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1、酪氨酸激酪氨酸激酶酶抑制抑制剂剂九江市第一人民医院九江市第一人民医院总总院血液科院血液科肿肿瘤瘤药药物物发发展展肿肿瘤是影响人瘤是影响人类类健康的重大疾病之一健康的重大疾病之一, 近年来近年来肿肿瘤的瘤的发发病率呈上升病率呈上升趋趋势势 。抗。抗肿肿瘤治瘤治疗疗自自20世世纪纪40年代年代发发展至今展至今为为已有已有70余年的余年的历历史史, 目前目前国内外国内外临临床上广泛使用的抗床上广泛使用的抗肿肿瘤瘤药药物有物有100多种。随着多种。随着对肿对肿瘤瘤发发生、生、发发展和展和转转移移过过程中分子生物学作用机制的研究突破，抗程中分子生物学作用机制的研究突破，抗肿肿瘤瘤药药物的物的发发展由展由
2、传统传统的的细细胞毒胞毒药药物物转转向以分子向以分子为为靶向的靶向的药药物研究，物研究，对肿对肿瘤的化瘤的化疗疗手段也由手段也由单单一一药药物治物治疗转疗转向了多向了多药药多靶点的多靶点的联联合治合治疗疗。传统传统化化疗疗治治疗疗的缺点的缺点 对肿对肿瘤瘤细细胞的非特异性胞的非特异性杀伤杀伤 肿肿瘤瘤细细胞的耐胞的耐药药 疗疗效提高不明效提高不明显显 某些某些类类型型肿肿瘤的治瘤的治疗疗力不从心力不从心 毒副反毒副反应应明明显显分子靶向治分子靶向治疗疗利用利用肿肿瘤瘤细细胞与正常胞与正常细细胞之胞之间间分子分子细细胞生物学上的差异，胞生物学上的差异，采用封采用封闭闭受体、抑制血管生成、阻断信号
3、受体、抑制血管生成、阻断信号传导传导通路等方法通路等方法作用于作用于肿肿瘤瘤细细胞特定的靶点，胞特定的靶点，特异性地抑制特异性地抑制肿肿瘤瘤细细胞的生胞的生长长，促使促使肿肿瘤瘤细细胞凋亡。胞凋亡。靶向治靶向治疗优势疗优势 对肿对肿瘤的瘤的选择选择性性杀伤杀伤作用作用 具有更高的具有更高的疗疗效效 对对耐耐药药性性细细胞的胞的杀伤杀伤作用作用 具有非具有非细细胞毒性胞毒性 具有具有调节调节作用和作用和细细胞胞稳稳定作用定作用 与常与常规规治治疗疗（化（化疗疗、放、放疗疗）合用有更好效果等）合用有更好效果等 分子靶向治分子靶向治疗疗的靶点的靶点 细细胞受体胞受体 信号信号转导转导 细细胞周期胞周
4、期 血管生成血管生成酪氨酸蛋白激酪氨酸蛋白激酶酶(PTK)PTK广泛存在于广泛存在于细细胞的各种生理胞的各种生理过过程中，是主要与程中，是主要与细细胞的生胞的生长长增殖和增殖和分化有关的信号途径。分化有关的信号途径。 80年代年代发现发现了酪氨酸蛋白激了酪氨酸蛋白激酶酶，它可以催化，它可以催化自身磷酸化，也可以磷酸化其他的蛋白自身磷酸化，也可以磷酸化其他的蛋白质质。已有已有资资料表明，超料表明，超过过50%的原癌基因和癌基因的原癌基因和癌基因产产物都具有蛋白酪氨酸物都具有蛋白酪氨酸激激酶酶活性。多种癌症的活性。多种癌症的发发生生发发展也已被展也已被证实证实与酪氨酸激与酪氨酸激酶酶关系密切关系密
5、切 。酪氨酸蛋白激酪氨酸蛋白激酶酶(PTK)分分类类蛋白酪氨酸激蛋白酪氨酸激酶酶按其按其结结构可分构可分为为受体酪氨酸激受体酪氨酸激酶酶(RPTK)和非受体酪氨和非受体酪氨酸激酸激酶酶(NRPTK)。许许多多RPTK都与都与肿肿瘤的形成相关，其原因包括基因瘤的形成相关，其原因包括基因突突变变、染色体易位或、染色体易位或简单简单的激的激酶酶过过表达。表达。受体型酪氨酸激受体型酪氨酸激酶酶途径与途径与肿肿瘤瘤间间的关系日益明确，已投入的关系日益明确，已投入临临床床应应用的用的大多大多为为受体型信号受体型信号转导转导抑制抑制剂剂，因此我，因此我们们重点了解重点了解RPTK及其抑制及其抑制剂剂。受体酪
6、氨酸激受体酪氨酸激酶酶(RTKs)RTKs是最大的一是最大的一类类酶酶联联受体，受体， 它既是受体，又是它既是受体，又是酶酶， 能能够够同配体同配体结结合，并将靶蛋白的酪氨酸残基磷酸化。所有的合，并将靶蛋白的酪氨酸残基磷酸化。所有的RTKs都是由三个部分都是由三个部分组组成的：含有配体成的：含有配体结结合位点的合位点的细细胞外胞外结结构域、构域、单单次跨膜的疏水次跨膜的疏水螺旋区、螺旋区、含有酪氨酸蛋白激含有酪氨酸蛋白激酶酶（PTK）活性）活性的的细细胞内胞内结结构域。构域。 RTKs的功能的功能RTKs在没有同信号分子在没有同信号分子结结合合时时是以是以单单体存在的，没有活性；当信号体存在的
7、，没有活性；当信号分子与受体的分子与受体的细细胞外胞外结结构域构域结结合，两个合，两个单单体受体分子在膜上形成二聚体受体分子在膜上形成二聚体，激活它体，激活它们们的蛋白激的蛋白激酶酶功能，使尾部的酪氨酸残基磷酸化。磷酸化功能，使尾部的酪氨酸残基磷酸化。磷酸化的酪氨酸部位成的酪氨酸部位成为细为细胞内信号蛋白的胞内信号蛋白的结结合位点，可能有合位点，可能有 1020种不种不同的同的细细胞内信号蛋白被激活。信号复合物通胞内信号蛋白被激活。信号复合物通过过几种不同的信号几种不同的信号转导转导途途径，径，扩扩大信息，引起大信息，引起细细胞的胞的综综合性合性应应答。答。 酪氨酸激酪氨酸激酶酶抑制抑制剂剂（
8、TKI）为为一一类类能抑制酪氨酸激能抑制酪氨酸激酶酶活性的化合物。活性的化合物。酪氨酸激酪氨酸激酶酶抑制抑制剂剂可作可作为为三磷酸腺苷（三磷酸腺苷（ATP）与酪氨酸激）与酪氨酸激酶酶结结合的合的竞竞争性抑制争性抑制剂剂。酪氨酸激酪氨酸激酶酶抑制抑制剂剂的作用机制即抑制蛋白的作用机制即抑制蛋白质质酪氨酸残基磷酸化，从而酪氨酸残基磷酸化，从而阻断下游信号通路的阻断下游信号通路的传导传导，抑制表达位置的，抑制表达位置的肿肿瘤瘤细细胞的生胞的生长长、转转移等，移等，起到抗起到抗肿肿瘤的功效。瘤的功效。阻断磷酸基阻断磷酸基团团由由ATP向酪氨酸残基向酪氨酸残基转转移移家族家族受体受体表达位置表达位置表皮
9、生表皮生长长因子受体因子受体EGFR、HER2、HER3和和HER4上皮上皮细细胞胞肿肿瘤瘤血管内皮血管内皮细细胞生胞生长长因子受体因子受体VEGFR-1,VEGFR-2,VEGFR-3肝癌、肺癌、卵巢癌肝癌、肺癌、卵巢癌血小板衍化生血小板衍化生长长因子受体因子受体PDGFR一一、PDGFR上皮上皮细细胞胞肿肿瘤瘤胰胰岛岛素受体素受体胰胰岛岛素受体等素受体等血液系血液系统肿统肿瘤瘤成成纤维细纤维细胞生胞生长长因子受体因子受体FGFR-1，FGFR-2，FGFR-3和和FGFR-4血管生成方面血管生成方面原肌球蛋白受体激原肌球蛋白受体激酶酶TRKA、TRKB和和TRKC神神经经上皮上皮细细胞等胞
10、等肝肝细细胞生胞生长长因子受体因子受体MET、RON肿肿瘤瘤转转移及血管生成移及血管生成红细红细胞生成素胞生成素产产生肝生肝细细胞受体胞受体?在血管、在血管、肿肿瘤的生成瘤的生成血管生成素受体血管生成素受体TIEl、TIE2肝肝细细胞癌血管胞癌血管发发生生白白细细胞酪氨酸激胞酪氨酸激酶酶LTK、ALK传递传递增殖信号增殖信号受体酪氨酸激受体酪氨酸激酶酶(RTKs)分分类类表皮生表皮生长长因子受体因子受体 表皮生表皮生长长因子受体因子受体(EGFR)信号信号转导转导途径在途径在肿肿瘤瘤细细胞的增殖、胞的增殖、损伤损伤修修复、侵复、侵袭袭及新生血管形成等方面起重要作用。近年来靶向及新生血管形成等方
11、面起重要作用。近年来靶向EGFR药药物物已成已成为肿为肿瘤治瘤治疗疗的新的新热热点。点。 靶向靶向EGFR药药物主要有两物主要有两类类：一：一类类是作用于受体胞内区的小分子酪氨是作用于受体胞内区的小分子酪氨酸激酸激酶酶抑制抑制剂剂(TKI)，主要包括吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特，主要包括吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特罗罗凯凯 ）、尼洛替尼等；另一）、尼洛替尼等；另一类类是作用于受体胞外区的是作用于受体胞外区的单单克隆抗体，包括克隆抗体，包括西妥昔西妥昔单单抗抗(爱爱必妥必妥)、马马妥珠妥珠单单抗等。抗等。 吉非替尼（易瑞沙）吉非替尼（易瑞沙）吉非替尼是一种吉非替尼是一种选择选择性表皮生性
12、表皮生长长因子受体因子受体(EGFR)酪氨酸激酪氨酸激酶酶抑制抑制剂剂。 2003年年5月月获获FDA批准上市。批准上市。 适用于治适用于治疗疗既往接受既往接受过过化学治化学治疗疗或不适于化或不适于化疗疗的局部晚期或的局部晚期或转转移性非移性非小小细细胞肺癌胞肺癌(NSCLC)。厄洛替尼（特厄洛替尼（特罗凯罗凯）特特罗凯罗凯是由上海是由上海罗罗氏制氏制药药有限公司生有限公司生产产。在。在2004年年11月及月及2005年年9月月先后通先后通过过了美国以及欧盟的了美国以及欧盟的认证许认证许可。可。作用靶点：作用靶点：EGFR。医医疗疗用途：治用途：治疗疗前期化前期化疗疗失失败败的局部晚期的局部晚
13、期或或转转移性非小移性非小细细胞肺癌胞肺癌, 以及以及联联合吉西他合吉西他滨滨治治疗疗局部晚期或局部晚期或转转移性胰腺癌。移性胰腺癌。尼洛替尼尼洛替尼( 达希达希纳纳) 开开发发公司：公司：Novartis，2007年年10月月FDA批准上市。批准上市。作用靶点：作用靶点：EGFR。医医疗疗用途：治用途：治疗对疗对伊伊马马替尼耐替尼耐药药或者或者不能耐受的慢性期或加速期的不能耐受的慢性期或加速期的CML患者。患者。血小板衍生生血小板衍生生长长因子受体因子受体目前，目前，PDGF能能够够吸引炎症吸引炎症细细胞并激活炎症胞并激活炎症细细胞，胞，诱诱使它使它们们合成血管合成血管形成因子。形成因子。另
14、外，另外，PDGF可能可能对对特定的内皮特定的内皮细细胞胞遗传遗传表型起作用，表型起作用，这这些内皮些内皮细细胞胞参与血管形成或是构成微血管的原基，具有促参与血管形成或是构成微血管的原基，具有促进肿进肿瘤血管生成的作用。瘤血管生成的作用。伊伊马马替尼（格列替尼（格列卫卫）甲磺酸伊甲磺酸伊马马替尼可在替尼可在细细胞水平上抑制胞水平上抑制Bcr-Abl酪氨酸激酪氨酸激酶酶，抑制，抑制Ph染染色体阳性的慢性粒色体阳性的慢性粒细细胞白血病和急性淋巴胞白血病和急性淋巴细细胞白血病病人的新胞白血病病人的新鲜细鲜细胞胞的增殖和的增殖和诱导诱导其凋亡。此外，甲磺酸伊其凋亡。此外，甲磺酸伊马马替尼替尼还还可抑制
15、血小板衍生生可抑制血小板衍生生长长因子（因子（PDGF）受体、干）受体、干细细胞因子胞因子(SCF)的酪氨酸激的酪氨酸激酶酶，从而抑制，从而抑制由由PDGF和干和干细细胞因子介胞因子介导导的的细细胞行胞行为为。血管内皮血管内皮细细胞生胞生长长因子受体因子受体血管内皮血管内皮细细胞上的胞上的3种受体，即种受体，即Flt-1，Flk-1.KDR和和Flt-4，主要分布，主要分布于血管内皮于血管内皮细细胞表面，可在体内胞表面，可在体内诱导诱导血管新生。血管新生。帕帕唑唑帕尼帕尼帕帕唑唑帕尼是由帕尼是由GSK公司研公司研发发的一种可干的一种可干扰顽扰顽固固肿肿瘤存活和生瘤存活和生长长所需的所需的新血管
16、生成的血管生成抑制新血管生成的血管生成抑制剂剂，靶向作用于血管内皮生，靶向作用于血管内皮生长长因子受体因子受体 (VEGFR)，通，通过过抑制抑制对肿对肿瘤供血的新血管生成而起作用。适用于晚期瘤供血的新血管生成而起作用。适用于晚期肾细肾细胞癌、胞癌、软组织软组织肉瘤、上皮性卵巢癌和非小肉瘤、上皮性卵巢癌和非小细细胞肺癌胞肺癌(NSCLC)的治的治疗疗。其他其他RTKs类类型型胰胰岛岛素素样样生生长长因子受体（因子受体（InsR）：在胃癌）：在胃癌发发生、生、发发展展过过程，程，寻寻找新的找新的胃癌早期胃癌早期诊诊断断标标志物，并志物，并为为胃癌的病因研究提供了理胃癌的病因研究提供了理论论依据。
17、依据。成成纤维细纤维细胞生胞生长长因子受体因子受体(FGFRs)：由于它：由于它们们具有广泛的生物学功能，具有广泛的生物学功能，因此在因此在临临床床应应用上具有很大的潜力。用上具有很大的潜力。多靶点：索拉非尼多靶点：索拉非尼( 多吉美多吉美) 开开发发公司：公司：Bayer与与Onyx 联联合开合开发发，2005年年FDA批准上市。批准上市。作用靶点：作用靶点： VEGFR 和和PDGFR。医医疗疗用途：晚期用途：晚期肾细肾细胞癌。胞癌。 ：胃：胃肠肠道基道基质肿质肿瘤。瘤。多靶点：舒尼替尼多靶点：舒尼替尼(索坦索坦) 舒尼替尼是美国舒尼替尼是美国辉辉瑞公司研瑞公司研发发的多靶点酪氨酸激的多靶
18、点酪氨酸激酶酶受体抑制受体抑制剂剂，PDGFR、VEGFR、干、干细细胞因子受体、集落刺激因子受体，胞因子受体、集落刺激因子受体，临临床用于床用于治治疗疗胃胃肠肠道基道基质肿质肿瘤和瘤和转转移性移性肾细肾细胞癌。胞癌。多靶点：凡德他尼多靶点：凡德他尼AstraZeneca公司开公司开发发小分子多靶点小分子多靶点TKI，临临床用于治床用于治疗疗甲状腺癌。甲状腺癌。2006年年2月由月由FDA批准上市。批准上市。阻断阻断VEGFR介介导导的信号通路，抑制血管内皮的信号通路，抑制血管内皮细细胞的胞的过过度增殖，也可度增殖，也可通通过过阻断阻断EGFR自分泌信号通路抑制自分泌信号通路抑制肿肿瘤瘤细细胞
19、生胞生长长以达到抗以达到抗肿肿瘤目的。瘤目的。展展 望望综综上所述，酪氨酸激上所述，酪氨酸激酶酶介介导导的信号的信号转导转导与与肿肿瘤的瘤的发发生生发发展密切相关，展密切相关，抑制抑制该该受体活性可以有效抑制受体活性可以有效抑制肿肿瘤生瘤生长长，以酪氨酸激，以酪氨酸激酶酶为为靶点的抗靶点的抗肿肿瘤治瘤治疗疗成成为为癌症研究中十分活癌症研究中十分活跃跃的的领领域之一。域之一。证证据据显显示，大部分示，大部分肿肿瘤瘤并非由并非由单单一信号一信号转导转导通路支配，且通路支配，且单单靶点酪氨酸靶点酪氨酸酶酶抑制抑制剂剂易易导导致耐致耐药药，针对针对多靶点研究可能取得更大多靶点研究可能取得更大疗疗效效 。谢谢谢谢
