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1、不同单硝酸异山梨酯缓释制剂不同单硝酸异山梨酯缓释制剂临床应用评价临床应用评价哈尔滨医科大学附属第一医院关德明单硝酸异山梨酯（单硝酸异山梨酯（ISMN）发展）发展1972年 SCHWARZ PHARMA公司经研究表明硝酸异山梨酯 (ISDN)的抗心绞痛作用还与其代谢产物 IS-2-MN及 IS-5-MN有关，两者均有明显的血流动力学效应。1978年 由于单硝酸异山梨酯合成方法的成熟，SCHWARZ PHARMA公司生产出了“elantan 异乐定”， 几乎 同时，德国的另一家公司也生产出了单硝酸异山梨 酯药物ISMOR，这两种产品是世界上最早出现的单 硝酸异山梨酯。1988年 进口单硝酸异山梨酯
2、异乐定进入中国三种三种5 5单硝酸异山梨酯缓释制剂单硝酸异山梨酯缓释制剂对冠心病患者抗心肌缺血的作用对冠心病患者抗心肌缺血的作用及安全性评价及安全性评价 李为民李为民李为民李为民 关德明关德明关德明关德明 于欣宏于欣宏于欣宏于欣宏中国循环杂志中国循环杂志中国循环杂志中国循环杂志 2005; 20(4): 269-2722005; 20(4): 269-272目的目的 评价异乐定评价异乐定50mg 胶囊、胶囊、ISMN 60mg 缓释制剂缓释制剂和和ISMN 40mg缓释制剂对冠心病患者心肌缺血缓释制剂对冠心病患者心肌缺血的保护作用和安全性。的保护作用和安全性。方法方法 随机开放、三因素交叉、自
3、身对照临床试验。受随机开放、三因素交叉、自身对照临床试验。受试者服用安慰剂试者服用安慰剂1周后周后,随机交叉服用三种研究随机交叉服用三种研究药物各药物各1周周,每周间各有每周间各有1天洗脱期。在服用最后天洗脱期。在服用最后一次药物一次药物15分钟后患者进行平板运动试验分钟后患者进行平板运动试验,纪录纪录运动心电图及运动心电图及1周内心绞痛发生情况和不良反应。周内心绞痛发生情况和不良反应。试验流程：试验流程： A A药药运动平板运动平板B B药药运动平板运动平板C C药药运动平板运动平板 安慰剂安慰剂 运动平板运动平板B B药药运动平板运动平板C C药药运动平板运动平板A A药药运动平板运动平板
4、 C C药药运动平板运动平板A A药药运动平板运动平板B B药药运动平板运动平板不同药物组别平板运动心电试验不同药物组别平板运动心电试验V4导联导联ST段随时间的变化段随时间的变化不同药物组别平板运动心电试验不同药物组别平板运动心电试验V5导联导联ST段随时间的变化段随时间的变化不同药物组别平板运动心电试验不同药物组别平板运动心电试验V6导联导联ST段随时间的变化段随时间的变化不同药物组平板运动心电试验不同药物组平板运动心电试验ST/HRmax所需时间的比较所需时间的比较 组别组别 V V4 4导联导联 V V5 5导联导联 V V6 6导联导联 安安 慰慰 剂剂 0.00450.0041 0
5、.00470.0044 0.00450.0035 异异 乐乐 定定 0.00240.0028 0.00280.0029 0.00330.0031 ISMN 60mg 0.00510.0042 0.00620.0066 0.00570.0052 ISMN 40mg 0.00440.0045 0.00520.0041 0.00430.0045注：与安慰剂比较P0.05, P0.01; 与A药比较P0.05, P0.01; ST/HRmax为心电ST段最大下降值与最大心率比值。不同药物组平板运动心电试验不同药物组平板运动心电试验ST段段压低压低1倍所需时间的比较倍所需时间的比较 组别组别 V V4
6、4导联导联 V V5 5导联导联 V V6 6导联导联 安慰剂安慰剂 5.6362.104 4.7271.875 4.3031.828 异乐定异乐定 7.2861.637 6.7621.411 6.4351.441 ISMN 60mg 5.9031.640 4.9351.982 4.6882.250 ISMN 40mg 5.8572.289 5.4142.147 5.2582.250注：与安慰剂比较P0.05, P0.01; 与A药比较P0.05, P0.01;讨论（讨论（1）运动心电图对评价心绞痛药物疗效的主要手段，对诊断不典型症状患者很有帮助，特别是同时存在心脏病理性改变，如左心室肥厚或陈
7、旧性心梗等，在左胸V4、V5和V6导联，出现ST段水平型或下斜型压低1mm(0.1mV)，高度提示冠心病存在。因此，本研究重点评价左胸V4、V5和V6导联。讨论（讨论（2）ST/HRmax是以心率来矫正ST段下降的程度，它以ST段下降的最大幅度除以当时的最大心率表示，其目的是提高诊断心肌缺血的准确率，由于心肌耗氧量与心率之间存在良好的相关性，所以，运动中的ST段降低可真实反应心肌缺血状态。结论结论口服三种5-单硝酸异山梨酯缓释制剂后，发现运动平板试验过程中ST段压低异乐定最小，引发的心肌缺血比值（ST/HRMAX值）异乐定迟于对照药物。异乐定对患者发生ST段压低1倍及以上所需运动时间长于其它两
8、种药物，显著统计学意义；异乐定对心肌缺血改善十分明显，显著统计学意义，这可能与该制剂含有快速释放30%的5-单硝酸异山梨酯有关，说明异乐定在口服后能较快地产生抗心肌缺血作用，此结果与文献报道的其药代动力学药曲线呈双峰状态是相吻合的，即受试者在口服异乐定15分钟后5-单硝酸异山梨酯在体内确实已达到了有效浓度。 不同单硝酸异山梨酯缓释制剂治不同单硝酸异山梨酯缓释制剂治疗冠心病的成本疗冠心病的成本效果分析效果分析 关德明关德明关德明关德明 于欣宏于欣宏于欣宏于欣宏中国药房中国药房中国药房中国药房 2005; 162005; 16（1111） 838838839839目的目的目的目的 评价异乐定，IS
9、MN60mg 缓释制剂和ISMN 40mg 缓释制剂治疗冠心病的成本效果。方法方法方法方法 随机开放、三因素交叉，自身对照临床试验，观察疗效，并进行成本效果分析。观察期间患者每天早晨服药，第1周服用安慰剂，第2、3、4周依次服用规定药物A、B、C，在每周的最后一天上午到医院复诊，在医院服用该周最后一次药物后15分钟进行平板运动试验。根据药物的永良和t1/2，每2个药物间设1天洗脱期，以避免药物间作用的相互干扰，总疗程为4周。临床疗效分析临床疗效分析注：注：A药药 异乐定异乐定 B药药 ISMN 60mg C药药 ISMN 40mg 成本效果分析成本效果分析注：注：A药药 异乐定异乐定 B药药
10、ISMN 60mg C药药 ISMN 40mg 异乐定治疗冠心病的成本效果异乐定治疗冠心病的成本效果 优于对照组优于对照组敏感度分析敏感度分析假设3种药物销售价格都上涨10%，则每日药费分别是10.8、15.64、14.22元；假设3种药物销售价格都下降10%，则每日药费分别是9.7、14.64、13.74元。由此进行敏感度分析，平均成本效果比值未见明显变化，异乐定仍然低于B药和C药。结论（结论（1）口服异乐定缓释胶囊（A药）后，明显地提高了心肌细胞对心肌缺血地耐受性，并且ST段压低的程度减轻，与其他单硝酸异山梨酯缓释剂（B药、C药）相比，其改善心肌缺血效果十分明显，且其平均每日药费也显著为低，因此具有更优的成本效果。 结论（结论（2）异乐定对冠心病疗效明显、可靠，从患者健康长远角度考虑，是一种经济、合理的药物，可以明显提高患者的治疗价值，应该是目前国内外治疗冠心病的首选药物之一。
