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1、青光眼的视神经保护 问题问题的提出 青光眼治疗的最终目的在于阻止视神经损害，保护视功能。而目前所有的青光眼治疗都是针对降低眼压进行的。治疗的靶组织仅是小梁网、睫状肌和睫状突，而忽视了视网膜节细胞及视神经。因而有相当一部分人，虽然眼压降到正常水平或更低，但未能阻止视神经损害的进展，最终失明。因此视神经保护成了近几年青光眼研究的热点问题。视神经保护的概念它是一种不考虑原发因素的情况下阻断视神经损伤反应的通路和增强视神经存活机制两方面来实现的。即阻断视网膜神经节细胞（RGCs）凋亡的途径和增强RGCs存活能力。其最大优点是即使病因还不清楚也可实施。一、青光眼视网膜节细胞损伤的机制（一）青光眼（一）青
2、光眼RGCsRGCs死亡特点死亡特点 大量研究显示大量研究显示RGCsRGCs的死亡方式是凋亡。的死亡方式是凋亡。青光眼的视神经损害是一个慢性长期发展的过程。青光眼的视神经损害是一个慢性长期发展的过程。临床上，青光眼病人随着病程发展其视野缺损是临床上，青光眼病人随着病程发展其视野缺损是特征性发展的。由此可以推测，青光眼特征性发展的。由此可以推测，青光眼RGCsRGCs的死的死亡不是所有的节细胞同时发生的一种慢性变性，亡不是所有的节细胞同时发生的一种慢性变性，而且在某一特定阶段的一群细胞死亡的累加的结而且在某一特定阶段的一群细胞死亡的累加的结果，即选择性受损过程。这正符合细胞凋亡是一果，即选择性
3、受损过程。这正符合细胞凋亡是一种以细胞致密收缩的特征，而另一种细胞死亡类种以细胞致密收缩的特征，而另一种细胞死亡类型型坏死则是以细胞膨胀崩解为特征的。坏死则是以细胞膨胀崩解为特征的。二 青光眼RGCs凋亡的机制1 1、机械性损伤、机械性损伤 进行性视杯扩大是青光眼的主要临床特征，他提示进行性视杯扩大是青光眼的主要临床特征，他提示RGCsRGCs的死亡可能由于的死亡可能由于RGCsRGCs轴受到了损害。轴受到了损害。 眼压升高眼压升高筛板区细胞轴浆流受阻筛板区细胞轴浆流受阻ATPATP利用障碍利用障碍轴蛋白生成减少轴蛋白生成减少细胞正常代谢受损死亡；细胞正常代谢受损死亡； 眼压升高眼压升高筛板组
4、织变形筛板组织变形筛板区轴突阻断筛板区轴突阻断靶靶组织营养减少组织营养减少RGCsRGCs凋亡；凋亡；由于非黄斑区神经纤维由于非黄斑区神经纤维进入视神经时靠近周边，眼压升高时承受压力较进入视神经时靠近周边，眼压升高时承受压力较大而最先受累，因而导致典型的青光眼视野损害。大而最先受累，因而导致典型的青光眼视野损害。2、视乳头循环障碍血液流变学血液流变学 实践证明原发开角型青光眼实践证明原发开角型青光眼（POAGPOAG）和正常眼压青光眼（）和正常眼压青光眼（NTGNTG） 的视神经的视神经血流速度减慢，红细胞聚集能力增加导致视乳头血流速度减慢，红细胞聚集能力增加导致视乳头局部毛细血管网的血粘度增
5、高从而使视乳头、视局部毛细血管网的血粘度增高从而使视乳头、视网膜血流灌注减少，引起局部缺血导致青光眼性网膜血流灌注减少，引起局部缺血导致青光眼性视神经损害。视神经损害。 脉络膜循环障碍脉络膜循环障碍 葛坚等通过葛坚等通过FFAFFA、多普勒证实，、多普勒证实，POAGPOAG患者存在脉络膜和睫状后短动脉血循环障碍患者存在脉络膜和睫状后短动脉血循环障碍 3、过量有毒物质的产生兴奋性毒素谷氨酸 谷氨酸毒性是青光眼RGCs死亡的密切相关因子，Dreyer报道青光眼患者的玻璃体中谷氨酸浓度是白内障患者的2倍。在正常状态下很快被酶降解或神经元胶质细胞重新摄取而清除，不会引起毒性，但在缺血缺氧、机械损伤情
6、况下则过量产生，导致RGCs凋亡。一氧化氮(NO)与内皮素(ET)NO能够舒张微循环血管，调节眼血管的血流，参与视网膜的生理与病理过程。又被称为血管舒张因子；ET是缩血管多肽，又被称为血管收缩因子，它对青光眼视神经损害的机理是使局部血管痉挛造成缺血性病变。正常情况下，NO与ET处于动态平衡，一但这种平调被打破，就造成视网膜微循环的自主调节的障碍。NONO的主要生理作用是细胞内，细胞间信息的传递，即第的主要生理作用是细胞内，细胞间信息的传递，即第二信使；其次是舒张血管，调节血管紧张性；抑制血小板二信使；其次是舒张血管，调节血管紧张性；抑制血小板的聚集与粘附，还可作用炎症介质导致血管通透性增加。的
7、聚集与粘附，还可作用炎症介质导致血管通透性增加。另外低浓度下另外低浓度下(fmol,pmol(fmol,pmol水平时水平时) )，NONO对细胞有保护作用，对细胞有保护作用，而高浓度而高浓度(nmol(nmol水平时水平时)NO)NO对细胞有毒性损伤作用。对细胞有毒性损伤作用。NONO对对青光眼视网膜的保护作用表现在（青光眼视网膜的保护作用表现在（1 1）舒张眼内平滑肌）舒张眼内平滑肌（睫状纵行肌）、小梁网、（睫状纵行肌）、小梁网、SchlemmSchlemm氏管，从而降低房水氏管，从而降低房水循环阻力，降低眼压。循环阻力，降低眼压。(2)(2)舒张血管，增加血管流量，降舒张血管，增加血管流
8、量，降低血管阻力。（低血管阻力。（3 3）通过舒张毛细血管，疏通视网膜微循）通过舒张毛细血管，疏通视网膜微循环。反之，过量的环。反之，过量的NONO却因在代谢中产生的自由基破坏细却因在代谢中产生的自由基破坏细胞的呼吸链、耗竭胞的呼吸链、耗竭ATPATP、损伤、损伤DNADNA，导致，导致RGCsRGCs凋亡。凋亡。ETET与与NONO失衡，过量的失衡，过量的ETET使视网膜微血管收缩，视网膜缺血，使视网膜微血管收缩，视网膜缺血，也会使也会使RGCsRGCs凋亡凋亡 4、神经营养因子的剥夺在神经组织生长发育过程中，大多数神经元是依在神经组织生长发育过程中，大多数神经元是依赖生长因子存活的，这些因
9、子是小的肽类，分为赖生长因子存活的，这些因子是小的肽类，分为神经营养因子、细胞分裂因子（生长因子）。与神经营养因子、细胞分裂因子（生长因子）。与RGCsRGCs关系密切的脑源性神经营养因子关系密切的脑源性神经营养因子(BDNF)(BDNF)、睫、睫状神经营养因子状神经营养因子(CNTF)(CNTF)，它们对，它们对RGCsRGCs的生长发育的生长发育起到了不同程度的营养作用。起到了不同程度的营养作用。RGCsRGCs通过轴突与外通过轴突与外侧膝状体进行突触联系，摄取侧膝状体进行突触联系，摄取BDNFBDNF并由逆向轴浆并由逆向轴浆流将其转运回视网膜，这时流将其转运回视网膜，这时RGCsRGCs
10、发生分子变化，发生分子变化，变成必须终生依赖变成必须终生依赖BDNFBDNF才能存活。升高的眼压对才能存活。升高的眼压对轴浆流转运造成干扰，妨碍了轴浆流转运造成干扰，妨碍了BDNFBDNF流向视网膜，流向视网膜，从而激发了从而激发了RGCsRGCs凋亡。凋亡。CNTF是运动神经元的营养因子，能促进轴突切断后RGCs的存活。CNTF和BDNF主要促进大RGCs的存活。CNTF和BDNF都能减少轴突切断后RGCs的退变，促进轴突再生和功能恢复。5、RGCs凋亡的基因调控由于RGCs凋亡主要是由基因调控的自主性死亡。与RGCs有关的基因是Bcl-2基因、bcl-x基因、bax基因、p53基因。bcl
11、-2基因和bcl-x基因抑制细胞凋亡， bax基因促进细胞凋亡。p53能抑制bcl-2的转录，促进bax的转录，因而认为p53象一个开关通过调节bcl-2和bax平衡而控制RGCs的存亡 6、RGCs的自动免疫作用中枢神经系统(CNS)与其它系统一样在受到原发或继发损伤后可以激发自身修复机制。目前论证T细胞通过提供神经激素而起到视神经保护作用，加强抗CNS的自身抗原的T细胞的免疫作用可有效地阻止RGCs的继发死亡。青光眼的视神经保护治疗 靶眼压尽管眼压在某种意义上说已不能作为青光眼的定性指标，但它毕竟是青光眼诊断、治疗、预后的重要指标。之所以不把它作定性指标，是因为所谓的“正常眼压”不能准确代
12、表每个人的视神经对眼压的耐受水平 概念 ： 能够适合个体视神经耐受的阈値眼压称之谓靶眼压。靶眼压的确定 眼压是一个变量。个体视神经对眼压耐受性不同，故不易确定其合适的眼压水平，而应密切观察视乳头和视野损害是否有进展，不断调整达到的眼压水平。为便于临床工作，按我多年的临床经验提一个方案供参考：高眼压症：靶眼压可以设定为从基础眼压降低20%-35%；初期原发性开角型青光眼（POAG）：靶眼压应从基础眼压降低30%-35%，至少需要控制在1517mmHg，对于进展期POAG：目前建议降至1113mmHg；正常眼压性青光眼和那些视杯增大十分明显的患者，则建议把靶眼压设定为810mmHg。慢性闭角型青光
13、眼最好控制在18mmHg以下只有把眼压降低至靶眼压以下才能停只有把眼压降低至靶眼压以下才能停止或减轻视野缺损的进一步进展，即止或减轻视野缺损的进一步进展，即使正常眼压性青光眼，眼压仍是影响使正常眼压性青光眼，眼压仍是影响视野进展的关键因素视野进展的关键因素 具有视神经保护作用的降眼压药倍他洛尔（贝特舒倍他洛尔（贝特舒,betaxolol,betoptics,betaxolol,betoptics）: :一种一种只阻滞只阻滞11受体的受体的 受体阻滞剂，对呼吸系统无影响。受体阻滞剂，对呼吸系统无影响。阿法根（阿法根（brimonidine,alphaganbrimonidine,alphagan
14、）: :最新研制出的最新研制出的 兴奋剂。其降压机制是抑制房水生成和增加葡萄兴奋剂。其降压机制是抑制房水生成和增加葡萄膜、巩膜外流。滴药后膜、巩膜外流。滴药后4 4小时产生最大降压效果，小时产生最大降压效果，无明显付作用。无明显付作用。前列腺素（前列腺素（prostaglandinsprostaglandins）：可产生持续）：可产生持续2424小时小时的显著降压效果，每晚滴的显著降压效果，每晚滴1 1次，可使基础眼压下降次，可使基础眼压下降20%40%20%40%。 RGCs的保护与再生治疗的保护与再生治疗青光眼的视神经损害本质为RGCs的凋亡及丢失。现代研究证明，RGCs的凋亡是可以阻止的
15、，受损的RGCs轴可以再生并重新恢复功能。青光眼的RGCs保护主要从以下几方面进行：阻止凋亡的发生，包括中和凋亡激发因素及基因调控凋亡途径；外源性神经营养因子的应用，如BDNF等；促进中枢神经系统的自身免疫功能；视神经的再生或移植。阻止凋亡的发生1、谷氨酸拮抗剂：谷氨酸与RGCs表面的受体结合介导了RGCs的凋亡。消除谷氨酸对RGCs的毒性包括抑制谷氨酸的施放、抑制RGCs对谷氨酸的摄取及阻断谷氨酸与RGCs的结合位点。 NMDANMDA受体拮抗剂受体拮抗剂:NMDA:NMDA受体拮抗剂可有效保护受体拮抗剂可有效保护RGCcRGCc，青光眼青光眼/ /视网膜缺血的视网膜缺血的RGCsRGCs的
16、损害可以被的损害可以被MK-801MK-801、美金刚、美金刚(Memantine)(Memantine)、氟吡汀（、氟吡汀（flupirtineflupirtine）等显著改善。）等显著改善。HU-211HU-211能阻断能阻断NMDANMDA所激发的所激发的Ca+Ca+内流并清除自由基；内流并清除自由基；NBQXNBQX及及DBQXDBQX能有效地保护能有效地保护RGCsRGCs。 氟吡汀、美金刚已用于临床。氟吡汀、美金刚已用于临床。钠通道阻断剂钠通道阻断剂: :代表药物：阻断电压依赖性钠通道可防代表药物：阻断电压依赖性钠通道可防止细胞内钠离子的蓄积，既可减少缺血后谷氨酸的释放，止细胞内钠
17、离子的蓄积，既可减少缺血后谷氨酸的释放，还可通过还可通过Na+Ca+Na+Ca+交换机制使钙离子内流减少，从而有交换机制使钙离子内流减少，从而有利于利于RGCsRGCs存活。代表药物：存活。代表药物：619C89619C89。2、一氧化氮NO在内科早已用于治疗各种缺血性疾病，但不同NO合酶催化生成的NO对视网膜有双重作用，因此NO应用起来较复杂，不作介绍。复方樟柳碱治疗缺血性眼病效果不错，应用还简单 3、钙通道阻滞剂:钙通道阻滞剂通过抑制钙离子通道和细胞内钙离子释放而阻断谷氨酸介导的培养RGCs的毒性反应，同时还具有抑制自由基,增加血流和稳定细胞膜的作用。Bose等临床观察14例正常眼压青光眼
18、患者口服尼莫地平，发现空间对比敏感度明显优于对照组。4、自由基清除剂抗氧化剂自由基清除剂包括过氧化氢酶、超氧化物歧化酶等内源性酶系统及VC、VE等抗氧化的维生素。（二）增强RGCc的活力补充外源性神经营养因子 神经生长因子可刺激视神经轴的再生，同时它们还具有神经保护作用。目前已知的对RGCs作用肯定的神经营养因子有BDNF、NGF、NF-4/5、CDNF、CNTF等，以BDNF作用最强。研究发现：单一剂量的BDNF在视神经切断后能挽救27%RGCs,如能将其与自由基清除剂一起使用，可挽救68%RGCs。（三）免疫接种Kipnis等研究发现一种异分子聚合物COP-1能主动或被动唤起T细胞介导的神
19、经保护作用。应用与CNS自身抗原相似的合成多肽进行视神经的自身免疫，达到保护视神经的功能，将成为视神经保护性治疗的重要方法。四 热休克蛋热休克蛋白（HSP）能提高神经细胞的存活及增加神经细胞对缺血的耐受，特别是HSP70具有神经保护功能，其功能是提高RGCs对不良刺激的耐受性，清除细胞内变性蛋白，维持RGCs自身稳定，从而达到阻止RGCs凋亡的作用。 （五）视神经的修复及干细胞移植现代研究证实，在一定条件下，变性的RGCs可被诱导产生新轴，新轴突无需外来物质的干预可以自身恢复与CNS的联结，从而恢复视神经功能，这个过程称为视神经的再生及修复。动物实验也证明可以通过神经干细胞移植来修复受损的视神
20、经细胞，以代替变性的RGCs，支持RGCs的功能。不久的将来，干细胞的移植就可被用于青光眼或其它损伤性视神经病变的治疗。（六）基因治疗 基因治疗是将外源性基因导入目的细胞并使其表达，从而达到治疗的目的。前已述及bcl-2等“抗死亡”基因能阻止RGCs的凋亡。反映了bcl-2有潜在的治疗价值 我们知道青光眼滤过性手术失败的关键在于成纤维细胞的我们知道青光眼滤过性手术失败的关键在于成纤维细胞的增殖，滤过泡瘢痕化。而转录因子增殖，滤过泡瘢痕化。而转录因子E2FE2F抑制与细胞增殖有抑制与细胞增殖有关的基因，如能通过转基因的方式，转入关的基因，如能通过转基因的方式，转入E2FE2F因子于滤过因子于滤过
21、泡中，则可以期望较成功的抑制滤过泡瘢痕化。还有目前泡中，则可以期望较成功的抑制滤过泡瘢痕化。还有目前通过对一些类型的青光眼分子遗传学研究，发现了两个原通过对一些类型的青光眼分子遗传学研究，发现了两个原发性先天性青光眼基因突变位点，如明确了基因突变的位发性先天性青光眼基因突变位点，如明确了基因突变的位点后，对高危人群行产前诊断，如有相关基因异常，就可点后，对高危人群行产前诊断，如有相关基因异常，就可通过相关的基因修复或基因替代治疗，达到彻底治愈的目通过相关的基因修复或基因替代治疗，达到彻底治愈的目的，防止了青光眼患儿的出生。总之，随着基因治疗基础的，防止了青光眼患儿的出生。总之，随着基因治疗基础
22、研究的发展，相信在不久的将来，基因治疗必将应用于眼研究的发展，相信在不久的将来，基因治疗必将应用于眼科，并为青光眼的根本治疗提供一种全新的手段。科，并为青光眼的根本治疗提供一种全新的手段。最后应强调的是：青光眼的最后应强调的是：青光眼的RGCsRGCs的保护性治疗是的保护性治疗是近几年提出的，主要针对未受损的近几年提出的，主要针对未受损的RGCsRGCs或受损较或受损较轻的轻的RGCsRGCs。细胞凋亡是许多疾病的共同结果，而。细胞凋亡是许多疾病的共同结果，而不是病因。所以抗凋亡治疗必须结合病因治疗，不是病因。所以抗凋亡治疗必须结合病因治疗，只有将传统的降眼压治疗与阻止只有将传统的降眼压治疗与阻止RGCsRGCs凋亡的治疗凋亡的治疗相结合，才能使更多的相结合，才能使更多的RGCsRGCs从受创的困境中解脱从受创的困境中解脱出来并得到完全恢复。相信随着细胞凋亡研究的出来并得到完全恢复。相信随着细胞凋亡研究的不断深入，青光眼的治疗必将迈上一个新台阶。不断深入，青光眼的治疗必将迈上一个新台阶。
