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1、第三章第三章 酰化反应酰化反应AcylationReaction药物合成酰化反应概概 述述 1 定定义义：有有机机物物分分子子中中O、N、C原原子子上上导导入入酰酰基的反应基的反应药物合成酰化反应2 2 分类：分类： 根据接受酰基原子的不同可分为：根据接受酰基原子的不同可分为： 氧酰化、氮酰化、碳酰化氧酰化、氮酰化、碳酰化3 3 用途：药物本身有酰基用途：药物本身有酰基 活性化合物的必要官能团活性化合物的必要官能团 结构修饰和前体药物（如棕榈酸氯霉素）结构修饰和前体药物（如棕榈酸氯霉素） 羟基、胺基等基团的保护，官能团转化羟基、胺基等基团的保护，官能团转化药物合成酰化反应硝苯地平氟哌啶醇药物合
2、成酰化反应概概 述述常用的酰化试剂常用的酰化试剂常用的酰化试剂常用的酰化试剂药物合成酰化反应 第一节第一节 酰化反应机理酰化反应机理酰化机理：亲电反应机理酰化机理：亲电反应机理（1）单分子反应历程）单分子反应历程 （强酰化剂如酰卤、酸酐）（强酰化剂如酰卤、酸酐）（2）双分子反应历程）双分子反应历程 （弱酰化剂如羧酸、羧酸酯）（弱酰化剂如羧酸、羧酸酯）药物合成酰化反应（3）酰化剂强弱顺序）酰化剂强弱顺序反反应应是是否否易易于于进进行行主主要要取取决决于于Z的的离离去去倾倾向向。L-碱碱性性越越强强，越越不不容容易易离离去去，Cl- 是是很很弱弱的的碱碱，-OCOR的的碱碱性性较较强强些些，OH-
3、、OR-是是相相当当强强的的碱碱，NH2-是更强的碱。是更强的碱。 RCOCl(RCO)2ORCOOH 、RCOOR RCONH2 RCONR2 R: R为吸电子基团有利于进行反应；为吸电子基团有利于进行反应； R为给电子基团不利于反应为给电子基团不利于反应 R的的体体积积若若庞庞大大，则则亲亲核核试试剂剂对对羰羰基基的的进进攻攻有有位位阻阻，不利于反应进行不利于反应进行药物合成酰化反应（4）被酰化物的活性）被酰化物的活性根据上述的反应机理可以看出，作为被根据上述的反应机理可以看出，作为被酰化物质来讲，无疑其亲核性越强越容酰化物质来讲，无疑其亲核性越强越容易被酰化。易被酰化。具有不同结构的被酰
4、化物的亲核能力一具有不同结构的被酰化物的亲核能力一般规律为：般规律为：RCH2RNHRORNH2ROH药物合成酰化反应第二节第二节 氧原子的酰化反应氧原子的酰化反应 是一类形成羧酸酯的反应是一类形成羧酸酯的反应 是羧酸和醇的酯化反应是羧酸和醇的酯化反应 是羧酸衍生物的醇解反应是羧酸衍生物的醇解反应醇的结构对酰化反应的影响醇的结构对酰化反应的影响醇的结构对酰化反应的影响醇的结构对酰化反应的影响 伯醇伯醇伯醇伯醇( (苄醇、烯丙醇除外）仲醇叔醇苄醇、烯丙醇除外）仲醇叔醇苄醇、烯丙醇除外）仲醇叔醇苄醇、烯丙醇除外）仲醇叔醇药物合成酰化反应1、 羧酸为酰化剂羧酸为酰化剂 提高收率提高收率: (1) (
5、1)增加反应物浓度增加反应物浓度增加反应物浓度增加反应物浓度 (2)(2)不断蒸出反应产物之一不断蒸出反应产物之一不断蒸出反应产物之一不断蒸出反应产物之一 (3)(3)共沸除水、添加脱水剂或分子筛除水。（无共沸除水、添加脱水剂或分子筛除水。（无共沸除水、添加脱水剂或分子筛除水。（无共沸除水、添加脱水剂或分子筛除水。（无水水水水 CuSOCuSO4 4， 无水无水无水无水AlAl2 2(SO(SO4 4) )3 3，(CF(CF3 3CO)CO)2 2OO，DCCDCC。）。）。）。）加快反应速率加快反应速率:(1)提高温度提高温度 (2)催化剂催化剂(降低活化能降低活化能)药物合成酰化反应催化
6、剂催化剂(1)质子酸催化法质子酸催化法: 无机酸：浓硫酸无机酸：浓硫酸,氯化氢气体氯化氢气体, 有机酸：苯磺酸，对甲苯磺酸等有机酸：苯磺酸，对甲苯磺酸等简单，但对于位阻大的醇及叔醇容易脱水。简单，但对于位阻大的醇及叔醇容易脱水。药物合成酰化反应例：镇痛药盐酸呱替啶的合成例：镇痛药盐酸呱替啶的合成例：局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成例：局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成 药物合成酰化反应(2)Lewis酸催化法酸催化法: (AlCl3, SnCl4,FeCl3,BF3等等) (3)酸性树脂酸性树脂(Vesley)催化法催化法: 采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙法采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙法药物合成酰化反
7、应(4) DCC 二环己基碳二亚胺二环己基碳二亚胺药物合成酰化反应（5）偶氮二羧酸二乙酯法（活化醇制备羧酸酯）偶氮二羧酸二乙酯法（活化醇制备羧酸酯）药物合成酰化反应2、羧酸酯为酰化剂、羧酸酯为酰化剂 活性酯的应用 （了解）药物合成酰化反应酸催化和碱催化机理：酸催化和碱催化机理：药物合成酰化反应2、羧酸酯为酰化剂、羧酸酯为酰化剂 例：局麻药丁卡因例：局麻药丁卡因 药物合成酰化反应2)羧酸酯为酰化剂羧酸酯为酰化剂 例：抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成例：抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成 药物合成酰化反应3、酸酐为酰化剂、酸酐为酰化剂 H+ 催化催化 Lewis酸催化酸催化药物合成酰化反应碱碱催催化
8、化（缚缚酸酸剂剂） : 无无机机碱碱：（Na2CO3、NaHCO3、 NaOH) ；有机碱：吡啶，；有机碱：吡啶， Et3N 药物合成酰化反应复习题复习题1、下列化合物按羰基活性大小排序、下列化合物按羰基活性大小排序2、下列化合物按亲核性大小排序药物合成酰化反应3、酸酐为酰化剂、酸酐为酰化剂 例：镇痛药阿法罗定（安那度尔）的合成例：镇痛药阿法罗定（安那度尔）的合成 药物合成酰化反应3、酸酐为酰化剂、酸酐为酰化剂 混合酸酐的应用混合酸酐的应用 羧酸羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位阻较大的羧酸的酯化）三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位阻较大的羧酸的酯化）药物合成酰化反应3、酸酐为酰化剂、酸酐为酰化
9、剂 混合酸酐的应用混合酸酐的应用 羧酸羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位阻较大的醇的酯化）三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位阻较大的醇的酯化）例例 药物合成酰化反应3、酸酐为酰化剂、酸酐为酰化剂 混合酸酐的应用混合酸酐的应用 羧酸羧酸-磺酸混合酸酐磺酸混合酸酐 羧酸羧酸-取代苯甲酸混合酸酐取代苯甲酸混合酸酐 药物合成酰化反应4、酰氯为酰化剂、酰氯为酰化剂(酸酐、酰氯均适于位阻较大的醇酸酐、酰氯均适于位阻较大的醇) Lewis酸催化酸催化碱催化碱催化 药物合成酰化反应4、酰氯为酰化剂、酰氯为酰化剂(酸酐酰氯均适于位阻较大的醇酸酐酰氯均适于位阻较大的醇)例例 药物合成酰化反应叔醇的酰化叔醇的酰化药物
10、合成酰化反应5)酰胺为酰化剂酰胺为酰化剂(活性酰胺活性酰胺) 药物合成酰化反应 二、二、二、二、 酚的氧酰化酚的氧酰化酚的氧酰化酚的氧酰化- -用强酰化剂用强酰化剂用强酰化剂用强酰化剂: : : :酰氯、酸酐、活性酯酰氯、酸酐、活性酯酰氯、酸酐、活性酯酰氯、酸酐、活性酯药物合成酰化反应第三节第三节 氮原子上的酰化反应氮原子上的酰化反应 比羧酸的反应更容易，应用更广比羧酸的反应更容易，应用更广一一一一 脂肪胺的脂肪胺的脂肪胺的脂肪胺的N-N-N-N-酰酰酰酰化化化化药物合成酰化反应酰化剂种类与强弱顺序：酰化剂种类与强弱顺序： RCOCl RCOOCOR RCOOR RCONHR RCOOHRCO
11、OH酰化能力最弱的原因：酰化能力最弱的原因：所以，所以，RCOOH与与 RNH2反应最佳催化剂：反应最佳催化剂：DCC、CDI、POCl3被酰化的结构对反应的影响：伯胺仲胺，脂肪胺芳胺被酰化的结构对反应的影响：伯胺仲胺，脂肪胺芳胺 药物合成酰化反应1 羧酸为酰化剂羧酸为酰化剂 药物合成酰化反应2 羧酸酯为酰化剂羧酸酯为酰化剂例例 药物合成酰化反应例例药物合成酰化反应3 酸酐为酰化剂酸酐为酰化剂如用环状酸酐酰化时，在低温下常生成单酰化产物，高温加热则可得如用环状酸酐酰化时，在低温下常生成单酰化产物，高温加热则可得双酰化亚胺双酰化亚胺药物合成酰化反应例例4 酰氯为酰化剂酰氯为酰化剂药物合成酰化反应
12、5 酰胺为酰化剂酰胺为酰化剂例p109药物合成酰化反应二、芳胺二、芳胺二、芳胺二、芳胺N-N-N-N-酰化酰化酰化酰化药物合成酰化反应引入永久性酰基。是合成许多药物时常用的反应引入永久性酰基。是合成许多药物时常用的反应 例例1扑扑热热息息痛痛（对对羟羟基基乙乙酰酰苯苯胺胺）的的合合成成（一一种种解解热热镇痛药），其制备经过乙酰基化反应镇痛药），其制备经过乙酰基化反应药物合成酰化反应第四节第四节 碳原子上的酰化反应碳原子上的酰化反应 一、芳烃的一、芳烃的C-酰化酰化碳原子上电子云密度高时才可进行酰化反应碳原子上电子云密度高时才可进行酰化反应 1Friedel-Crafts(F-C)1Friede
13、l-Crafts(F-C)1Friedel-Crafts(F-C)1Friedel-Crafts(F-C)傅傅傅傅- - - -克酰化反应克酰化反应克酰化反应克酰化反应药物合成酰化反应F-C反应的影响因素反应的影响因素(1)酰化剂的影响：酰卤酰化剂的影响：酰卤酸酐酸酐羧酸、酯羧酸、酯 药物合成酰化反应含有芳基的酰化剂，易发生分子内酰化而得环酮含有芳基的酰化剂，易发生分子内酰化而得环酮 药物合成酰化反应用环状酸酐作酰化剂，可制取芳酰脂肪酸，并可进一步环用环状酸酐作酰化剂，可制取芳酰脂肪酸，并可进一步环和得芳酮衍生物和得芳酮衍生物 药物合成酰化反应(2）被酰化物的影响（电子效应，立体效应）被酰化物
14、的影响（电子效应，立体效应）邻对位定位基对反应有利（给电子基团）邻对位定位基对反应有利（给电子基团）有吸电子基（有吸电子基（-NO2.-CN,-CF3等）不发生反应等）不发生反应有有-NH2基基要要事事先先保保护护,因因为为,其其可可使使催催化化剂剂失失去去活活性性，变变为为 再反应再反应导导入入一一个个酰酰基基后后，使使芳芳环环钝钝化化，一一般般不不再再进进行行傅傅-克克反反应应药物合成酰化反应芳杂环芳杂环立体效应立体效应药物合成酰化反应（3）催化剂的影响）催化剂的影响 （4）溶剂的影响）溶剂的影响 CCl4, CS2。惰性溶剂最好选用惰性溶剂最好选用.药物合成酰化反应复习题复习题1、缩写C
15、bzCDIDCC2、药物合成酰化反应- -2Hoesch2Hoesch2Hoesch2Hoesch反应（间接酰化反应（间接酰化反应（间接酰化反应（间接酰化 ) ) ) )-酚或酚醚在氯化氢和氯化锌等酚或酚醚在氯化氢和氯化锌等LewisLewis酸的存在下，与腈作用，酸的存在下，与腈作用，-随后进行水解，得到酰基酚或酰基酚醚随后进行水解，得到酰基酚或酰基酚醚药物合成酰化反应影影响响因因素素：要要求求电电子子云云密密度度高高，即即苯苯环环上上一一定要有定要有2个供电子基（一元酚不反应）个供电子基（一元酚不反应）药物合成酰化反应最终产物为苯甲醛（适用于酚类及酚醚类芳烃）最终产物为苯甲醛（适用于酚类及
16、酚醚类芳烃） 可用于酚或酚醚，也可用于吡咯、吲哚等杂环化合物，但不适用于芳胺。活化的可用于酚或酚醚，也可用于吡咯、吲哚等杂环化合物，但不适用于芳胺。活化的芳环可以在较缓和的条件下反应。有些甚至可以不要催化剂。芳烃则一般需要较芳环可以在较缓和的条件下反应。有些甚至可以不要催化剂。芳烃则一般需要较剧烈的条件。反应的中间产物剧烈的条件。反应的中间产物(ArCH=NHHCl)通常不经分离而直接加水使之转通常不经分离而直接加水使之转化成醛，收率一般较好化成醛，收率一般较好 3Gattermann3Gattermann3Gattermann3Gattermann反应反应反应反应(Hoesch(Hoesch
17、(Hoesch(Hoesch反应的特例反应的特例反应的特例反应的特例)芳香化合物在三氯化铝或芳香化合物在三氯化铝或二氯化锌存在下与二氯化锌存在下与HCNHCN和和HClHCl作用所发生的芳环氢被甲酰基取代的反应。作用所发生的芳环氢被甲酰基取代的反应。 药物合成酰化反应药物合成酰化反应4Vilsmeier4Vilsmeier4Vilsmeier4Vilsmeier反应反应反应反应用用N-N-取代甲酰胺作酰化剂，三氯氧磷催化芳环甲酰化的反应取代甲酰胺作酰化剂，三氯氧磷催化芳环甲酰化的反应目的是要增目的是要增大碳正离子大碳正离子的活性的活性药物合成酰化反应影响因素：影响因素：(1)被酰化物：芳环上带
18、有一个供电子基即可被酰化物：芳环上带有一个供电子基即可(2)酰化剂酰化剂(3)催化剂（活化剂）催化剂（活化剂） 例例 N,N-二甲基甲酰胺二甲基甲酰胺药物合成酰化反应5 Reimer-Tiemann反应反应芳芳香香族族化化合合物物在在碱碱溶溶液液中中与与氯氯仿仿作作用用，也也能能发发生生芳芳环环氢氢被被甲甲酰酰基基取取代的反应，叫做代的反应，叫做Reimer-Tiemann反应。反应。药物合成酰化反应第四节第四节 碳原子上的酰化反应碳原子上的酰化反应 脂脂 肪肪 族族 碳碳药物合成酰化反应二、烯烃的二、烯烃的二、烯烃的二、烯烃的C-C-C-C-酰化酰化酰化酰化药物合成酰化反应机理机理药物合成酰
19、化反应三三 羰基羰基位位C-酰化酰化1 活性亚甲基化合物的活性亚甲基化合物的C-酰化酰化吸电子基团吸电子基团药物合成酰化反应脱乙酰基反应脱乙酰基反应药物合成酰化反应例子药物合成酰化反应例：氯苯乙酮例：氯苯乙酮例：氯苯乙酮例：氯苯乙酮( ( ( (氯喘定的合成中间体氯喘定的合成中间体氯喘定的合成中间体氯喘定的合成中间体) ) ) )的制备的制备的制备的制备药物合成酰化反应2 酮及羧酸衍生物的酮及羧酸衍生物的-C酰化酰化 （1）a Claisen反应反应药物合成酰化反应影响因素：i i）ii ) ii ) 药物合成酰化反应iii)酯的结构的影响酯的结构的影响 不不同同酯酯之之间间的的交交叉叉缩缩合
20、合，产产物物复复杂杂，只只有有两两种种酯酯之之间间一一个个不不含含 -H,交叉酯缩合才有意义。常用的不含交叉酯缩合才有意义。常用的不含 -H的酯是：的酯是： HCOOC2H5、 (COOC2H5)2、 CO(OC2H5)2、 ArCOOC2H5 药物合成酰化反应例例 ：苯基丙二酸二乙酯（苯巴比妥中间体）的合成：苯基丙二酸二乙酯（苯巴比妥中间体）的合成药物合成酰化反应（1）b Dieckmann反应（分子内的Claisen反应）药物合成酰化反应药物合成酰化反应（2）酯与有）酯与有-C位氢的酮、腈的酰化位氢的酮、腈的酰化 羧基上酯基离去羧基上酯基离去羧基上酯基离去羧基上酯基离去药物合成酰化反应例子药物合成酰化反应
