亚莫利晋南巡讲课件

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1、谢谢谢谢谢谢谢谢 亚莫利亚莫利1亚莫利晋南巡讲真正了解亚莫利真正了解亚莫利正确使用亚莫利正确使用亚莫利河北医科大学第三医院河北医科大学第三医院 支忠继支忠继 2亚莫利晋南巡讲内内 容容磺脲类降糖药的地位磺脲类降糖药的地位亚莫利的优势亚莫利的优势双重作用机制双重作用机制疗效疗效安全性安全性依从性依从性亚莫利的临床应用亚莫利的临床应用 3亚莫利晋南巡讲DeFronzo R.A. et al., Diabetes Care (1998)糖尿病糖尿病进程进程正常正常代偿期代偿期糖尿病糖尿病胰岛素胰岛素抵抗抵抗空腹血糖空腹血糖胰岛素胰岛素分泌分泌胰岛素抵抗启动了胰岛素抵抗启动了2 2型糖尿病的进程启动因

2、素型糖尿病的进程启动因素B B细胞功能是决定细胞功能是决定2 2型糖尿病发生与否的关键决定因素型糖尿病发生与否的关键决定因素2 2型糖尿病：双重发病机制型糖尿病：双重发病机制4亚莫利晋南巡讲治疗观念的转变2型糖尿病治疗的新动向：型糖尿病治疗的新动向：不仅仅以不仅仅以HbA1c为治疗目标，而同时以病理生理为治疗目标，而同时以病理生理改变为治疗目标：保护改变为治疗目标：保护细胞功能应作为重点细胞功能应作为重点没有胰没有胰岛素分泌缺陷就没有素分泌缺陷就没有2型糖尿病的型糖尿病的发生生解决解决B细胞功能不足的胞功能不足的经典之典之选：磺：磺脲类药物物5亚莫利晋南巡讲抗糖尿病药物抗糖尿病药物上市时间上市

3、时间胰岛素1920s磺脲类1950s双胍类1950s-糖苷酶抑制剂1980sTZDs1990sGLP-1，DPP-IV抑制剂2000s内源性大麻素CB1受体拮抗剂2000s胰岛素的出现、磺脲类药物的诞生胰岛素的出现、磺脲类药物的诞生使血糖控制成为可能使血糖控制成为可能抗糖尿病药物的发展史 6亚莫利晋南巡讲磺脲类降糖疗效最强口服降糖药口服降糖药A1C下降幅度（）下降幅度（） 磺脲类磺脲类1-2 二甲双胍1-2 噻唑烷二酮类0.5-1.4 -糖苷酶抑制剂0.5-0.8 格列奈类1-1.5从口服降糖药的降糖疗效来看：从口服降糖药的降糖疗效来看： 磺脲类药物依然是降糖疗效磺脲类药物依然是降糖疗效最强最

4、强的口服药之一的口服药之一口服降糖药降糖作用比较（口服降糖药降糖作用比较（2008 ADA/EASD共识更新版）共识更新版）Diabetes Care 2008;31(1):173-5.7亚莫利晋南巡讲2009年 ADA/EASD共识DAVID M. NATHAN,et al. Diabetes Care.2009, 32:193203.诊断时：诊断时：生活方式生活方式+ +二甲双胍二甲双胍生活方式生活方式+ +二甲双胍二甲双胍+ +基础胰岛素基础胰岛素生活方式生活方式+ +二甲双胍二甲双胍+ +强化胰岛素强化胰岛素步骤步骤2 2步骤步骤1 1生活方式生活方式+ +二甲双胍二甲双胍+ +吡格列

5、酮吡格列酮生活方式生活方式+ +二甲双胍二甲双胍+ +GLP-1GLP-1激动剂激动剂生活方式生活方式+ +二甲双胍二甲双胍+ +吡格列酮吡格列酮+ +磺脲类磺脲类生活方式生活方式+ +二甲双胍二甲双胍+ +基础胰岛素基础胰岛素层层1 1：充分验证的核心治疗：充分验证的核心治疗层层2 2：尚未充分验证尚未充分验证的治疗的治疗生活方式生活方式+ +二甲双胍二甲双胍+ +磺脲类磺脲类步骤步骤3 3a a：除了格列本脲（优降糖）和氯：除了格列本脲（优降糖）和氯磺丙脲以外的磺脲类药物磺丙脲以外的磺脲类药物b：关于安全性方面缺乏足够的临：关于安全性方面缺乏足够的临床资料床资料8亚莫利晋南巡讲中国T2DM

6、患者的胰岛素分泌缺乏更为明显入选了全国入选了全国9个城市个城市21家医院的家医院的405例新诊断例新诊断T2DM患者患者-100-61-42-33-31100231285-150-100-50050100150正常组正常组DM1DM2DM3DM4SenIG30HOMA-与正常对照组相比的百分比与正常对照组相比的百分比Sen-胰岛素敏感性指数；胰岛素敏感性指数；IG30-胰岛素初期分泌功能指数胰岛素初期分泌功能指数根据空腹血糖分组：根据空腹血糖分组：DM1: 100 mg/dLFPG 125 mg/dLDM 2: 125 mg/dLFPG 150 mg/dLDM3: 150 mg/dLFPG 1

7、75 mg/dLDM4: 175 mg/dLFPG 6.5%超重超重/肥胖患者肥胖患者（BMI24 kg/m2）3个月后个月后HbA1c6.5%非超重患者非超重患者（BMI6.5%61.6%61.6%的的的的中国患者中国患者中国患者中国患者体重正常体重正常体重正常体重正常10亚莫利晋南巡讲中国的糖尿病患者与西方特点不中国的糖尿病患者与西方特点不同，同，BMI偏轻或正常的患者仍占偏轻或正常的患者仍占很大一部分。因此，对中国人而很大一部分。因此，对中国人而言，磺脲类促泌剂依然是重要的言，磺脲类促泌剂依然是重要的一线选择。一线选择。2007年中国2型糖尿病防治指南 中华内分泌代谢杂志.2008；24

8、（2）：2a1-22.11亚莫利晋南巡讲磺脲类降糖药的地位一类十分重要、不可或缺的药物 细胞功能缺陷是DM发生、发展的关键 临床应用时间最长，经验最多 降糖效力最强 可供选择的药物最多 尤适国人、国情 共识/指南明确推荐12亚莫利晋南巡讲磺脲类降糖药的地位传统磺脲类降糖药的缺点 低血糖 增加体重 新一代（新型）和新剂型SU的出现大大提高了该类药物治疗的有效性、安全性和依从性 13亚莫利晋南巡讲内内 容容磺脲类降糖药的地位磺脲类降糖药的地位亚莫利的优势亚莫利的优势双重作用机制双重作用机制疗效疗效安全性安全性依从性依从性亚莫利的临床应用亚莫利的临床应用 14亚莫利晋南巡讲亚莫利亚莫利独特双重作用机

9、制独特双重作用机制促进胰岛素分泌促进胰岛素分泌改善胰岛素抵抗改善胰岛素抵抗亚莫利+传统磺脲类药物传统磺脲类药物+-格列奈类格列奈类+-双胍类双胍类-+格列酮类格列酮类-+ -糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂-Henry. Endocrinol Metab Clin. 1997;26:553-573; Gitlin, et al. Ann Intern Med. 1998;129:36-38 Neuschwander-Tetri, et al. Ann Intern Med. 1998;129:38-41; Goldberg, et al. Diabetes Care 21:1897-1903Medic

10、al Management of Type 2 Diabetes. 4th ed. Alexandria, Va: American Diabetes Association; 1998:1-139 Fonseca, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83:3169-3176; Bell & Hadden. Endocrinol Metab Clin. 1997;26:523-537 De Fronzo, et al. N Engl J Med. 1995;333:541-549; Bailey & Turner. N Engl J Med. 1996;

11、334:574-57915亚莫利晋南巡讲 亚莫利亚莫利（格列美脲）（格列美脲）双重作用机制之一双重作用机制之一生理性促进胰岛素分泌生理性促进胰岛素分泌16亚莫利晋南巡讲Hypothetical model of sulfonylurea receptor in -cellsK+K+AmarylGlibenclamideSolubilisationGlibenclamideAmaryl65 kDa140 kDa65 kDa140 kDa cell membraneSulfonylurea receptorPotassium channels Amaryl binds to the 65 kDa

12、subunit of the sulfonylurea receptor; glibenclamide binds to the 140 kDa subunitKramer W et al., Biochim Biophys Acta 1994;1191: 278-29017亚莫利晋南巡讲亚莫利亚莫利优秀药代动力学优秀药代动力学01020 30 4050607080 90 分钟亚莫利亚莫利 格列本脲格列本脲10080604020结合的 3H 磺脲类 (%)3H磺脲类与 - 细胞的解离动力学迅速解离、低血糖少迅速解离、低血糖少结合的 3H磺脲类 (最大 % )亚莫利亚莫利 格列本脲格列本脲051

13、015 202530354045 分钟806040201003H磺脲类与 - 细胞的结合动力学快速结合、快速起效快速结合、快速起效亚莫利与结合受体的解离速度比格列本脲快快 8 - 9倍倍亚莫利与受体的结合速度比格列本脲快快2.5 - 3倍倍Muller G, Hartz D, Punter J, Biochim Biophys Acta. 1994 ;1191(2):267-77. 18亚莫利晋南巡讲亚莫利亚莫利同时同时促进促进、相的胰岛素分泌相的胰岛素分泌 基基 线线 相相 相相 剩余作用剩余作用200 min 19 min 820 min 2140 min免疫反应胰岛素免疫反应胰岛素 (

14、U/mL)血糖从血糖从5 到到 8.33 mmol/L (90 到到 150 mg/dL) 中度上升中度上升稳定的稳定的 5 mmol/L (90 mg/dL) 葡萄糖葡萄糖 70 M 格列美脲输注格列美脲输注20020400100200300400500Gregorio F,et al. Acta Diabetol. 1996;33(1):25-9 亚莫利亚莫利生理性促胰岛素分泌生理性促胰岛素分泌19亚莫利晋南巡讲亚莫利亚莫利生理性促胰岛素分泌生理性促胰岛素分泌(mol/L)血糖浓度(mmol/L)胰岛素分泌量*(U/islet/45min)00.511.522.5310010102.551

15、020亚莫利血药浓度*分离的人胰岛亚莫利亚莫利的的生理性胰岛素分泌依赖于生理性胰岛素分泌依赖于血糖浓度水平血糖浓度水平Del Guerra, et al. Acta Diabetol 2000;37(3):139-4120亚莫利晋南巡讲亚莫利亚莫利生理性促胰岛素分泌的特点生理性促胰岛素分泌的特点与其它磺脲不同，亚莫利与其它磺脲不同，亚莫利 与与磺脲类受磺脲类受体体的的 65 65 kDakDa 亚单位相结合亚单位相结合不同的结合位点创就不同的结合位点创就亚莫利亚莫利卓越的疗效和安全性卓越的疗效和安全性亚莫利亚莫利 与受体呈与受体呈“开开- -关关”式的结合与解离式的结合与解离快速结合，快速起效

16、快速结合，快速起效迅速解离，减少低血糖发生迅速解离，减少低血糖发生 胰岛素分泌由血糖及药物浓度双重调节胰岛素分泌由血糖及药物浓度双重调节生理性促胰岛素分泌，减少低血糖发生生理性促胰岛素分泌，减少低血糖发生亚莫利亚莫利同时促进第一相和第二相的胰岛素分泌同时促进第一相和第二相的胰岛素分泌快速降低餐后血糖快速降低餐后血糖Muller G, et al. Biochim Biophys Acta. 1994 ;1191(2):267-77.Sonnenberg et al. Ann Pharmacother . 1997;31:671-621亚莫利晋南巡讲 亚莫利亚莫利（格列美脲）（格列美脲）双重作用

17、机制之二双重作用机制之二改善胰岛素抵抗改善胰岛素抵抗22亚莫利晋南巡讲Meller,et al. Molecular Medicine 2000;6(11):907-33。亚莫利亚莫利可以通过诱导可以通过诱导GLUT4去磷酸化，提高其在细胞膜上的表达去磷酸化，提高其在细胞膜上的表达增加葡萄糖转运，增强外周肌肉、脂肪组织对葡萄糖的摄取增加葡萄糖转运，增强外周肌肉、脂肪组织对葡萄糖的摄取亚莫利亚莫利胰外作用胰外作用增加脂肪细胞膜上增加脂肪细胞膜上GLUT4GLUT4的数量的数量23亚莫利晋南巡讲亚莫利亚莫利独特的胰外作用独特的胰外作用亚莫利通过旁路激活胰岛素受体后途径，发挥胰外作用，改善胰岛素抵抗

18、。Meller,et al. Molecular Medicine 2000;6(11):907-3324亚莫利晋南巡讲 相比格列齐特、格列本脲，亚莫利相比格列齐特、格列本脲，亚莫利 更有效改善胰岛素抵抗更有效改善胰岛素抵抗l一项多中心、随机、对照临床研究。172例原先服用第二代磺脲类药物（格列齐特或格列本脲），但血糖控制不佳（HbA1C7.0%）患者，随机分为2组，分别给予格列美脲，或维持原药物不变，治疗6月。结果显示，格列美脲组治疗后，胰岛抵抗指数（HOMA-IR)下降超过10%（p0.015），而原药治疗组治疗前后无明显差异（p=0.52）。l研究表明，亚莫利相比格列齐特与格列本脲，能够

19、更加有效地改善胰岛素抵抗。Inukai K, et al. Efficacy of glimepiride in Japanese type 2 diabetic subjects. Diabetes Research and Clinical Practice, 2005;68:250257.25亚莫利晋南巡讲亚莫利亚莫利较传统磺脲类节约内源性胰岛素较传统磺脲类节约内源性胰岛素随机双盲、平行组对照研究，比较亚莫利和格列苯脲在降糖同时的胰岛素水平纳入即往用格列苯脲治疗的型糖尿病患者（FPG13.9 mmol/）随机分组：格列美脲 1 mg qd （524例）；格列苯脲组 2.5 mg qd（5

20、20例）Draeger KE, et al. Horm Metab Res 1996;28(9): 419-25.12个月后胰岛素水平的变化个月后胰岛素水平的变化 3 14.2%14.2%亚莫利亚莫利格列苯脲格列苯脲8.3%节约节约41%的的 胰岛素分泌胰岛素分泌(%)达到相同的降糖作用所需的胰岛素达到相同的降糖作用所需的胰岛素水平的增加水平的增加P=0.04126亚莫利晋南巡讲亚莫利亚莫利节省外源胰岛素的用量节省外源胰岛素的用量38Riddle MC,et al. Diabetes Care 1998;21(7):1052-7研究目的：比较胰岛素加亚莫利联合治疗与单用胰岛素治疗的疗效及所需的

21、胰岛素剂量研究设计： 随机、双盲、多中心研究；为期24周 145例磺脲类降糖药控制不佳的2型糖尿病患者 随机接受：亚莫利和晚餐前胰岛素70/30或安慰剂+晚餐前胰岛素70/30治疗78U周周预混胰岛素剂量预混胰岛素剂量（/天）天）安慰剂安慰剂 + 胰岛素胰岛素 （n=73） 亚莫利亚莫利 + 胰岛素胰岛素 （n=72）*025507510004812162024*空腹血糖空腹血糖(mg/dL)10015020025030004812162024*P.001; P.0549U周周27亚莫利晋南巡讲10 名名T2DM后代后代,IR0.15 M 0.15 M 盐水盐水冻干亚莫利冻干亚莫利冻干亚莫利冻

22、干亚莫利0.15 M 0.15 M 盐水盐水亚莫利改善周围组织的胰岛素敏感性亚莫利改善周围组织的胰岛素敏感性*比较每一胰岛素水平的代谢清除率比较每一胰岛素水平的代谢清除率 3步钳夹及持续静脉胰岛素滴注步钳夹及持续静脉胰岛素滴注 (0.5, 1.0, and 1.5 U/kg/min);随访Volk et al. Diabetologia 2000;43(suppl 1):A39.目的目的: 评价亚莫利对胰岛素抵抗作用评价亚莫利对胰岛素抵抗作用设计设计: 安慰剂对照安慰剂对照;双盲双盲;随机随机; 交叉交叉;以生长抑素抑制自身胰岛素分泌以生长抑素抑制自身胰岛素分泌实验实验2实验实验1随访亚莫利晋

23、南巡讲Volk et al. Diabetologia 2000;43(suppl 1):A39.024680.511.5Placebo胰岛素滴注率 Ukg-1min-1葡萄糖滴注率mgkg-1min-1Glimepiride*P 0.025在相同胰岛素水平下，亚莫利组葡萄糖滴注浓度更高，说明：亚莫利可改善胰岛素抵抗状态29亚莫利晋南巡讲内内 容容磺脲类降糖药的地位磺脲类降糖药的地位亚莫利的优势亚莫利的优势双重作用机制双重作用机制疗效疗效安全性安全性依从性依从性亚莫利的临床应用亚莫利的临床应用 30亚莫利晋南巡讲亚莫利亚莫利强效降糖、全面改善血强效降糖、全面改善血糖糖有效降低有效降低HbA1C

24、、空腹血糖和餐后血糖等多项血糖指标空腹血糖和餐后血糖等多项血糖指标 随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究 249例饮食控制不佳的2型糖尿病（FBG 151-300 mg/dl）患者 随机接受亚莫利（123例）或安慰剂（126例）治疗22周安慰剂安慰剂亚莫利亚莫利 1-8mg qd0-20-40-60-80-100A1C (%)空腹血糖空腹血糖或或餐后餐后2小时小时血糖血糖(mg/dl)HbA1C下降下降2.4%J Clin Pharm 1998;38:636-41HbA1C空腹血糖空腹血糖餐后餐后2小时血糖小时血糖 0-0.2-0.4-0.6-0.8-1.0-1.2-1.4-1.6-1.8-2.

25、0-2.2-2.4-2.4-117 -59-1.0-13-31P0.001P0.001P0.00131亚莫利晋南巡讲亚莫利亚莫利强效强效降糖降糖, ,与格列本脲相当与格列本脲相当 多中心、随机双盲、平行对照研究 577例既往接受磺脲类药或饮食治疗后血糖控制不佳(FBG 8.9-16.7mmol/L)的2型糖尿病患者 随机接受亚莫利（289例）或格列本脲（288例）治疗年Horm Metab Res 1996;28(9):426-9格列本脲1.2520mg/天(n =288)- 2.7- 1- 0.5- 3- 1- 2- 2.4- 0.85- 0.83亚莫利1-16mg/天(n = 289)-

26、2.9- 2.8 HbHbA1C(） 空腹血糖空腹血糖(mmol/L)餐后小时血糖餐后小时血糖(mmol/L)与基线相比 P0.001 ，两组相比 P=NSHbA1C变化 (%)血糖变化(mmol/L)32亚莫利晋南巡讲亚莫利单药治疗有效降低空腹血糖和餐后血糖一项为期8周、非干预性研究共22045例患者接受格列美脲治疗，29.3%患者初始治疗，70.7%患者转换至格列美脲治疗 ，对研究期间的剂量、HbA1c、不良事件及失访情况进行分析结果显示，格列美脲治疗的HbA1c自基线下降1.6%，低血糖发生率仅为0.28%Knirsch W, et al.Diabetes Res Clin Pract.

27、 2000;50(suppl):S346-8.16 -14 -12 -10 -8 -6 -4 -2 -0 -观察前观察前 2周周 4周周 6周周 8周周血糖（血糖（mmol/L）餐后血糖餐后血糖空腹血糖空腹血糖13.49.011.27.633亚莫利晋南巡讲亚莫利亚莫利联合二甲双胍，降糖更显著联合二甲双胍，降糖更显著研究设计：随机、双盲、双模拟的多中心研究研究对象：372例单用二甲双胍控制不佳（FBG）7.8-13.9mmol/L的2型糖尿病患者研究时间：20周亚莫利 1-6mg qd + 二甲双胍850mg tid, n=147二甲双胍850mg tid + 安慰剂，n=75-0.74*-1.

28、8*-2.6*0.070.81.10.8-0.80.6-0.60.4-0.40.2-0.2003.0-3.02.0-2.01.0-1.0HbA1CFPGPPGA1C（%）自基线变化血糖（mmol/L）自基线变化与二甲双胍+ 安慰剂组相比，P0,001Derosa G et al. Diab Nutr Meta 2004;17:143-150.34亚莫利晋南巡讲Diabetes Metab Res Rev. 2006;22(6):477-82.亚莫利联合二甲双胍，全因死亡率低 研究设计：前瞻性的队列研究研究设计：前瞻性的队列研究 研究对象：研究对象：696696名不同胰岛素促泌剂与双胍类联合治疗

29、的门诊名不同胰岛素促泌剂与双胍类联合治疗的门诊2 2型糖尿病患者型糖尿病患者 研究时间：随访研究时间：随访3 3年年3年全因死亡率（年全因死亡率（%）P = 0.002P = 0.001P 0.0018.73.12.10.40246810格列苯脲格列苯脲瑞格列奈瑞格列奈格列奇特格列奇特格列美脲格列美脲35亚莫利晋南巡讲亚莫利与阿卡波糖联合，全面控糖一项观察阿卡波糖与格列美脲联合治疗新诊断T2DM患者疗效与安全性的研究纳入65例新诊断患者，给予阿卡波糖50mg tid和格列美脲1mg qn治疗12周中国当代医药, 2009, (16) :74 -5.联合阿卡波糖联合阿卡波糖联合阿卡波糖联合阿卡波

30、糖治疗前后相比治疗前后相比:P0.058.19.915.66.66.89.4024681012141618HbA1cFBGPBG治疗前治疗前12周后周后(%)(mmol/L)(mmol/L)N=6536亚莫利晋南巡讲内内 容容磺脲类降糖药的地位磺脲类降糖药的地位亚莫利的优势亚莫利的优势双重作用机制双重作用机制疗效疗效安全性安全性依从性依从性亚莫利的临床应用亚莫利的临床应用 37亚莫利晋南巡讲 亚莫利亚莫利 低血糖更少低血糖更少38亚莫利晋南巡讲亚莫利亚莫利低血糖风险明显低于格列本脲低血糖风险明显低于格列本脲1年*P=0.014(%)症状性低血糖发生率1-16mg/天1.25 -20mg/天治疗

31、第一个月n-=289n=2887倍严重低血糖发生率（次/1000人年）早期治疗早期治疗，症状性低血糖的发生率更少症状性低血糖的发生率更少1长期治疗长期治疗，严重低血糖的发生率更少严重低血糖的发生率更少21. Dills DG, et al. Horm Metab Res 1996;28(9):426-92. Holstein A, et al. Diabetes Metab Res Rev.2001;17:467-73治疗一年3倍39亚莫利晋南巡讲 亚莫利亚莫利 不增加体重不增加体重40亚莫利晋南巡讲亚莫利亚莫利双重作用的临床意义双重作用的临床意义A1CA1C降低、体重不增加降低、体重不增加在

32、对 22,045名2型糖尿病患者所进行的为期8周的非干预观察性研究中-3-2-10 30 2.11.91.8A1C下降下降(%) 25302025BMI 分类分类 (kg/m2)-3-2-101202.21.40.40.2体重体重下降下降(kg) BMI 分类分类 (kg/m2)20252530 30 Scholz GH,et al. Clin Drug Invest 2001;21(9):597-60441亚莫利晋南巡讲SFUSUR2AKir6.2负责负责 K+ 流动流动SFUSUR1Kir6.268% 同源性同源性 KATP 通道通道, 磺脲类受体磺脲类受体(SUR2A, SUR1) 和钾

33、通道和钾通道(Kir6.2)的组合，的组合，是葡萄糖介导的胰腺是葡萄糖介导的胰腺 细胞分泌胰岛素的关键细胞分泌胰岛素的关键 有些磺脲类药物SUR1选择性不高，可能影响心肌缺血预适应 42亚莫利晋南巡讲亚莫利：唯一人体试验证实不抑制心脏缺血预适应磺脲类一项在人体中进行的双盲、安慰剂对照研究研究纳入了45例冠状动脉严重狭窄患者，比较格列美脲和格列苯脲对IP影响患者随机分组，分别给予格列美脲（3分钟内推注1mg，之后18g/min，持续9min）、格列苯脲（3分钟内推注2mg，之后60g/min，持续9min）和安慰剂治疗在球囊扩张血管术后通过冠状动脉内心电图（ECG）记录的ST段变化来反映心肌缺血

34、的程度Klepzig et al. Eur Heart J 1999;20:439-446.平均平均ST段变化（段变化（%）50100安慰剂组安慰剂组(n=15)格格列美脲列美脲(n=15)格列苯脲格列苯脲 (n=15)p=0.01p=NSp=0.0490治疗前治疗前治疗后治疗后不同治疗对球囊阻塞后不同治疗对球囊阻塞后STST段压低的影响段压低的影响43亚莫利晋南巡讲内内 容容磺脲类降糖药的地位磺脲类降糖药的地位亚莫利的优势亚莫利的优势双重作用机制双重作用机制疗效疗效安全性安全性依从性依从性亚莫利的临床应用亚莫利的临床应用 44亚莫利晋南巡讲亚莫利一天一次，作用24小时亚莫利具有高达99.4%

35、的蛋白结合率，与血浆蛋白结合的药物分子由于呈结合态，所以不具有药理活性，但与蛋白结合的药物与血浆游离胡药物呈动态平衡，亚莫利与血浆蛋白结合相对较弱，使亚莫利能够很容易的并且持续的从血浆蛋白上解离下来，发挥它的作用。使亚莫利具有一种生理缓释作用。24小时血药浓度可以维持在最低有效血药浓度（610ng/ml)之上，所以亚莫利一天一次可控制24小时血糖45亚莫利晋南巡讲亚莫利每天一次，亚莫利每天一次，控制全天空腹及餐后血糖控制全天空腹及餐后血糖服用亚莫利服用亚莫利每天一次的每天一次的24小时葡萄糖及胰岛素血浆浓度小时葡萄糖及胰岛素血浆浓度50150250血 糖 (mg/dL)安慰剂6 mg 格列美脲

36、一天一次亚莫利8am 12am 6pm 10pm 2am02040胰 岛 素 (mcU/mL)Sonnenberg et al. Ann Pharmacother 1997;31:671-6.N=161例；研究时间例；研究时间15周周46亚莫利晋南巡讲亚莫利亚莫利一天一次，一天一次，与一天二次的降糖疗效相当与一天二次的降糖疗效相当安慰剂 3 mg 亚莫利，每天2次 (BID) 6 mg 亚莫利，每天1次 (QD)血糖 (mg/dl)3503002502001500 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24小时08.00进餐12.00进餐18.00进餐Sonnenberg

37、et al. Ann Pharmacother 1997;31:671-6.n=161；研究时间15周47亚莫利晋南巡讲治疗治疗期间患者的顺应性期间患者的顺应性Feinbck C et al. Diab Nut. Metab. 2003; 16:214-21(1-6周周)(7-26周周)亚莫利亚莫利 (QD); n=111阿卡波糖阿卡波糖 (BID); n=108患者患者%p 0.0001p 0.0001患者顺应性患者顺应性亚莫利 一天一次长期使用，患者顺应性优于阿卡波糖一天两次:可能归因于1天1次给药的便利和更少发生胃肠道不良反应9114%7325%6129%9014%随机、开放标记、多中心

38、研究，219名单饮食控制不足的2型糖尿病患者48亚莫利晋南巡讲小小 结结亚莫利的优势亚莫利的优势双管齐下，超越传统双管齐下，超越传统双重作用机制：同时改善胰岛素分泌不足双重作用机制：同时改善胰岛素分泌不足 和减轻胰岛素抵抗和减轻胰岛素抵抗疗效卓越：单药或联合治疗均可全面有效控制血糖疗效卓越：单药或联合治疗均可全面有效控制血糖安全性突出：无长期高胰岛素血症，不增加体重，安全性突出：无长期高胰岛素血症，不增加体重，低血糖少，心血管安全性好低血糖少，心血管安全性好依从性好：每日一次，服用方便，不受进餐时间影依从性好：每日一次，服用方便，不受进餐时间影响响49亚莫利晋南巡讲内内 容容磺脲类降糖药的地位

39、磺脲类降糖药的地位亚莫利的优势亚莫利的优势双重作用机制双重作用机制疗效疗效安全性安全性依从性依从性亚莫利的临床应用亚莫利的临床应用 50亚莫利晋南巡讲亚莫利的临床应用（全面灵活）亚莫利的临床应用（全面灵活）主要作为具有胰岛素增敏作用的胰岛素促泌剂应用于临床主要作为具有胰岛素增敏作用的胰岛素促泌剂应用于临床在某些特定的情况下以改善胰岛素抵抗为主要治疗目的来应在某些特定的情况下以改善胰岛素抵抗为主要治疗目的来应用用原用非磺脲类促泌剂患者原用非磺脲类促泌剂患者原用胰岛素（类似物）患者原用胰岛素（类似物）患者原用长效磺脲类降糖药患者原用长效磺脲类降糖药患者原用非胰岛素促泌剂患者原用非胰岛素促泌剂患者原

40、用短效磺脲类降糖药患者原用短效磺脲类降糖药患者初发糖尿病患者初发糖尿病患者临床可用临床可用于以下几于以下几种情况：种情况：51亚莫利晋南巡讲亚莫利的临床应用（联合足量）亚莫利的临床应用（联合足量）亚莫利单用亚莫利单用亚莫利二甲双胍（加强空腹亚莫利二甲双胍（加强空腹血糖控制）血糖控制）亚莫利亚莫利- 糖苷酶抑制剂（加糖苷酶抑制剂（加强餐后血糖控制）强餐后血糖控制）亚莫利噻唑烷二酮类和或亚莫利噻唑烷二酮类和或二甲双胍（减轻二甲双胍（减轻IR)亚莫利亚莫利亚莫利基础胰岛素亚莫利基础胰岛素（类似物（类似物)亚莫利预混胰岛素亚莫利预混胰岛素 （类似物）（类似物）亚莫利餐时、基础胰亚莫利餐时、基础胰岛素岛

41、素( (类似物）类似物）亚莫利胰岛素泵亚莫利胰岛素泵52亚莫利晋南巡讲亚莫利亚莫利4mg4mg降糖效果显著优于降糖效果显著优于1mg1mgFPG的变化的变化 (mmol/L)10-1-2-3-4安慰剂1 mg 格列美脲4 mg 格列美脲*与安慰剂相比，与安慰剂相比，P0.01 与与mg相比相比,，0.05304例型糖尿病患者随机接受亚莫利 (1、4 mg )或安慰剂治疗14周Diabetes Care.1996;9(8): :849-856研究显示：亚莫利研究显示：亚莫利 4mg的降糖效果显著优于的降糖效果显著优于1mg53亚莫利晋南巡讲亚莫利亚莫利4mg4mg安全性与安全性与1mg1mg相当

42、相当不良反应不良反应安慰剂安慰剂(n=74)亚莫利亚莫利1mg(n=78)4mg(n=76)低血糖低血糖(FPG3.3mmol/L)0 (0%)0 (0%)0 (0%)头痛头痛0 (0%)0 (0%)1 (1.3%)恶心恶心0 (0%)2 (2.6%)1 (1.3%)皮疹皮疹0 (0%)1 (1.3%)0 (0%)焦虑焦虑1 (1.4%)0 (0%)0 (0%)视物模糊视物模糊1 (1.4%)0 (0%)0 (0%)Diabetes Care.1996;9(8): :849-856研究显示：亚莫利研究显示：亚莫利4mg/4mg/天的治疗有效且安全。天的治疗有效且安全。54亚莫利晋南巡讲亚莫利4

43、mg/天可达到最大降糖效应而不增加低血糖风险患患者者可可接接受受高高剂剂量量的的格格列列美美脲脲治治疗疗1005002 4 8 HbA1C降低降低最大效应的比例（最大效应的比例（%）低血糖低血糖剂量（剂量（mg/天）天） Goldberg RB, et al. Diabetes Care. 1996;19(8):849-856.55亚莫利晋南巡讲亚莫利可应用于糖尿病病程的不同阶段Adapted from UKPDS Group. Diabetes. 1995;44:1249.诊断时间（年）诊断时间（年） 细胞功能胞功能(%)N = 376诊断糖尿病时诊断糖尿病时 细胞功能降低超细胞功能降低超过

44、过50%020406080100-10-9-8-7-6-5-4-3-2-10123456糖尿病病程进展亚莫利单药应用亚莫利联合其他口服药亚莫利联合胰岛素56亚莫利晋南巡讲临床应用体会临床应用体会理想的胰岛素促分泌剂，全面控制血糖理想的胰岛素促分泌剂，全面控制血糖, ,疗效佳疗效佳 既恢复早期（既恢复早期（相）胰岛素分泌相）胰岛素分泌餐后血糖餐后血糖 又兼有长效又兼有长效SUSU的优势的优势基础血糖基础血糖独特的胰岛素增敏剂，临床常获奇效独特的胰岛素增敏剂，临床常获奇效 既减少内源性胰岛素分泌既减少内源性胰岛素分泌 又减少外源性胰岛素用量又减少外源性胰岛素用量可单用可单用, ,多联合，可与所有的

45、降糖药物联合应用多联合，可与所有的降糖药物联合应用足量达标，推荐足量达标，推荐4mg/d4mg/d安全性佳安全性佳 低血糖少，不增重，受体选择性特异低血糖少，不增重，受体选择性特异服用方便，调药简单，依从性好服用方便，调药简单，依从性好57亚莫利晋南巡讲谢谢谢谢谢谢谢谢亚莫利晋南巡讲BAKAUPUKPDS 34. Lancet 1998:352:85465; Kahn et al (ADOPT). NEJM 2006;355(23):24274359亚莫利晋南巡讲6.2% 平均上限幅度Median HbA1c (%)常规药物*格列本脲二甲双胍胰岛素UKPDS6789Years from ran

46、domisation24681007.58.56.5推荐治疗目标： A1c 15 mmol/L; ADA clinical practice recommendations. UKPDS 34, n=1704UKPDS 34. Lancet 1998:352:85465; Kahn et al (ADOPT). NEJM 2006;355(23):24274360亚莫利晋南巡讲主要大血管事件和微血管事件的复合终点主要大血管事件和微血管事件的复合终点标准治疗组标准治疗组强化治疗组强化治疗组66累积发生率累积发生率 (%)(%)随访随访 (月月)HR 0.90 (0.82-0.98)P = 0.0

47、1252015105006 12 18 24 30 36 4248 54 6066累积发生率累积发生率 (%)(%)随访随访(月月)HR 0.86 (0.77-0.97)P = 0.01标准治疗组标准治疗组强化治疗组强化治疗组25201510500 6 1218 24 3036 424854 60微血管病变微血管病变( (新诊断新诊断/ /恶化的肾病、视网膜病变恶化的肾病、视网膜病变) )ADVANCE:ADVANCE:以磺脲类药物治疗为基础的以磺脲类药物治疗为基础的强化血糖控制可显著降低糖尿病血管并发症强化血糖控制可显著降低糖尿病血管并发症ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med. 2008;358:2560-72.10102161亚莫利晋南巡讲