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1、依西美坦国际多中心研究(IES):成熟资料分析1引言:IES的合理性2IES 设计的合理性设计的合理性? ?在辅助治疗中在辅助治疗中2 2种非交叉耐药的药物交替应用种非交叉耐药的药物交替应用可以提高疗效可以提高疗效研究证实，依西美坦对他莫昔芬治疗后的晚期研究证实，依西美坦对他莫昔芬治疗后的晚期患者是有效的。患者是有效的。他莫昔芬治疗他莫昔芬治疗2 2年可以有效地降低复发和提高年可以有效地降低复发和提高生存。生存。他莫昔芬治疗的前两年益处最大。他莫昔芬治疗的前两年益处最大。Kaufmann, et al. J Clin Oncol. 2000;18:1399-1411; Early Breast
2、 Cancer Trialists Collaborative Group. Lancet. 2005;365:1687-1717. 3 02040608010012014016000.10.20.30.40.50.60.70.80.91总生存概率总生存概率周周OS=总生存 .Kaufmann, et al. J Clin Oncol. 2000;18:1399-1411. 晚期乳腺癌患者达到所有的研究终点包括总生存晚期乳腺癌患者达到所有的研究终点包括总生存晚期乳腺癌患者达到所有的研究终点包括总生存晚期乳腺癌患者达到所有的研究终点包括总生存 依西美坦应用于他莫昔芬之后是有效的依西美坦应用于他莫
3、昔芬之后是有效的依西美坦依西美坦P-value0.039ENot ReachedM123.4周周 醋酸甲地孕酮醋酸甲地孕酮4为什么要先用为什么要先用2 2年他莫昔芬年他莫昔芬? 复发率持续下降复发率持续下降 总的生存益处总的生存益处 至少至少1010年的后续益处年的后续益处* * 对骨代谢的保护作用对骨代谢的保护作用 降低血清胆固醇水平降低血清胆固醇水平Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group. Lancet. 1998;351:1451-1467; Clemons, et al. Cancer Treat Rev. 2004;30:3
4、25-332.有效性有效性有效性有效性安全性安全性安全性安全性* *芳香化酶抑制剂还没有类似的资料芳香化酶抑制剂还没有类似的资料. .51010年随访年随访: 2年他莫昔芬的长期有效性年他莫昔芬的长期有效性 Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group. Lancet. 1998;351:1451-1467.0 010+10+5 5404020200 080806060100100年年年年淋巴结淋巴结 - -淋巴结淋巴结 + +淋巴结淋巴结 : 2.3% : 2.3% SDSD 1.3: 2p = 0.06 1.3: 2p = 0.06淋巴
5、结淋巴结 + : 7.2% + : 7.2% SDSD 1.2: 2p 0.00001 1.2: 2p 0.0000169.7%69.7%48.2%48.2%74.3%74.3%55.4%55.4%88.9%88.9%76.8%76.8%90.6%90.6%79.0%79.0%0 010+10+5 5404020200 080806060100100对照组对照组对照组对照组三苯氧胺三苯氧胺三苯氧胺三苯氧胺 2 2 年年年年(%) (%) 年年年年淋巴结淋巴结 - -淋巴结淋巴结 + +淋巴结淋巴结- : 5.6% - : 5.6% SDSD 1.3: 2p 0.00001 1.3: 2p 0.
6、00001淋巴结淋巴结+: 10.0% +: 10.0% SDSD 1.2: 2p 0.00001 1.2: 2p 70 yrs (1153) 年龄年龄 60-69 yrs (1969) 年龄年龄 2.5 yrs (1838) 先前他莫西芬先前他莫西芬 =2.5 yrs (2764) ER 未明未明 (560) ER (4042) 先前化疗先前化疗 (1499)无先前化疗无先前化疗 (3103) 淋巴结阳性淋巴结阳性 (2038) 淋巴结阴性淋巴结阴性 (2384)P70 yrs (1153)年龄年龄 60-69 yrs (1969)年龄年龄 2.5 yrs (1838) 先前他莫西芬先前他莫
7、西芬 2.5 yrs (2764) ER 未明未明 (560) ER (4042) 先前化疗先前化疗 (1499)未先前化疗未先前化疗 (3103) 淋巴结阴性淋巴结阴性 (2038) 淋巴结阳性淋巴结阳性 (2384)风险比例风险比例 (95% CI)0.50.60.81.01.21.5 CT=chemotherapy; * Adjusted for Nodal Status, Chemotherapy Use & HRT Use.Coombes, et al. ASCO 2006.ER+/ER+/未明未明未明未明P=0.04HR (95% CI)30IESIES有效性总结有效性总结死亡率死
8、亡率死亡率死亡率: 17% (: 17% (: 17% (: 17% (P P P P=0.05)=0.05)=0.05)=0.05)17% (17% (17% (17% (P P P P=0.04), =0.04), =0.04), =0.04), 调整后调整后调整后调整后复发和死亡复发和死亡复发和死亡复发和死亡: 25% (: 25% (: 25% (: 25% (P P P P=0.0001)=0.0001)=0.0001)=0.0001)对侧乳腺复发对侧乳腺复发对侧乳腺复发对侧乳腺复发: 44% (95% : 44% (95% : 44% (95% : 44% (95% CI, 0.3
9、3-0.98)CI, 0.33-0.98)CI, 0.33-0.98)CI, 0.33-0.98)远处转移远处转移远处转移远处转移: 18% (95% : 18% (95% : 18% (95% : 18% (95% CI, 0.69-0.98)CI, 0.69-0.98)CI, 0.69-0.98)CI, 0.69-0.98)序贯应用依西美坦可以减少以下风险序贯应用依西美坦可以减少以下风险序贯应用依西美坦可以减少以下风险序贯应用依西美坦可以减少以下风险:* :*Coombes, ASCO 2006.*对于ER+/未明患者.31依西美坦更有效吗依西美坦更有效吗? ?序贯使用依西美坦的患者提高了
10、总生存和无病生存序贯使用依西美坦的患者提高了总生存和无病生存 OS HR = 0.83, OS HR = 0.83, P P=0.05 for ER+/=0.05 for ER+/未明未明 DFS HR = 0.75, DFS HR = 0.75, P P=0.0001 for ER+/=0.0001 for ER+/未明未明依西美坦在完成治疗后继续保持较好的疗效依西美坦在完成治疗后继续保持较好的疗效他莫昔芬治疗他莫昔芬治疗2 23 3年后序贯应用依西美坦提高了疗效年后序贯应用依西美坦提高了疗效大部分患者从序贯治疗中获益大部分患者从序贯治疗中获益在在5656个月第一次成熟资料分析时包括重要的治
11、疗后随访个月第一次成熟资料分析时包括重要的治疗后随访来自于里程碑研究来自于里程碑研究-IES-IES的依西美坦资料具有很高的科学价值的依西美坦资料具有很高的科学价值32IES的安全性和耐受性33关键的安全性和耐受性问题关键的安全性和耐受性问题将患者已经耐受的药物他莫昔芬转换至新药依将患者已经耐受的药物他莫昔芬转换至新药依西美坦，患者能接受吗？西美坦，患者能接受吗？这种转换能降低他莫昔芬相关的副作用发生吗这种转换能降低他莫昔芬相关的副作用发生吗？能否产生新的副作用？能否产生新的副作用？34IESIES副作用总结副作用总结依西美坦通常耐受性很好依西美坦通常耐受性很好两组由于副作用或患者拒绝而停止治
12、疗的发生两组由于副作用或患者拒绝而停止治疗的发生率相似率相似 7.30% 7.30% 依西美坦依西美坦 9.45% 9.45% 他莫昔芬他莫昔芬严重的副作用罕见严重的副作用罕见依西美坦与他莫昔芬序贯应用似乎使两药的副依西美坦与他莫昔芬序贯应用似乎使两药的副作用最小作用最小Coombes, ASCO 2006.35常见的副作用常见的副作用最常见的副作用可能是由于雌激素消除的一般药理学作最常见的副作用可能是由于雌激素消除的一般药理学作用用大部分常见的副作用在两药之间没有不同（关节痛除外）大部分常见的副作用在两药之间没有不同（关节痛除外）Data on File, Pfizer.依西美坦依西美坦依西
13、美坦依西美坦他莫昔芬他莫昔芬他莫昔芬他莫昔芬潮热潮热潮热潮热 乏力乏力乏力乏力头痛头痛头痛头痛关节痛关节痛关节痛关节痛* * * *21%21%21%21%16%16%16%16%13%13%13%13%13%13%13%13%20%20%20%20%15%15%15%15%11%11%11%11%8%8%8%8%注: 随访34.5 月.*统计学上显著性差异; 治疗中出现的副作用.36长期随访的安全性分析长期随访的安全性分析在治疗过程中和随访过程中评价了安全性在治疗过程中和随访过程中评价了安全性 复发时删除复发时删除在治疗组之间的安全性差异若在治疗组之间的安全性差异若P P0.010.01，即
14、认为即认为有显著性差异有显著性差异安全性分析是基于依西美坦组安全性分析是基于依西美坦组23202320例和他莫昔例和他莫昔芬组芬组23382338例患者所作出的例患者所作出的Coombes, ASCO 2006.37心血管事件和血栓事件心血管事件和血栓事件22.1% v 20.9%1.8% v 1.8%1.0% v 0.8%2.5% v 2.4%1.9% v 3.1%*0.1% v 0.1%9.9% v 8.6%1.3% v 0.8%11.3% v 11.2%依西美坦依西美坦 v v 他莫昔芬他莫昔芬有利于他莫昔芬有利于他莫昔芬有利于依西美坦有利于依西美坦优势比优势比(99% (99% CI)
15、CI) 血栓血栓 其他其他 猝死猝死心血管意外心血管意外 外周血管病外周血管病 心衰心衰 心绞痛心绞痛 心梗心梗 心肌缺血心肌缺血所有的心血管和血栓事件所有的心血管和血栓事件0.40.40.60.60.80.81.01.01.21.21.81.82.02.07.1% v 6.5%Coombes, ASCO 2006.*显著性差异.389.2% v 7.2%*骨骼肌肉和其他副作用骨骼肌肉和其他副作用17.5% v 14.6%*7.0% v 4.9%*0.6% v 0.4%0.6% v 0.2%1.1% v 1.3%5.0% v 3.4%*25.7% v 20.3%*20.8% v 15.1%*2
16、.0% v 1.1%*2.5% v 4.4%*1.2% v 0.3%*2.8% v 0.4%*有利于他莫昔芬有利于他莫昔芬有利于依西美坦有利于依西美坦优势比优势比(99% (99% CI)CI) 骨骼肌肉痛骨骼肌肉痛 腕管腕管 胃溃疡胃溃疡 抽筋抽筋 关节僵直关节僵直关节痛关节痛关节炎关节炎 ( (各型各型) )骨质疏松骨质疏松 其他其他 腕骨腕骨脊椎脊椎 髋骨髋骨 骨折骨折0.40.40.80.8 1.01.02.02.03.03.0 4.04.06.06.0 8.08.00.60.6Coombes, ASCO 2006.依西美坦依西美坦 v v 他莫昔芬他莫昔芬*显著性差异.39妇科不良事
17、件妇科不良事件有利于他莫昔芬有利于他莫昔芬有利于依西美坦有利于依西美坦6.4% v 9.8%*优势比优势比 (99% CI) 子宫内膜癌子宫内膜癌 刮宫刮宫子宫切除子宫切除子宫息肉子宫息肉/ /肌瘤肌瘤子宫内膜增生子宫内膜增生 阴道出血阴道出血 严重妇科事件严重妇科事件0.10.20.40.60.8 1.01.2Coombes, ASCO 2006.4.8% v 7.1%* 0.2% v 1.0%*1.4% v 4.0%*0.9% v 1.5%0.7% v 1.5%*0.4% v 0.7%依西美坦依西美坦 v 他莫昔芬他莫昔芬*显著性差异.40其它侵袭性癌其它侵袭性癌依西美坦依西美坦依西美坦依
18、西美坦他莫昔芬他莫昔芬他莫昔芬他莫昔芬子宫子宫子宫子宫9 9 9 917171717胃肠道胃肠道胃肠道胃肠道1818181828282828肺肺肺肺9 9 9 915151515黑色素瘤黑色素瘤黑色素瘤黑色素瘤4 4 4 45 5 5 5卵巢卵巢卵巢卵巢6 6 6 64 4 4 4其他其他其他其他2626262638383838总的非乳腺第二原发癌总的非乳腺第二原发癌总的非乳腺第二原发癌总的非乳腺第二原发癌72727272107107107107意向治疗意向治疗Coombes, ASCO 2006.41IESIES：死亡总结死亡总结21211414其他其他其他其他13131414心脏事件心脏事
19、件心脏事件心脏事件11111717血管事件血管事件血管事件血管事件35352020其他癌其他癌其他癌其他癌95957373治疗期间发生的死亡治疗期间发生的死亡治疗期间发生的死亡治疗期间发生的死亡166166149149乳腺癌死亡乳腺癌死亡乳腺癌死亡乳腺癌死亡 15158 8未明未明未明未明261261222222死亡总数死亡总数死亡总数死亡总数 他莫昔芬他莫昔芬他莫昔芬他莫昔芬( ( ( (n = 2372)n = 2372)n = 2372)n = 2372)依西美坦依西美坦依西美坦依西美坦( ( ( (n = 2352)n = 2352)n = 2352)n = 2352)Coombes,
20、 ASCO 2006.42IES:IES:安全性和耐受性总结安全性和耐受性总结序贯应用依西美坦或继续应用他莫昔芬通常均有很好的耐受性序贯应用依西美坦或继续应用他莫昔芬通常均有很好的耐受性序贯应用依西美坦或继续应用他莫昔芬通常均有很好的耐受性序贯应用依西美坦或继续应用他莫昔芬通常均有很好的耐受性经过长期随访，依西美坦安全谱不变经过长期随访，依西美坦安全谱不变经过长期随访，依西美坦安全谱不变经过长期随访，依西美坦安全谱不变序贯治疗模式似乎使两药的副作用最小序贯治疗模式似乎使两药的副作用最小序贯治疗模式似乎使两药的副作用最小序贯治疗模式似乎使两药的副作用最小妇科事件妇科事件其他原发癌其他原发癌血栓事
21、件血栓事件骨骼肌肉事件骨骼肌肉事件骨质疏松骨质疏松依西美坦的发生率较低依西美坦的发生率较低依西美坦的发生率较低依西美坦的发生率较低: : : :他莫昔芬的发生率较低他莫昔芬的发生率较低他莫昔芬的发生率较低他莫昔芬的发生率较低: : : :Coombes, ASCO 2006.43IES总结44IES 为什么为什么会影响临床实践？会影响临床实践？与继续他莫昔芬治疗相比，序贯依西美坦治疗显著与继续他莫昔芬治疗相比，序贯依西美坦治疗显著提高了提高了ER+/ER+/未明患者的疗效和安全性未明患者的疗效和安全性 DFS DFS 风险降风险降低低 25 25 OS OS 风险降风险降低低 17% 17% IES 55.7 IES 55.7 个月个月的成熟结果为序贯应用依西美坦提的成熟结果为序贯应用依西美坦提供了可靠的证据供了可靠的证据IES IES 包括了包括了临床实践中常见的患者类型临床实践中常见的患者类型 在在各亚组患者中均可见疗效各亚组患者中均可见疗效目前超过目前超过4040个国家批准序贯使用依西美坦并在主要个国家批准序贯使用依西美坦并在主要的治疗指南中推荐使用的治疗指南中推荐使用45
