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1、安步乐克对糖尿病下肢血管安步乐克对糖尿病下肢血管病变的治疗作用病变的治疗作用安步乐克安步乐克糖尿病与血栓糖尿病人群至少75的死亡是由于动脉粥样硬化基础上的血栓事件2安步乐克安步乐克安步乐克安步乐克安步乐克安步乐克安步乐克安步乐克安步乐克安步乐克安步乐克安步乐克安步乐克安步乐克抗血小板制剂抗血小板制剂澤田康文等：月刊薬事45（3）567-586，2003 做部分修改710天710天（即血小板的寿命24小时后达高峰不可逆(环氧化酶被 乙酰化)抑制环氧化酶0.40.39阿司匹林拜阿斯匹灵1014天810天(即血小板的寿命)24小时后达高峰可逆(机理不明)增强腺苷酸环化酶活性；抑制GPb/a受体与纤维
2、蛋白原结合1.62氯吡格雷波立维2天0.51天3小时内达高峰可逆抑制血小板磷酸二酯酶活性183西洛他唑培达1天(第二天)12小时小时1.5小时后小时后达高峰达高峰可逆可逆抑制抑制5-HT5-HT2 2受体受体0.690.92盐酸沙格雷酯盐酸沙格雷酯安步乐克安步乐克停药停药- -手术手术间隔间隔作用持续作用持续时间时间作用达到作用达到高峰时间高峰时间作用可逆性作用可逆性主要作用机理主要作用机理半衰期半衰期(小时小时)Tmax(小时小时)通用名通用名品牌品牌9安步乐克安步乐克多种药物的抗血小板作用多种药物的抗血小板作用Signal Transduction Therapy安步乐克安步乐克抵克力得抵
3、克力得西洛他唑西洛他唑切应力serotoninADPepinephrinecollagenthrombinTXA2SignalTransductionaspirinreleasevWFfibrinogenGP II b/IIa antagonistGP II b/IIa complex(Fibrinogen receptor)PDGF etc.10安步乐克安步乐克抗血小板药物的联合应用抗血小板药物的联合应用氯比格雷阿司匹林氯比格雷阿司匹林西洛他唑阿司匹林西洛他唑阿司匹林安步乐克阿司匹林安步乐克阿司匹林安步乐克西洛他唑安步乐克西洛他唑11安步乐克安步乐克世界首次合成的世界首次合成的5-HT2受体
4、阻断剂受体阻断剂安步乐克安步乐克ANPLAG三菱制药（广州）有限公司 12安步乐克安步乐克新型抗血小板药物安步乐克新型抗血小板药物安步乐克5-HT25-HT25-HT25-HT2受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂( ( ( (安步乐克安步乐克安步乐克安步乐克) ) ) )化学名：盐化学名：盐化学名：盐化学名：盐酸沙格雷酯酸沙格雷酯酸沙格雷酯酸沙格雷酯抑制血小板聚集抑制血小板聚集抑制血管痉挛抑制血管痉挛, ,改善侧枝循环血流量改善侧枝循环血流量抑制平滑肌增殖，预防介入术后再狭窄抑制平滑肌增殖，预防介入术后再狭窄13安步乐克安步乐克5-5-羟色胺（羟色胺（5-HT5-HT）的作用）的作用5-
5、HT是一种单胺类神经递质，由色胺酸经羟化和脱羧形成。中枢神经系统5-HT参与睡眠、镇痛、呕吐、体温调节等反应。心血管系统5-HT通过与5-HT2受体结合参与血管收缩、血小板聚集和平滑肌细胞增殖等活动。14安步乐克安步乐克 高血糖是凝血纤溶系统异常的原因之一，可以引起高5-HT血症，从而引起血小板聚集以及血管平滑肌收缩，促进动脉硬化的发生和发展。5-HT5-HT促进促进糖尿病血管并发症发生糖尿病血管并发症发生15安步乐克安步乐克 5-HT5-HT促进促进糖尿病神经病变的进展糖尿病神经病变的进展 5-HT引起的血小板聚集及血管收缩作用会引起末梢循环障碍，一般认为这是糖尿病神经病变的原因之一。16安
6、步乐克安步乐克糖尿病患者血液中糖尿病患者血液中5-HT5-HT浓度明显高于健康人浓度明显高于健康人11:30 17:00 23:00 4:00 7:00P0.01ng/ml表中为一天中健康人和糖尿病患者血液中表中为一天中健康人和糖尿病患者血液中5-HT浓度的比较浓度的比较17安步乐克安步乐克18安步乐克安步乐克盐酸沙格雷酯对盐酸沙格雷酯对血管的双重作用血管的双重作用抑制抑制受受损损血管血管的收的收缩缩抑制抑制侧侧枝血管枝血管的收的收缩缩改善循环血流量改善循环血流量培达培达、德、德纳纳、 、PGI2扩张扩张正常血管正常血管DualEffectDualEffect（受（受（受（受损损损损血管血管血
7、管血管侧侧侧侧枝血管）枝血管）枝血管）枝血管） 血管血管血管血管扩张扩张扩张扩张作用作用作用作用19安步乐克安步乐克对侧枝循环障碍的血流改善作用对侧枝循环障碍的血流改善作用（动物模型（动物模型RatRat）* p 0.05、 * * p 0.01 vs 対照群 (t-test) p 0.05 vs西洛他唑组（Dunnett method)晶利明 : 薬理治療32(11) 781-86, 20045040302010血血流流増増加加率率（ （） ）沙格雷沙格雷酯酯30mg/kg得得纳纳300g/kg西洛他西洛他唑唑100mg/kg平均値 SE （n=8）* 结扎大鼠右大腿动脉7天，使侧枝循环发达
8、，将以下三种药物经口给药，然后经大腿动脉给予添加了ADP的血小板血浆，以减少血流量。用激光多普勒血流仪测定足趾部血流量，计算与对照组（给药组）之间的血流增加率。方法：n.s.20安步乐克安步乐克口服安步乐克口服安步乐克1.51.5小时后即可出现血小板抑制作用小时后即可出现血小板抑制作用口服口服口服口服ANPLAGANPLAG可显著抑制同时添加可显著抑制同时添加可显著抑制同时添加可显著抑制同时添加5-5-羟色胺与胶原诱发的血小板凝集。羟色胺与胶原诱发的血小板凝集。羟色胺与胶原诱发的血小板凝集。羟色胺与胶原诱发的血小板凝集。凝集的抑制作用，出现比较快，服凝集的抑制作用，出现比较快，服凝集的抑制作用
9、，出现比较快，服凝集的抑制作用，出现比较快，服药后药后药后药后1.51.5小时即可达到最高峰并持续小时即可达到最高峰并持续小时即可达到最高峰并持续小时即可达到最高峰并持续4 48 8小时，小时，小时，小时，1212小时后凝集性示恢复小时后凝集性示恢复小时后凝集性示恢复小时后凝集性示恢复倾向。倾向。倾向。倾向。l l健康成年男子健康成年男子健康成年男子健康成年男子6 6例口服例口服例口服例口服ANPLAG100mgANPLAG100mg。1.51.5，4 4，6 6及及及及1212小时后测定血小板凝集率。小时后测定血小板凝集率。小时后测定血小板凝集率。小时后测定血小板凝集率。小时小时小时小时服药
10、时间服药时间服药时间服药时间血血血血小小小小板板板板凝凝凝凝集集集集率率率率抑制血小板凝集作用的推移抑制血小板凝集作用的推移抑制血小板凝集作用的推移抑制血小板凝集作用的推移mcanmcan S.E.S.E.*:P0.01*:P0.01叽贝 行秀，等：临床医药 7：1227，199121安步乐克安步乐克安步乐克安步乐克改善红细胞过滤速度改善红细胞过滤速度已知闭塞性动脉硬化症患者及血已知闭塞性动脉硬化症患者及血已知闭塞性动脉硬化症患者及血已知闭塞性动脉硬化症患者及血栓闭塞性脉管炎患者的红细胞过栓闭塞性脉管炎患者的红细胞过栓闭塞性脉管炎患者的红细胞过栓闭塞性脉管炎患者的红细胞过滤速度降低，闭塞性动脉
11、硬化症滤速度降低，闭塞性动脉硬化症滤速度降低，闭塞性动脉硬化症滤速度降低，闭塞性动脉硬化症(ASO)(ASO)患者口服患者口服患者口服患者口服ANPLAG(75mg-ANPLAG(75mg-300mg/300mg/日，共日，共日，共日，共4 4周周周周) )，ANPLAGANPLAG自自自自服药开始之日起就可使红细胞变服药开始之日起就可使红细胞变服药开始之日起就可使红细胞变服药开始之日起就可使红细胞变形能指标的过滤速度上升。形能指标的过滤速度上升。形能指标的过滤速度上升。形能指标的过滤速度上升。l l各检查日的给药后各检查日的给药后各检查日的给药后各检查日的给药后1.51.5小时采血，用小时采
12、血，用小时采血，用小时采血，用ReidReid变法测定红细胞过滤速度。变法测定红细胞过滤速度。变法测定红细胞过滤速度。变法测定红细胞过滤速度。过过过过滤滤滤滤速速速速度度度度服药前服药前服药前服药前服药开始服药开始服药开始服药开始日日日日2 2周周周周后后后后4 4周周周周后后后后服药后时间服药后时间服药后时间服药后时间ASOASO患者的红细胞过滤速度患者的红细胞过滤速度患者的红细胞过滤速度患者的红细胞过滤速度N=11N=11McanMcan S.E.S.E.*:P0.05*:P0.05*:P0.01*:P0.01山口 宽，等 临床医药 7：1235 ，199122安步乐克安步乐克代谢排泄 健
13、康成人一次服用本品100mg时，服用后24小时内在尿与粪便中未发现药物原型。另外，从尿中以及粪便中的排泄总计分别为44.5%及4.2%。23安步乐克安步乐克对对慢性动脉闭塞症引起的溃疡、疼痛及冷感的改善慢性动脉闭塞症引起的溃疡、疼痛及冷感的改善l l对不同症状治疗的改善度对不同症状治疗的改善度对不同症状治疗的改善度对不同症状治疗的改善度慢性动脉闭塞症患者慢性动脉闭塞症患者慢性动脉闭塞症患者慢性动脉闭塞症患者125125例缺血性症状改善度例缺血性症状改善度例缺血性症状改善度例缺血性症状改善度( (包括有改善者包括有改善者包括有改善者包括有改善者以上总计以上总计以上总计以上总计) )对溃疡为对溃疡
14、为对溃疡为对溃疡为60.0%60.0%，疼痛为，疼痛为，疼痛为，疼痛为55.7%55.7%，冷感为，冷感为，冷感为，冷感为30.7%)30.7%)改善度改善度改善度改善度50500 0100(%)100(%)溃疡溃疡溃疡溃疡(n=125)(n=125)疼痛疼痛疼痛疼痛(n=124)(n=124)冷感冷感冷感冷感(n=101)(n=101)31.231.221.821.89.99.928.828.817.617.633.933.920.820.816.916.910.910.9稍有改善以上稍有改善以上稍有改善以上稍有改善以上 41.6%41.6%稍有改善以上稍有改善以上稍有改善以上稍有改善以上
15、77.6%77.6%稍有改善以上稍有改善以上稍有改善以上稍有改善以上 72.6%72.6%显著改显著改显著改显著改善善善善有改善有改善有改善有改善稍有改稍有改稍有改稍有改善善善善对对对对象：四肢有缺血性溃疡并已确认其闭塞部位的慢性动脉闭塞象：四肢有缺血性溃疡并已确认其闭塞部位的慢性动脉闭塞象：四肢有缺血性溃疡并已确认其闭塞部位的慢性动脉闭塞象：四肢有缺血性溃疡并已确认其闭塞部位的慢性动脉闭塞症患者。症患者。症患者。症患者。服药方法：服药方法：服药方法：服药方法：200mg/200mg/日，分日，分日，分日，分3 3次。次。次。次。服药时间：服药时间：服药时间：服药时间：4 4周约周约周约周约1
16、 1年年年年24安步乐克安步乐克安步乐克对糖尿病神经障碍的效果安步乐克对糖尿病神经障碍的效果 下肢神经传导速度的变化下肢神经传导速度的变化下肢神经传导速度的变化下肢神经传导速度的变化腓骨神经腓骨神经腓骨神经腓骨神经服用服用服用服用6 6个月个月个月个月，腓骨神经和后胫骨神经的下肢运动神经传导速度明显改善，腓骨神经和后胫骨神经的下肢运动神经传导速度明显改善，腓骨神经和后胫骨神经的下肢运动神经传导速度明显改善，腓骨神经和后胫骨神经的下肢运动神经传导速度明显改善(P0.01) (P0.01) 对照组的平均值下降对照组的平均值下降对照组的平均值下降对照组的平均值下降. .后胫骨神经后胫骨神经后胫骨神经
17、后胫骨神经安步乐克安步乐克安步乐克安步乐克x-x x-x 对照对照对照对照* P0.01* P0.01(M(MSD)SD)XXXbeforebeforeafterafterbeforebeforeafterafterXX40.040.038.038.036.036.034.034.032.032.030.030.00.00.0* * *X25安步乐克安步乐克改善慢性动脉闭塞症引起的溃疡、疼痛及冷感改善慢性动脉闭塞症引起的溃疡、疼痛及冷感l l溃疡缩小率溃疡缩小率溃疡缩小率溃疡缩小率溃疡自服药后溃疡自服药后溃疡自服药后溃疡自服药后2 2周显著缩小，服药后周显著缩小，服药后周显著缩小，服药后周显著
18、缩小，服药后6 6周的缩小率为周的缩小率为周的缩小率为周的缩小率为43%43%溃溃溃溃疡疡疡疡缩缩缩缩小小小小率率率率服药后期间服药后期间服药后期间服药后期间N=115-125N=115-125*:P0.0001*:P0.0001对对对对象：四肢有缺血性溃疡并已确认其闭塞部位的慢性动脉闭塞症患者。象：四肢有缺血性溃疡并已确认其闭塞部位的慢性动脉闭塞症患者。象：四肢有缺血性溃疡并已确认其闭塞部位的慢性动脉闭塞症患者。象：四肢有缺血性溃疡并已确认其闭塞部位的慢性动脉闭塞症患者。服药方法：服药方法：服药方法：服药方法：300mg/300mg/日，分日，分日，分日，分3 3次。次。次。次。服药时间：服
19、药时间：服药时间：服药时间：4 4周周周周26安步乐克安步乐克病例简介病例简介患患患患者：者：者：者：6161岁，男性岁，男性岁，男性岁，男性诊断名：闭塞性动脉硬化症诊断名：闭塞性动脉硬化症诊断名：闭塞性动脉硬化症诊断名：闭塞性动脉硬化症病病病病史：无史：无史：无史：无主要症状：溃疡、疼痛主要症状：溃疡、疼痛主要症状：溃疡、疼痛主要症状：溃疡、疼痛重重重重 症症症症 状：状：状：状：FontaineFontaine分类第分类第分类第分类第IVIV级级级级合合合合 并并并并 症：糖尿病症：糖尿病症：糖尿病症：糖尿病( (视网膜症、视网膜症、视网膜症、视网膜症、神经障神经障神经障神经障碍、肾病碍、
20、肾病碍、肾病碍、肾病) )19931993年年年年1010月月月月4 4日日日日( (治疗开始前治疗开始前治疗开始前治疗开始前) )19941994年年年年2 2月月月月2020日日日日( (治疗结束时治疗结束时治疗结束时治疗结束时) )27安步乐克安步乐克改善慢性动脉闭塞症引起的间歇性跛行改善慢性动脉闭塞症引起的间歇性跛行对对对对象：慢性动脉闭塞症患者象：慢性动脉闭塞症患者象：慢性动脉闭塞症患者象：慢性动脉闭塞症患者( (主诉间歇性跛主诉间歇性跛主诉间歇性跛主诉间歇性跛行行行行) )服药方法：服药方法：服药方法：服药方法：300mg/300mg/日，分日，分日，分日，分3 3次口服。次口服。
21、次口服。次口服。服药时间：服药时间：服药时间：服药时间：175175日日日日377377日日日日( (平均平均平均平均276276日日日日) )跛跛跛跛行行行行距距距距离离离离服药后期间服药后期间服药后期间服药后期间*:P0.10*:P0.10:P0.05:P0.0528安步乐克安步乐克安步乐克对人冠状动脉平滑肌细胞增殖的抑制作用 None S0.1 S1 S10 S100 M-1 0.01 M-1 0.1 M-1 1 M-1 10 (m)DNA synthesis(%)50100第一次关东甲信越5HT研究会*:P0.05*:p0.00129安步乐克安步乐克P=0.040528.6%4.3%
22、%服用和不服用沙格雷酯患者随访 冠状动脉造影显示的再狭窄率安步乐克降低安步乐克降低PTCAPTCA手术后再狭窄发生率手术后再狭窄发生率对照组：阿司匹林+噻氯匹定沙格雷酯组：阿司匹林+噻氯匹定+沙格雷酯服用时间：6个月N=7930安步乐克安步乐克安全性结果：结果：在6个月的随访期间，在阿司匹林和噻氯匹定的基础上加用沙格雷酯不引起重大的心血管不良事件和出血性不良事件。 31安步乐克安步乐克日本Eiji Sshimura等,1999安步乐克是特异性5-羟色胺（5-HT）2A受体拮抗剂，具有抑制血小板活化，血管收缩，血管平滑肌细胞的迁移及增殖，对肾小球系膜细胞的增殖及胶原合成增多也具有抑制作用可以用于
23、糖尿病外周血管病变，糖尿病神经病变，糖尿病眼底病变和糖尿病肾病的治疗。有研究显示，沙格雷酯对于糖尿病肾病降低蛋白尿的作用与ACE抑制剂相当。32安步乐克安步乐克副作用发生率副作用发生率副作用发生率为副作用发生率为副作用发生率为副作用发生率为5.2%(14/2685.2%(14/268例例例例) )，主要为恶心等消化系统症状。，主要为恶心等消化系统症状。，主要为恶心等消化系统症状。，主要为恶心等消化系统症状。无副作用无副作用无副作用无副作用94.8%94.8%33安步乐克安步乐克安步乐克概要安步乐克概要组 成 安步乐克片100mg，1片中含盐酸沙格雷酯 100mg，中间有刻线的白色薄膜衣片效能效
24、果 改善慢性动脉闭塞症引起的溃疡、疼痛及冷 感等缺血性诸症状用法用量 以盐酸沙格雷酯计，通常成人1次100mg，1 日3次，饭后口服，也可随年龄及症状适宜增减包 装 安步乐克片100mg：PTP9片34安步乐克安步乐克5HT2受体拮抗剂（安步乐克）的临床应用受体拮抗剂（安步乐克）的临床应用慢性动脉硬化闭塞症（慢性动脉硬化闭塞症（ASO)糖尿病外周血管病变糖尿病外周血管病变介入术后预防再狭窄介入术后预防再狭窄皮瓣移植术后皮瓣移植术后雷诺氏病、硬皮病、结节病雷诺氏病、硬皮病、结节病使用方法：盐酸沙格雷酯使用方法：盐酸沙格雷酯100mgtid35安步乐克安步乐克谢谢！36结束语结束语谢谢大家聆听！谢谢大家聆听！37
