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1、N0类药物的临床应用 NO世界上最小分子量的药物世界上最小分子量的药物NO发展简史发展简史1987年年Furchgott等阐明硝酸酯药物的作等阐明硝酸酯药物的作用机制,证明血管内皮释放用机制,证明血管内皮释放EDTA是内源性是内源性硝酸酯起作用物质硝酸酯起作用物质NO可产生于内皮细胞,也可产生于神经细胞可产生于内皮细胞,也可产生于神经细胞NO作为旁分泌激素,半衰期仅数秒作为旁分泌激素,半衰期仅数秒NO合成合成在细胞内竟在细胞内竟NO合成酶,由合成酶,由L-精氨酸氧化生成精氨酸氧化生成O2L-精氨酸精氨酸L瓜氨酸瓜氨酸NADPHNADP一、硝普钠一、硝普钠1、成分:、成分:成分:亚硝基铁氰化钠水
2、合物成分:亚硝基铁氰化钠水合物分子式分子式:Na2Fe(CN)5NO.2H2O2、性状:性状:粉红色结晶性灭菌粉针,在水中易溶,在乙粉红色结晶性灭菌粉针,在水中易溶,在乙醇中极微溶解,正常静脉用溶液为淡棕色,醇中极微溶解,正常静脉用溶液为淡棕色,本品不溶液长时间放置及光照下不稳定,逐本品不溶液长时间放置及光照下不稳定,逐渐分解。渐分解。3、药代:、药代:硝普钠的有效成分是亚硝基,在体内硝普钠的有效成分是亚硝基,在体内由红细胞代谢为氰化物,再在肝内转化为硫由红细胞代谢为氰化物,再在肝内转化为硫氰酸盐,由肾脏排出。氰酸盐,由肾脏排出。给药后立即发挥作用,静滴停止后作给药后立即发挥作用,静滴停止后作
3、用维持用维持1-10分钟。分钟。肾功能正常肾功能正常时时T1/2=7天,肾功能不天,肾功能不全或血钠过低时延长。全或血钠过低时延长。4、作用机理、作用机理产生产生NO起血管平滑肌松驰作用,起血管平滑肌松驰作用,即血管内皮舒张因子(即血管内皮舒张因子(EDRF)扩张小动脉,前向阻力下降,降扩张小动脉,前向阻力下降,降低血压,后负荷降低,心排血量增加低血压,后负荷降低,心排血量增加扩张小静脉,前负荷下降,根据扩张小静脉,前负荷下降,根据Frank-Starling定律定律,CO增加,减轻瘀增加,减轻瘀血血5、用法、用法用量:用量:0.25-10ug/kg/min,即即12.5-200ug/min(
4、按按50kg体重计算,下同体重计算,下同)速度:速度:10ug/min开始,每开始,每5-10min可增加可增加5ug/min,最大最大200ug/minSNP25mg+5%G.S250ml2-4SNP25mg+5%G.S250ml2-4滴滴滴滴/ /分开始分开始分开始分开始,每每每每5-10min5-10min增加增加增加增加1-21-2滴滴滴滴/ /分分分分50mg+250ml1-2150mg+250ml1-2112.5mg+250ml4-82-412.5mg+250ml4-82-425mg+500ml4-82-425mg+500ml4-82-46、适应症适应症急性心衰急性心衰高血压急症高
5、血压急症心衰伴高血压心衰伴高血压顽固性心衰顽固性心衰7、注意事项、注意事项监测血压,不宜低于监测血压,不宜低于90/60避光,配制好的溶液放置不宜超过避光,配制好的溶液放置不宜超过8h停药时应逐渐减慢滴速,不可骤然停停药时应逐渐减慢滴速,不可骤然停药药8、副作用、副作用滴注过快时可有倦睡、恶心、呕吐、滴注过快时可有倦睡、恶心、呕吐、出汗、头痛、皮肤潮红、肌肉痉挛等,停出汗、头痛、皮肤潮红、肌肉痉挛等,停药后消失。药后消失。9、禁忌症、禁忌症 低血容量未纠正;低血容量未纠正; 单纯瓣膜狭窄所致的心衰;单纯瓣膜狭窄所致的心衰; 严重肝肾功能障碍者。严重肝肾功能障碍者。二、硝酸酯类二、硝酸酯类1、作
6、用机制、作用机制小剂量:扩张容量血管小剂量:扩张容量血管(静脉),使静静脉),使静脉回流减少,左室舒张末压下降脉回流减少,左室舒张末压下降中等剂量:扩张传输动脉(如冠状动脉中等剂量:扩张传输动脉(如冠状动脉)大剂量:扩张阻力小动脉,可降低血压大剂量:扩张阻力小动脉,可降低血压2、临床应用、临床应用心肌缺血综合心肌缺血综合征:征:SAP、UAP、AMI、冠状动脉痉挛、无痛性心肌缺血冠状动脉痉挛、无痛性心肌缺血充血性心力衰竭充血性心力衰竭控制血压:急诊高血压、手术期高控制血压:急诊高血压、手术期高血压、老年收缩期高血压血压、老年收缩期高血压3、药物、药物硝酸甘油(硝酸甘油(NG)二硝酸异山梨酯(二
7、硝酸异山梨酯(ISDN)5-单硝异山梨酯(单硝异山梨酯(ISMN)4、给药途径给药途径舌下含片舌下含片(NG,ISDN):):无首过代无首过代谢,作用快,急性期应作首选,作用时间短谢,作用快,急性期应作首选,作用时间短口腔喷雾口腔喷雾(NG,ISDN):):同口含,同口含,吸收面积大,作用更快吸收面积大,作用更快 口服(口服(ISDN,ISMN,NG):):硝酸甘油:口服生物利用度极低,普通制硝酸甘油:口服生物利用度极低,普通制剂很少用于口服。偶见缓释剂型剂很少用于口服。偶见缓释剂型二硝酸异山梨酯:生物利用度为二硝酸异山梨酯:生物利用度为20-30%,半衰期仅半衰期仅30min,常有峰形作用(
8、浓度常有峰形作用(浓度很快升高后又很快下降,头痛)。很快升高后又很快下降,头痛)。所以普通剂型如消心痛片效果并不理想。所以普通剂型如消心痛片效果并不理想。缓释剂型国外应用较多。缓释剂型国外应用较多。单硝酸异山梨单硝酸异山梨酯:是酯:是ISDN的代谢产物,的代谢产物,口服无首过代谢,生物利用度几乎口服无首过代谢,生物利用度几乎100%,半衰期,半衰期4-5h,普通制剂每日二次,缓释普通制剂每日二次,缓释剂型每日一次,是较理想的口服药。有普剂型每日一次,是较理想的口服药。有普通、缓释、控释通、缓释、控释3种剂型。种剂型。静脉(静脉(NG,ISDN):无首过代谢,):无首过代谢,血药浓度上升迅速,作
9、用恒定,易于调节血药浓度上升迅速,作用恒定,易于调节皮肤(皮肤(NG,ISDN):无首过代谢,):无首过代谢,持续时间长,有油膏、贴膜、喷雾剂持续时间长,有油膏、贴膜、喷雾剂5、硝酸酯的耐药性、硝酸酯的耐药性小剂量使用,减少用药次数,避免持小剂量使用,减少用药次数,避免持续使用,提供续使用,提供8h无硝酸酯的空白期无硝酸酯的空白期口服:一日多次的药物要偏时性服用口服:一日多次的药物要偏时性服用(每日二次,早晨(每日二次,早晨7-8时,下午时,下午3-4时,最后时,最后一粒不晚于一粒不晚于6点钟)或采用一日一次的长效制点钟)或采用一日一次的长效制剂剂静脉:避免静脉:避免24h持续用(危重例外)持续用(危重例外)贴膜:贴用每天不超过贴膜:贴用每天不超过16h有研究提示用有研究提示用ACEI(含(含SH基的更好)、基的更好)、卡维地洛(抗氧化作用)可防止耐药性的卡维地洛(抗氧化作用)可防止耐药性的产生。产生。