体的软膏基质，且较常用，可随时调节稠度。用，可

17、随时调节稠度。此类基质易溶于水，能与渗出液混合且此类基质易溶于水，能与渗出液混合且易洗除，能耐高温不易霉败。但由于其易洗除，能耐高温不易霉败。但由于其较强的吸水性，用于皮肤常有刺激感，较强的吸水性，用于皮肤常有刺激感，且久用可引起皮肤脱水干燥感，不宜用且久用可引起皮肤脱水干燥感，不宜用于遇水不稳定的药物的软膏，对季胺盐于遇水不稳定的药物的软膏，对季胺盐类，山梨糖醇及羟苯酯类等有配伍变化。类，山梨糖醇及羟苯酯类等有配伍变化。 三、软膏剂的附加剂三、软膏剂的附加剂l在药剂及化妆品局部外用制剂中常用的附加剂主要有抗氧剂、防腐剂等。 ( (一一) )抗氧剂抗氧剂 l主要用来保护软膏剂的化学稳定性。 常

18、用的抗氧剂分为三种： (1)第一种是抗氧剂第一种是抗氧剂，它能与自由基反应，抑制氧化反应。l 如VE、没食子酸烷酯、丁羟基茴香醚(BHA)和丁羟基甲苯(BHT)等。(2)第二种是由还原剂组成，第二种是由还原剂组成，其还原势能小于活性成分，更易被氧化从而能保护该物质，它们通常和自由基反应。 l如抗坏血酸，异抗坏血酸和亚硫酸盐等。(3)第三种是抗氧剂的辅助剂，第三种是抗氧剂的辅助剂，它们通常是螯合剂，本身抗氧效果较小，但可通过优先与金属离子反应，从而加强抗氧剂作用。 l如枸橼酸、酒石酸、EDTA和巯基二丙酸等。( (一一) )抗氧剂抗氧剂( (二二) )防腐剂防腐剂1. 抑菌剂的要求：抑菌剂的要求

19、：和处方中组成药物没有配伍禁忌；有热稳定性；在较长的贮藏时间及使用环境中稳定；对皮肤组织无刺激性、无毒性、无过敏性。三、软膏剂的附加剂三、软膏剂的附加剂(1)醇类醇类，使用浓度7%。 l如乙醇、异丙醇、氯丁醇、三氯甲基叔丁醇、苯基-对-氯苯丙二醇、苯氧乙醇、溴硝基丙二醇(bronopol)。(2)酸类酸类，使用浓度0.10.2%。l 如苯甲酸、脱氢乙酸、丙酸、山梨酸、肉桂酸。 (3)芳香酸类芳香酸类，使用浓度0.0010.002%。l 如茴香醚、香茅醛、丁子香粉、香兰酸酯。软膏剂中常用的抑菌剂软膏剂中常用的抑菌剂(4)汞化物类汞化物类， 使用浓度0.10.2%。如醋酸苯汞、硼酸盐、硝酸盐、汞撒

20、利。 (5)酚类酚类，使用浓度0.10.2%。 如苯酚、苯甲酚、麝香草酚、卤化衍生物(如对氯邻甲苯酚、对氯-间二甲苯酚)、煤酚、氯代百里酚、水杨酸。(6)脂类脂类，使用浓度0.010.5%。 如对羟基苯甲酸(乙酸、丙酸、丁酸)酯。(7)季胺盐类季胺盐类，使用浓度0.002 0.01%。 如苯扎氯铵、溴化烷基三甲基铵。(8)其他类其他类，使用浓度0.0020.01%。 如葡萄糖酸洗必泰。软膏剂中常用的抑菌剂软膏剂中常用的抑菌剂四、软膏剂的制备及举例l软膏剂的制备方法分为三种：软膏剂的制备方法分为三种：研和法、熔研和法、熔和法和乳化法和法和乳化法。溶液型或混悬型溶液型或混悬型软膏采用软膏采用研和法

21、和熔和法，研和法和熔和法，乳剂型乳剂型软膏剂采用乳化软膏剂采用乳化法。法。在形成乳剂型基质后加入的药物常为在形成乳剂型基质后加入的药物常为不溶性微细粉末，也属于混悬型软膏。不溶性微细粉末，也属于混悬型软膏。l制备软膏的基本要求制备软膏的基本要求，必须使药物在基质，必须使药物在基质中分布均匀、细腻，以保证药物剂量与药中分布均匀、细腻，以保证药物剂量与药效，这与制备方法和加入药物的方法正确效，这与制备方法和加入药物的方法正确与否密切相关。与否密切相关。 （一）制备方法及设备（一）制备方法及设备l油脂性基质的软膏主要采用研磨法和熔融法。 1.1.研磨法研磨法 (软膏板、乳钵）l基质为油脂性的半固体时

22、，可直接采用研磨法(水溶性基质和乳剂型基质不宜用)。 l一般在常温下将药物与基质等量递加混合均匀。l此法适用于小量制备，且药物为不溶于基质者。2.2.熔融法熔融法（三滚筒软膏机）（三滚筒软膏机）l大量制备油脂性基质时，常用熔融法。 l特别适用于含固体成分的基质，先加温熔化高熔点基质后，再加入其他低熔成分熔合成均匀基质，然后加入药物，搅拌均匀冷却即可。3.3.乳化法乳化法（胶体磨、连续式乳膏剂）（胶体磨、连续式乳膏剂）l将处方中的油脂性和油溶性组分一起加热至80左右成油溶液(油相)，另将水溶性组分溶于水后一起加热至80成水溶液(水相)，使温度略高于油相温度，然后将水相逐渐加入油相中，边加边搅至冷

23、凝，最后加入水、油均不溶解的成分，搅匀即得。（一）制备方法及设备（一）制备方法及设备（二）药物加入的一般方法（二）药物加入的一般方法(1)药物不溶于基质或基质的任何组分中时，必须将药物粉碎至细粉(眼膏中药粉细度为 75m以下)。 若用研磨法，配制时取药粉先与适量的液体组分，如液体石蜡、植物油、甘油等研成糊状，再与其余基质混匀。(2)药物可溶于基质某组分中时，一般油溶性药物溶于油相或少量有机溶剂，水溶性药物溶于水或水相，再吸收混合或乳化混合。 (3)药物可直接溶于基质中时，则油溶性药物溶于少量液体油中，再与油脂性基质混匀成为油脂性溶液型软膏；水溶性药物溶于少量水后，与水溶性基质成水溶液性溶液型软

24、膏。(4)具有特殊性质的药物，如半固体粘稠性药物(如鱼石脂或煤焦油)，可直接与基质混合，必要时先与少量羊毛脂或聚山梨酯类混合再与凡士林等油性基质混合。 若药物有共溶性组分(如樟脑，薄荷脑)时，可先共熔再与基质混合。(5)中药浸出物为液体(如煎剂，流浸膏)时，可先浓缩至稠膏状再加入基质中。 固体浸膏可加少量水或稀醇等研成糊状，再与基质混合。（二）药物加入的一般方法（二）药物加入的一般方法五、软膏剂的质量检查五、软膏剂的质量检查l软膏剂的质量检查主要包括药物的含量，药物的含量，软膏剂的性状，刺激性，稳定性等的检软膏剂的性状，刺激性，稳定性等的检测以及软膏中药物释放，吸收的评定测以及软膏中药物释放，

25、吸收的评定。 l根据需要及制剂的具体情况，皮肤局部用制剂的质量检查，除了采用药典规定检验项目外，还可采用一些其他方法。l软膏剂采用适宜的溶剂将药物溶液提取，再进行含量测定，测定方法必须考虑和排除基质对提取物含量测定的干扰和影响，测定方法的回收率要符合要求。（一）主药含量测定（一）主药含量测定五、软膏剂的质量检查五、软膏剂的质量检查1.1.熔程熔程 一般软膏以接近凡士林的熔程为宜。按照药典方法测定或用显微熔点仪测定，由于熔点的测定不宜观察清楚，需取数次平均值来测定。 2.2.粘度和流变性测定粘度和流变性测定 用于软膏剂粘度和流变性的测定仪器有流变仪和粘度计。 目前常用的有旋转粘度计、落球粘度计、

26、穿入计等。l流变性是软膏基质的最基本的物理性质，测定流变性主要是考察半固体制剂的物理性质。（二）物理性质的检测（二）物理性质的检测l软膏剂涂于皮肤或粘膜时，不得引起疼痛、红肿或产生斑疹等不良反应。 l药物和基质引起过敏反应者不宜采用。 l若软膏的酸碱度不适而引起刺激时，应在基质的精制过程中进行酸碱度处理，使软膏的酸碱度近似中性。（三）刺激性（三）刺激性l根据中国药典2000 年版二部有关稳定性的规定，软膏剂应进行性状(酸败、异臭、变色、分层、涂展性)、鉴别、含量测、卫生学检查、皮肤刺激性试验等方面的检查，在一定的贮存期内应符合规定要求。（四）稳定性（四）稳定性1. 1. 释放度的检查方法释放度

27、的检查方法 2. 2. 体外试验法体外试验法3. 3. 体内试验法体内试验法（五）药物释放度及吸收的测定方法（五）药物释放度及吸收的测定方法(1)(1)表玻片法表玻片法(watch glass method)；(2)(2)桨法桨法( (药典药典) )；(3)(3)渗析池法渗析池法(dialysis cell method)； (4)(4)圆盘法圆盘法(disk assemble method)等。(1)离体皮肤法；离体皮肤法；(2)凝胶扩散法；凝胶扩散法；(3)半透膜扩散法；半透膜扩散法；(4)微生物法等。微生物法等。第二节第二节 眼膏剂眼膏剂l眼膏剂眼膏剂(eye ointments)(ey

28、e ointments)系指供眼用的灭菌软膏。l药物必须极细，基质必须纯净。l眼膏剂应均匀、细腻，易涂布于眼部，对眼部无刺激性，无细菌污染。l眼膏剂基质 一般用凡士林八份，液体石蜡、羊毛脂各一份混合而成。（适用于剂量较小且不稳定的抗生素等药。）一、概述一、概述二、眼膏剂的制备二、眼膏剂的制备l制备方法与一般软膏剂基本相同，但必须在净化条件下进行。l所用基质、药物、器械与包装容器等均应严格灭菌，以避免污染微生物而致眼睛感染的危险。l配制眼膏时，如主药易溶于水且性质稳定，先配成少量水溶液，用适当基质研和，再逐渐递加其余基质制成眼膏剂，灌装于灭菌容器中，严封。三、眼膏剂的质量检查三、眼膏剂的质量检查

29、l装量、金属性异物、颗粒细度（药物颗粒75m）、微生物限度等。l检查方法见药典附录。第三节第三节 凝胶剂凝胶剂 l凝胶剂系指药物与适宜的辅料制成均匀或混悬的透明或半透明的半固体制剂，可供内服或外用。 l凝胶剂有单相凝胶和双相凝胶之分。 l双相胶剂是由小分子无机物药物胶体粒以网状结构存在于液体中，具有触变性，如氢氧化铝凝胶。 一、概述一、概述l局部应用的由有机化合物形成的凝胶剂系指单相凝胶，又可分为水性凝胶和油性凝胶。l水性凝胶基质一般由西黄蓍胶、明胶、淀粉、纤维素衍生物、聚羧乙烯和海藻酸钠等加水、甘油或丙二醇制成。 l油性凝胶基质常由液体石蜡与聚氧乙烯或脂肪油与胶体硅或铝皂、锌皂构成。l在临床

30、上应用较多是水凝胶为基质的凝胶剂。一、凝胶剂概述一、凝胶剂概述二、水性凝胶基质二、水性凝胶基质l水性凝胶基质大部分在水中溶胀形成水性凝胶(hydrogel)而不溶解。 l特点：易涂展和洗除，无油腻感，能吸收组织渗出液不妨碍皮肤的正常功能。另外粘滞度较小而利于药物，特别是水溶性药物的释放。 l缺点：润滑作用差，易失水和霉变，常需添加保湿剂和防腐剂。1 1、卡波姆、卡波姆( (carbomercarbomer) )l系丙烯酸与丙烯基蔗糖交联的高分子聚合物，具有很强的引湿性。 l商品名为卡波普 (carbopol)，按粘度分为934、940、941等规格。l 1%的水分散液的pH为3.11，粘度较低

31、。 l在pH611有最大的粘度和稠度。2 2、纤维素衍生物、纤维素衍生物l常用的品种有甲基纤维素(MC)和羧甲基纤维素钠(CMC-Na)，常用浓度26%。l 本类基质常需加入约1015%的甘油作保湿剂；加0.20.5%的羟苯乙酯作防腐剂。lMC能缓缓溶于冷水，不溶于热水；在pH212时均稳定。 CMC-Na可水溶，在pH10时粘度显著降低。l 在CMC-Na基质中不宜加硝(醋)酸苯汞或其他重金属盐作防腐剂；也不宜与阳离子药物配伍，否则与CMC-Na形成不溶性沉淀物。三、水凝胶剂的制备三、水凝胶剂的制备l水凝胶剂的一般制法： (1)水溶性药物 先将药物溶于部分水或甘油中，必要时可加热，其余处方成

32、分按基质配制方法制成水凝胶基质，再与药物溶液混匀加水至足量搅匀即得。(2)水不溶性药物 先将药物用少量水或甘油研细、分散，再与混于基质中搅匀即得。第四节第四节 栓剂栓剂l栓剂（Suppository）系指药物与适宜基质制成的具有一定形状的供人体腔道内给药的固体状外用制剂。l可发挥局部（消炎药、局部麻醉药、杀菌剂等）或全身作用（解热镇痛药、抗生素类药、副肾上腺皮质激素类药、抗恶性肿瘤治疗剂等）。l因使用腔道不同有肛门栓、阴道栓、尿道栓、喉道栓、耳用栓和鼻用栓等。l适合于对于口服片剂、胶囊剂、散剂有困难的患者用药。一、概述栓剂的质量要求药物与基质应混合均匀，栓剂外形应完整光滑，无刺激性。塞入腔道后

33、，应能融化、软化或溶化，并与分泌液混合，逐渐释放出药物，产生局部或全身作用。有适宜的硬度，以免在包装、储存或使用时变形。二、栓剂的处方组成二、栓剂的处方组成（一）药物（一）药物 l栓剂中的药物加入后可溶于基质也可混悬于基质中。药物应制成细粉，并全部通过六号筛。（二）基质（二）基质 栓剂基质分为： 油脂性基质 水溶性基质（二）基质（二）基质室温时具有适宜的硬度，当塞入腔道时不变形，不破碎。在体温下易软化、融化和溶解；具有润湿或乳化能力，水值较高；不因晶形的软化而影响栓剂的成型；基质的熔点与凝固点的间距不宜过大，油脂性基质的酸价在0.2以下，皂化值应在200245间，碘价低于7；应用于冷压法及热熔

34、法制备栓剂，且容易脱膜。局部作用要求释放缓慢而持久，局部作用要求释放缓慢而持久，全身作用要求引入腔道后迅速释放全身作用要求引入腔道后迅速释放。1.1.油脂性基质油脂性基质(1)(1)可可豆脂可可豆脂(cocoa butter) l系梧桐科(sleruliacence)植物可可树(theobromacocao)种仁中得到的一种固体脂肪，为白色或淡黄色、脆性蜡状固体。 l主要是含硬脂酸、棕榈酸、油酸、亚油酸和月桂酸的甘油酯，其中可可碱含量可高达2%。 l有、 、 四种晶型，其中以 型最稳定，熔点为43。(2)(2)半合成或全合成脂肪酸甘油酯半合成或全合成脂肪酸甘油酯l系由椰子或棕榈种子等天然植物油

35、水解、分馏所得C12C18可游离脂肪酸，经部分氢化再与甘油酯化而得的三酯、二酯、一酯的混合物，即称半合成脂肪酸酯。其化学性质稳定，成形性能良好，具有保湿性和适宜的熔点，不易酸败等特点。 l国内已生产的有半合成椰油酯、半合成山苍子油酯、半合成棕榈油酯、硬脂酸丙二醇酯等。l系将明胶、甘油、水按一定的比例在水浴上加热融和，蒸去大部分水，放冷后经凝固而制得。 l具有较好的弹性，不易折断，且在体温下不融化，但能软化并缓慢溶于分泌液中缓慢释药等特点。 l通常用量为明胶与甘油约等量，水分含量在10%以下。 l本品多用于阴道栓剂基质。 l凡与蛋白质能产生配伍变化的药物，如鞣酸、重金属盐等均不能用甘油明胶作基质

36、。2.2.水溶性基质水溶性基质(1)(1)甘油明胶甘油明胶(gelatin glycerin)l系结晶性载体，易溶于水，熔点较低，多用熔融法制备成形，是难溶性药物的常用载体。 l本品吸湿性较强，对粘膜有一定的刺激性，加入约20%的水，则可减轻刺激性。 lPEG基质不宜与银盐、鞣酸、奎宁、水杨酸、乙酰水杨酸、苯佐卡因、氯碘喹啉、磺胺类配伍。(2)聚乙二醇聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)2.2.水溶性基质水溶性基质l系聚乙二醇的单硬脂酸酯和二硬脂酸酯的混合物，并含有游离乙二醇，呈色或微黄色，无嗅或稍有脂肪味的蜡状固体。 熔点 39 45；易溶于水、乙醇、丙酮等，不溶于液体

37、石蜡。l 商品名Myri52，商品代号 S-40，可与 PEG混合使用，可制得崩解、释放性能较好的稳定性栓剂。(3)聚氧乙烯(40)单硬脂酸酯类 (polyoxyl 40 stearate)l系乙烯氧化物和丙烯氧化物的嵌段聚合物(聚醚)，为一种表面活性剂。 l物态从液态，半固态到固态；易溶于水。l 常用型号为188型，商品名pluronic F68，熔点52；型号188的前两位数18表示聚氧丙烯链段分子量为1800(实际1750)，第三位8乘以10%为聚氧乙烯分子量占整个分子量的百分比，即80%。 l本品能促进药物吸收并起到缓释与延效的作用。(4)泊洛沙姆泊洛沙姆(poloxamer 188)

38、（三）添加剂1.硬化剂硬化剂 如白蜡、硬脂酸、巴西棕榈蜡等。 2.增稠剂增稠剂 如氢化蓖麻油、单硬脂酸甘油、硬脂酸铝等。3.乳化剂乳化剂 当栓剂处方中含有与基质不能相混合的液相，特别是在此相含量较高时(5%)可加适量乳化剂。4.4.吸收促进剂吸收促进剂 常用的吸收促进剂有表面活性剂；Azone；氨基酸乙胺衍生物；乙酰醋酸酯类；-二羧酸酯；芳香族酸性化合物；脂肪芳香族酸性化合物等。 5.5.着色剂着色剂 脂溶性、水溶性着色剂。6.6.抗氧剂抗氧剂 如叔丁基羟茴香醚(HBA)、叔丁基对甲酚(BHT)、没食子酸酯类。 7.7.防腐剂防腐剂 如对羟基苯甲酸酯类。（三）添加剂三、三、 栓剂的制备栓剂的制

39、备1. 栓剂的基本制备方法：栓剂的基本制备方法： (1)冷压法(cold compression method)； (2)热熔法(fusion method)。2. 模孔内涂润滑剂模孔内涂润滑剂 (1) 脂肪性基质的栓剂，常用软肥皂、甘油各一份与95%乙醇五份混合所得； (2) 水溶性或亲水性基质的栓剂，则用油性润滑剂，如液体石蜡、植物油等。一一、制备方法制备方法栓剂基质用量的确定：栓剂基质用量的确定：l栓剂模型的容积是固定的，通常一般栓模容纳重量（如1g或2g重）是指以可可豆酯为代表的基质重量，由于药物与基质相对密度不同，加入药物所占体积不一定是等重量基质体积，特别是堆密度小的药物占有的体积

40、更大，为使栓剂含药量准确，必须测定置换价置换价，从而准确计算基质用量。 l置换价置换价 (displacement value，DV)是用以计算栓剂基质用量的参数，即一定体积的药物重量与同体积基质重量之比值称为该药物对某基质的置换价。 DV=W/G-(M-W) 式中：G纯基质平均栓重；M含药栓平均 重量；W每个栓剂的平均含药重量。l同药物不同基质，同基质不同药物其置换价不同栓剂基质用量的确定：栓剂基质用量的确定：l测定方法测定方法如下：做纯基质栓，称其平均重量为G，另制药物含量为C%的含药栓，得平均重量为M，每粒平均含药量为W=MC%，则可用下式计算某药物对某基质的置换价DV： DV=W/G-

41、(M-W) l用测定的置换值可以方便的计算出该种含药栓所需基质的重量X： X=(G-Y/DV) n lY表示处方中药物的剂量，n为拟制备栓剂枚数。栓剂基质用量的确定：栓剂基质用量的确定：四、栓剂的治疗作用及临床应用四、栓剂的治疗作用及临床应用l全身作用的栓剂一般要求迅速释放药物，特别是解热镇痛药物宜迅速释放、吸收。 l一般应根据药物的性质选择与药物溶解性相反的基质，有利于药物释放，增加吸收。如药物是脂溶性的则选水溶性基质；如药物是水溶性的则选脂溶性基质。（一（一）全身作用的栓剂全身作用的栓剂l栓剂的应用方法栓剂的应用方法 应用时为避免肝首过效应塞入距肛门2厘米为宜，可设计延长在直肠下部停留时间

42、的双层栓。l具体药物性质对其释放、吸收的影响具体药物性质对其释放、吸收的影响 主要与药物的解离度有关，非解离型药物易透过直肠粘膜吸收，而完全解离的药物则吸收较差。配制栓剂的pH值，以及直肠环境的pH值对药物的解离度和药物吸收有明显的影响。另外药物的溶解度、粒度等性质对栓剂的释药、吸收也有影响。设计全身作用栓剂的考虑因素：设计全身作用栓剂的考虑因素：l局部作用的栓剂只在腔道局部起作用，应尽量减少吸收，故应选择融化、或溶解、释药速度慢的栓剂基质。 l水溶性基质栓剂因腔道中的液体量有限，使其溶解速度受限，释放药物缓慢，较脂肪性基质更有利于发挥局部药效。 l局部作用通常在半小时内开始，要持续约4h。（

43、二（二）局部作用的栓剂局部作用的栓剂（三（三）几种新型栓剂几种新型栓剂1.中空栓剂中空栓剂 1984年渡边善造首先报道。年渡边善造首先报道。 2.双层栓剂双层栓剂 分内外两层和上下两层分内外两层和上下两层 3.微囊栓剂微囊栓剂 1981年日本年日本Chemrphar株式会株式会社研制。社研制。 4.渗透泵栓剂渗透泵栓剂 美国美国Alza公司研制的长效栓公司研制的长效栓剂。剂。 5.缓释栓剂缓释栓剂 英国英国Inversesk研究所研制的长研究所研制的长效栓剂。效栓剂。五、栓剂的质量评价五、栓剂的质量评价l一般质量要求：一般质量要求： 药物与基质应混合均匀； 外形光滑完整； 塞入腔道无刺激性，应能融化、软化或溶解，并与分泌液混合，逐步释放出药物，产生局部或全身性作用； 应有适宜的硬度等。五、栓剂的质量评价五、栓剂的质量评价1.1.重量差异重量差异2.2.融变时限融变时限 l脂肪性基质栓剂3粒均应在30min内全部融化、软化或触压时无硬心。 水溶性基质栓剂3粒在60min内全部溶解。 3.3.药物溶出速度和吸收速度试验药物溶出速度和吸收速度试验 4.4.稳定性试验稳定性试验 l在室温(253)和4下贮存，定期检查外观变化和软化点范围、主要含量及药物的体外释放。5.5.刺激性试验刺激性试验 l对粘膜刺激性检查，一般用动物实验。五、栓剂的质量评价五、栓剂的质量评价The End