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1、糖尿病的胰岛素治疗及最新治疗进展问题1什么是胰岛素？胰岛素是由胰腺细胞分泌的一种激素，发挥的主要作用是促促进合成代合成代谢，调节血糖血糖稳定。定。问题2临床常用的胰岛素分为哪几种？根据来源，分为动物胰岛素和基因合成人胰岛素。人胰岛素与猪胰岛素主要是B链30位氨基酸不同；人胰岛素与牛胰岛素有3个氨基酸不同。根据作用时间，分为：短效及超短效胰岛素：中性可溶性人胰岛素（诺和灵R、常规优泌林、甘舒霖、诺和锐等）中效胰岛素：中性低精蛋白锌胰岛素 （诺和灵N、中效优泌林等）预混胰岛素：中效+短效胰岛素（诺和灵30R和50R、优泌林70/30、甘舒霖30R、诺和锐30等）长效胰岛素（甘精胰岛素、地特胰岛素）
2、短效胰岛素特点起初作用时间：半小时最大作用时间：1至3小时维持作用时间：8小时中效胰岛素特点起初作用时间：1.5小时最大作用时间：4至12小时维持作用时间：24小时预混胰岛素特点起初作用时间：半小时最大作用时间：2至8小时维持作用时间：24小时根据是否对氨基酸进行修饰，分为普通基因合成胰岛素和胰岛素类似物（超短效胰岛素类似物和长效胰岛素类似物）诺和锐速效胰岛素类似物ProThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B28B30A1AsnTyrAsnGluLeuGlnT
3、yrLeuSerLieSerThrCysGlnGluValLieCysCysCysCysThrLysProAsp需要同时补充基础及餐时胰岛素1.中国2型糖尿病患者单纯空腹血糖升高的比率相对较小需要同时控制空腹及餐时血糖诺和锐30同时提供基础及餐时胰岛素，更适合中国T2DM患者诺和锐 30 适合中国T2DM患者的胰岛素起始治疗方案2.中国T2DM患者细胞功能衰竭更严重，餐时胰岛素分泌缺乏更突出诺和锐30 特点更好地模拟生理性胰岛素分泌峰值更高、起效更快更好控制餐后血糖速效部分回落更快与中效部分叠加更少低血糖发生率更低全天时间(小时)血浆胰岛素 (mU/l)25201510508:00 11:00
4、14:00 17:00 20:0023:002:005:00 8:00诺和锐30诺和灵30R病例1：诺和锐30的使用患者柳某，男，55岁。反复口干多饮十余年，加重伴下肢浮肿1周查体：BP190/120mmHg，神清，一般情况可，心肺无明显异常，腹软，双下肢凹陷性浮肿。入院后完善检查，血糖1826mmol/L，GHbA1c 15.7%，C肽水平明显减低。给予胰岛素泵治疗，基础量48单位，三餐前追加16单位，血糖基本得到控制。同时给予降压（安博诺）及利尿支持治疗。改为诺和锐30一日2次皮下注射，每次48单位，但早餐后容易低血糖，中餐后血糖控制不佳改用诺和锐30一日三餐皮下注射，早44，中午6单位，
5、晚44单位，血糖基本得到控制（空腹67mmol/L，餐后2小时89mmol/L）诺和锐30每日三次注射与基础-餐时强化治疗药效学曲线相似1.HeiseTetal.DiabetesCare2009;32:1431-3.如何由诺和锐 30每日二次注射调整为每日三次注射强化治疗UnnikrishnanAetal.InternationalJournalofClinicalPractice2009;63(11):1571-7.如病情进展，诺和锐如病情进展，诺和锐 30每日两次注射可转为每日三次强化治疗每日两次注射可转为每日三次强化治疗诺和锐诺和锐 30午餐前增加一次注射，剂量为午餐前增加一次注射，剂量
6、为26 U或全天剂量的或全天剂量的10%改为每日三次注射后，早餐前剂量可能需要减少改为每日三次注射后，早餐前剂量可能需要减少24 U 停用磺脲类促泌剂和停用磺脲类促泌剂和TZD类胰岛素增敏剂类胰岛素增敏剂可继续使用二甲双胍可继续使用二甲双胍推荐每周调整一次诺和锐推荐每周调整一次诺和锐 30剂量剂量问题3为什么诺和灵30不能用于三餐前注射？主要是基于安全性考虑，防止出现低血糖。地特胰岛素病例2（基础胰岛素类似物+诺和龙）患者祝某，男，52岁反复口干多饮5年，加重2周。查体：BP 150/100mmHg，神清，皮肤粘膜无黄染，浅表淋巴结无肿大，双肺未闻及罗音，HR 84次/分，齐，未闻及杂音，腹软
7、，无压痛，肝脾未及，双下肢不肿。入院后完善检查，GHbA1c 13.5%，胰岛素释放曲线提示：空腹及餐后胰岛素水平低，未见明显分泌峰值。空腹血糖12.5mmol/L，餐后2小时血糖17.6mmol/L考虑患者体内胰岛素分泌不足，同时患者因工作关系，三餐不准时，经常外出应酬。给予基础胰岛素类似物（甘精胰岛素）加上餐时胰岛素促泌剂（诺和龙1mg tid）胰岛素起始剂量810单位，针对血糖水平酌情增减甘精胰岛素剂量增加至14单位/天时， 空腹血糖7mmol/L左右，餐后2小时血糖9mmol/L以下，提示降糖药剂量足够，继续维持糖尿病治疗的进展GLP-1和DPP-4抑制剂干细胞移植治疗糖尿病胰高糖素样
8、肽1：GLP-1主要由位于回肠和结肠的L细胞合成和分泌作用于体内多个部位: 胰腺 细胞和细胞、胃肠道、中枢神经系统及心脏等其作用是通过特异受体介导的Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940; Thorens B. Diabetes Metab. 1995;21:311-318; Baggio LL, Drucker DJ. Gastroenterology. 2007;132:2131-2157; Nyberg J, et al. J Neurosci. 2005;25:1816-1825.多种因素调节GLP-1水平空腹时，体内GLP-1水平较低
9、，但进餐后迅速上升进食引起的肠促胰岛素分泌激素的释放通过多种因素介导神经及神经内分泌因子，食物对小肠细胞直接的刺激作用具有生物活性的GLP-1的半衰期均较短：血浆半衰期约为2至7分钟主要被二肽酰肽酶4（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）降解Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940. *2型糖尿病患者餐后GLP-1水平下降20151050060120180240时间 (min)进餐GLP-1 (pmol/L)正常糖耐量糖耐量受损2型糖尿病Mean SE; N=54; * T2DM和NGT组的差别p.05。Toft-Niels
10、en M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-3723. GLP-1 在人体中的作用31促进饱感降低食欲细胞:增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌肝脏: 胰高糖素水平下降减少肝糖输出细胞:减少餐后胰高糖素分泌胃: 帮助调节胃排空Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422; Adapted from Nauck MA, et al. Di
11、abetologia. 1996;39:1546-1553; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.进食促进GLP-1分泌降低细胞负荷增加细胞反应GLP-1 通过多种作用机制降低高血糖葡萄糖依赖的刺激胰岛素分泌的作用葡萄糖依赖的抑制胰高糖素分泌的作用延缓胃排空改善细胞功能增加 细胞数量，增强其功能，促进胰岛新生（动物实验）此外，GLP-1还可减少食物摄入，降低体重Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940. 葡萄糖转运蛋白K/ATP通道电压依赖性Ca2+通道GLP-1受体cAMPATP
12、Ca2+胰岛素颗粒缺乏葡萄糖时激活GLP-1受体仅引起少量胰岛素释放胰腺细胞胰岛素释放葡萄糖Gromada J, et al. Pflugers Arch Eur J Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.GLP-1受体胰岛素颗粒GLP-1的促胰岛素分泌作用是葡萄糖依赖的胰腺细胞ATP/ADP葡萄糖转运蛋白K/ATP通道电压依赖性Ca2+ 通道cAMPATPCa2+葡萄糖Ca2+胰岛素释放Gromada J, et al. Pflugers Arch Eur J Physiol.
13、1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.6周连续输注GLP-1可改善细胞功能GLP-1组盐水组C-肽 (pmol/L)0100200300400500600700GLP-1组中，胰岛素敏感性升高77% (p=.002)p=.0062型糖尿病患者第0周第6周Mean SE; N=19; 变化值的组间差别 p=.02.Zander M, et al. Lancet. 2002;359:824-830.GLP-1 在2型糖尿病患者中发挥多重作用给予2型糖尿病患者GLP-1可：降低空腹血糖使餐后血糖波动恢复正
14、常抑制异常升高的胰高糖素分泌改善 细胞反应及最大胰岛素分泌能力减少食物摄入，降低体重Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.在体内DPP-4快速降解GLP-1一次性皮下注射后时间 (hour)Log Mean (SE)血浆GLP-1 (pM)-1012345110100100010000100000二肽基肽酶-4 (DPP-4) 降解 GLP-150 nmol5 nmol0.5 nmolH A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R NH2GLP-1人Mean SEM;N=
15、4-7 (大鼠); p.05.Adapted from Parkes D, et al. Drug Dev Res. 2001;53:260-267; Eng J, et al. J Biol Chem. 1992;267:7402-7405.6目前以GLP-1为主改善血糖控制的方法模拟GLP-1作用的药物不被DPP-4降解的GLP-1衍生物GLP-1类似物，与白蛋白结合的GLP-1能模拟GLP-1的糖代谢调节作用的新的肽类艾塞那肽延长内源性GLP-1活性的药物DPP-4抑制剂38Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-294039如何增强
16、GLP-1的作用?抑制抑制 DPP-4 酶活性酶活性可降解多种趋化因子及肽类激素，包括GLP-11DPP-4 是循环中具有完整生物活性GLP-1的半衰期的主要决定因子1激活激活GLP-1受体受体当GLP-1受体被激活时，可产生多种糖调节作用2GLP-1 受体激动剂可激活 GLP-1 受体2GLP-1 受体激动剂不会被DPP-4降解11. Drucker DJ. Diabetes Care. 2007;30:1335-1343. 2. Drucker DJ, Nauck MA. Lancet. 2006;368:1696-1705. GLP-1 被DPP-4 降解及灭活41百泌达: 一种GLP-
17、1受体激动剂结合并激活GLP-1受体与GLP-1不同，不被DPP-4降解其作用与内源性GLP-1相似其代谢途径及代谢产物明确利拉鲁肽每日注射一次的GLP-1类似物Knudsen et al. J Med Chem 2000;43:16649; Degn et al. Diabetes 2004;53:118794磷酸西格列汀片（捷诺维）：DPP-4抑制剂降低FPG及2小时PPG，改善胰岛B细胞功能和胰岛素敏感性显著增强活性肠促胰岛激素（GLP-1和GIP）水平干细胞移植治疗糖尿病干细胞的概念干干细胞胞是一类具有自我复制能力的多潜能细胞，在一定条件下，可以分化成多种功能细胞，如心肌细胞、神经细胞
18、、胰岛细胞等，可以说是一种“万能细胞”。干细胞的种类干细胞有两种分类方法根据干细胞所处的发育阶段分为胚胎干细胞和成体干细胞。根据干细胞的发育潜能分为三类：全能干细胞、多能干细胞和单能干细胞。胚胎干细胞胚胎干细胞的发育等级较高，是全能干细胞，而成体干细胞的发育等级较低，是多能或单能干细胞。体外实验已经证实，胚胎干细胞可以分化为胰岛细胞，并可分泌胰岛素。因此，应用胚胎干细胞治疗糖尿病具有极大的应用前景。但医学伦理的要求限制了其使用。成体干细胞胰腺干细胞可以直接分化为胰岛细胞，因此可以应用于糖尿病的治疗。肝脏干细胞具有和胰腺干细胞相似的特点，在一定条件下也可以诱导分化为胰岛细胞并分泌胰岛素。骨髓间充
19、质干细胞和脂肪来源基质干细胞具有多向分化潜能，也可分化为胰岛样细胞，并分泌胰岛素。最近研究发现，造血干细胞也可用于治疗糖尿病。各种干细胞的比较临床上可用于治疗糖尿病的干细胞来源有：胰腺干细胞、肝脏干细胞、造血干细胞、骨髓间充质干细胞和脂肪来源基质干细胞。胰腺干细胞和肝脏干细胞由于取材受限，临床应用有限。造血干细胞、骨髓间充质干细胞和脂肪来源基质干细胞来源广泛，易于获取，因此是干细胞移植治疗糖尿病的最有希望的种子细胞。干细胞治疗糖尿病的优势正常成人胰腺中含有109 个细胞，细胞通过不断的凋亡与增殖来维持其数量的动态平衡。对于糖尿病患者来说，这种平衡状态无法维持，增殖减少，而凋亡细胞增多，发挥分泌胰岛素的作用减弱。因此，保护残存细胞及补充足够数量的细胞是糖尿病细胞治疗的重点。造血干细胞移植治疗1型糖尿病作用机制：1型糖尿病是一种自身免疫性疾病，体内免疫功能存在缺陷（主要是免疫功能过强），导致胰岛细胞过多地损伤；通过大剂量的免疫抑制剂，可摧毁1型糖尿病患者的造血和免疫系统；此时输入患者自身的造血干细胞，可重新建立患者的造血和免疫，阻断1型糖尿病的病程。大致步骤患者的外周血造血干细胞采集（经过动员后采集）造血干细胞冻存患者经过大剂量免疫抑制剂进行预处理输入保存的造血干细胞骨髓干细胞移植治疗2型糖尿病大致步骤：动员剂动员采集骨髓干细胞分离干细胞回输（介入的方式）
