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1、生长激素缺乏症诊治生长激素缺乏症诊治12“袖珍姑娘袖珍姑娘”朱洁朱洁23岁，身高岁，身高1.24m，GHD患者患者2提纲提纲GHD的概念复习下丘脑下丘脑-GH-IGF-GH-IGF轴的调节轴的调节GH和和IGF-1的作用的作用GHD的病因的病因GHD的临床表现和实验室诊断的临床表现和实验室诊断GHD的诊断和鉴别诊断的诊断和鉴别诊断GHD的治疗的治疗33中国2-18岁儿童身高体重百分位曲线图2005年4男男女女中华儿科杂志中华儿科杂志2009年年第第3百分位数百分位数 生长激素缺乏症是指下丘脑或垂体前叶功能障碍引起的生长激素分泌不足，导致患儿身高生长激素缺乏症是指下丘脑或垂体前叶功能障碍引起的生
2、长激素分泌不足，导致患儿身高低于同年龄、同性别、同地区正常健康儿童生长曲线第三百分位或两个标准差低于同年龄、同性别、同地区正常健康儿童生长曲线第三百分位或两个标准差4人体生长的调控机制人体生长的调控机制下丘脑下丘脑-GH-IGF-GH-IGF轴轴55人体生长的调控机制人体生长的调控机制下丘脑下丘脑- -垂体垂体-GH-IGF-GH-IGF轴轴6软骨生长、板骨形成软骨生长、板骨形成下丘脑下丘脑脑垂体前叶脑垂体前叶SS (-)GHRH (+)GH肝肝IGF-1(-)性腺性腺T E2甲状腺甲状腺T3 T46生长激素的合成、分泌生长激素的合成、分泌7由由垂体前叶垂体前叶嗜酸粒细胞嗜酸粒细胞分泌的分泌的
3、蛋白类激素蛋白类激素191191个氨基酸组成个氨基酸组成分子量为分子量为22KD22KD 定位于定位于1717号染色体长臂号染色体长臂q22q22 2424GH分泌特点分泌特点l脉冲分泌脉冲分泌l低峰常低峰常5ng/mLl深睡深睡1小时左右分泌最高小时左右分泌最高l24小时高峰节律为小时高峰节律为6 8次次促进促进GH分泌因素分泌因素l饥饿、低血糖饥饿、低血糖l运动运动l深睡眠深睡眠l应激状态应激状态l药物：胰岛素（诱导低血药物：胰岛素（诱导低血糖）、可乐定、精氨酸等糖）、可乐定、精氨酸等抑制抑制GH分泌因素分泌因素l浅睡眠浅睡眠l心理因素心理因素l中枢神经系统损伤及肿瘤中枢神经系统损伤及肿瘤
4、l药物：糖皮质激素药物：糖皮质激素l甲状腺功能减退甲状腺功能减退7生长激素的生理功能生长激素的生理功能通过通过IGF-1IGF-1促进长骨生长促进长骨生长促进蛋白合成促进蛋白合成 促进脂肪降解促进脂肪降解减少外周组织对葡萄糖的利用减少外周组织对葡萄糖的利用促进水、矿物质代谢促进水、矿物质代谢抗衰老、提高免疫功能等抗衰老、提高免疫功能等8生长激素空间结构生长激素空间结构8IGF-1和和IGF-2的生物学作用的生物学作用IGF-1IGF-2促进细胞的有丝分裂促进细胞的有丝分裂促进细胞有丝分裂促进细胞有丝分裂促进细胞的分化与增殖促进细胞的分化与增殖在胎儿期促进胚胎发育在胎儿期促进胚胎发育促进神经细胞
5、的分化与增殖促进神经细胞的分化与增殖作为作为GH介导因子而发挥介导因子而发挥GH作用作用在肿瘤组织中，促进肿瘤生长在肿瘤组织中，促进肿瘤生长癌细胞产生的癌细胞产生的IGF-2能促进癌细胞的生长能促进癌细胞的生长垂体垂体GH分泌的主要负反馈抑制因子分泌的主要负反馈抑制因子竞争竞争IGF-1受体，具有抗受体，具有抗IGF-1的作用的作用具有较强的促生长的作用具有较强的促生长的作用具有较强的胰岛素样活性具有较强的胰岛素样活性99IGFIGF-1受生长激素、胰岛素、血糖、营养状态和性激素等因素的调节受生长激素、胰岛素、血糖、营养状态和性激素等因素的调节,但生后起主要调控作用的但生后起主要调控作用的是是
6、GH10GHDGHD主要病因主要病因n遗传性遗传性nGH-1GH-1突变突变nGHRHGHRH受体突变受体突变npit-1pit-1、prop-1prop-1突变突变n先天性先天性nGHRHGHRH缺乏缺乏n结构缺陷结构缺陷n视视- -隔发育不良隔发育不良n胼骶体发育不良胼骶体发育不良n单单- -中切牙中切牙n前脑无裂畸形前脑无裂畸形n宫内感染宫内感染获得性获得性中枢神经系统肿瘤中枢神经系统肿瘤颅咽管瘤颅咽管瘤生殖细胞瘤生殖细胞瘤胶质瘤胶质瘤组织细胞增多症组织细胞增多症颅脑放射治疗后颅脑放射治疗后颅脑外伤颅脑外伤中枢神经系统炎性病变或肉芽肿中枢神经系统炎性病变或肉芽肿暂时性暂时性精神心理剥夺精
7、神心理剥夺青春期前青春期前甲状腺功能减退甲状腺功能减退 特发性特发性Mullis PE. Genetics of isolated growth hormone deficiency.J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2010;2(2):52-6211临临 床床 表表 现现男 CA：8 岁BA：4 岁身高：98.6cm相当于3岁男孩身高匀称性矮小智力正常出牙换牙延迟1212临临 床床 表表 现现面容幼稚、圆脸、小下巴、前额稍突出声音尖细头发纤细柔软胸腹脂肪丰满手足较小男孩阴茎较小，多数有青春期发育延迟13难产、窒息、胎位不正难产、窒息、胎位不正1 1岁以后发现身材矮
8、小岁以后发现身材矮小生长缓慢，年增高生长缓慢，年增高4cm4cm食欲低下食欲低下13实验室检查实验室检查1414GHGH激发试验激发试验15胰岛素胰岛素精氨酸精氨酸可乐定可乐定左旋多巴左旋多巴药物剂量药物剂量444岁岁0.15u/kg 0.15u/kg 0.5 g/kg0.5 g/kg，最大最大15g15g4 ug/kg4 ug/kg，或，或 0.15 mg/m0.15 mg/m2 210 mg/kg10 mg/kg，或，或 0.5 g/1.73m0.5 g/1.73m2 2给药方法给药方法0 0 静脉推注静脉推注 NSNS稀释至稀释至10%10%，1/2h1/2h内静脉滴入内静脉滴入口服口服
9、口服口服采血时间采血时间0 0 、2020 、3030 、6060 、9090 、120120 0 0 、3030 、6060 、9090 、120120 0 0 、3030 、6060 、9090 、120120 0 0 、3030 、6060 、9090 、120120 峰值时间峰值时间1515 3030 6060 9090 6060 9090 6060 9090 试验原理试验原理低血糖刺激生低血糖刺激生长激素分泌长激素分泌兴奋下丘脑兴奋下丘脑 受受体，抑制体，抑制SSSS释放释放兴奋下丘脑兴奋下丘脑 受受体，刺激体，刺激GHRHGHRH释放释放兴奋下丘脑多兴奋下丘脑多巴胺巴胺受体，刺受体
10、，刺激激GHRHGHRH释放释放15判解判解GH峰值峰值10 ng/mL，排除，排除GHD5-10 ng/mL，部分性，部分性GHD 5 ng/mL，完全性，完全性GHDGHGH激发试验结果解读激发试验结果解读16其他重要的实验室检查其他重要的实验室检查1.1.骨龄（左手正位片）：落后生理年龄骨龄（左手正位片）：落后生理年龄2 2岁以上岁以上2.IGF-12.IGF-1、IGFBP3IGFBP3测定测定3.3.垂体前叶其他激素测定：垂体前叶其他激素测定：TSHTSH，ACTHACTH，LHLH，FSHFSH，PRLPRL4.4.头颅和垂体头颅和垂体MRIMRI或或CTCT5.5.染色体检查染色
11、体检查177 7岁岁GHDGHD患者骨龄所见：患者骨龄所见：腕部骨化中心仅腕部骨化中心仅4 4枚枚发育符合发育符合3 3岁年龄岁年龄17诊诊 断断 要要 点点1.1.身高低于同地区、同性别、同年龄正常两个标准差以下身高低于同地区、同性别、同年龄正常两个标准差以下(-2SD), (-2SD), 或在第或在第3 3百分位数百分位数线以下线以下2.2.匀称性矮小，智力正常匀称性矮小，智力正常3.3.每年身高增长速率每年身高增长速率 4 cm4 cm4.4.骨龄落后骨龄落后2 2年以上年以上5.5.两项不同药物的两项不同药物的GHGH激发试验峰值均激发试验峰值均 10ng/mL 10ng/mL6.6.
12、排除其他疾病排除其他疾病1818常见鉴别诊断常见鉴别诊断1.1.特发性家族性矮小特发性家族性矮小2.2.体质性生长延迟体质性生长延迟3.3.宫内发育迟缓（宫内发育迟缓（SGASGA）4.4.先天性卵巢发育不全（先天性卵巢发育不全（Turner Turner 综合征）综合征）5.5.先天性甲状腺功能减退症先天性甲状腺功能减退症6.GH6.GH不敏感综合症（不敏感综合症（Laron Laron 综合征）综合征） 7.7.骨骼发育异常：软骨发育不全骨骼发育异常：软骨发育不全8.8.粘多糖病粘多糖病1919宫内生长发育迟缓，小于胎龄儿宫内生长发育迟缓，小于胎龄儿 （ Small for Gestati
13、onal Age，SGA ）p指出生体重或身长低于同胎龄、指出生体重或身长低于同胎龄、同性别第同性别第10百分位的新生儿百分位的新生儿p若若2岁以后身高仍低于同龄儿童岁以后身高仍低于同龄儿童平均身高的平均身高的-2SD，称为，称为SGA持续持续矮小矮小20Russell-Silver综合症矮小伴多种畸形矮小伴多种畸形单侧肢体肥大单侧肢体肥大高额、宽眼距、口角下垂高额、宽眼距、口角下垂皮肤血管瘤皮肤血管瘤颅面骨发育异常颅面骨发育异常第第5指短小弯曲指短小弯曲个别精神发育迟缓个别精神发育迟缓肾功能异常肾功能异常 21先天性卵巢发育不全先天性卵巢发育不全（Turner SyndromeTurner
14、Syndrome）核型核型: :45XO45XO、45XO/46XX45XO/46XX、46XXq46XXq- -、46XXp46XXp- -22先天性卵巢发育不全先天性卵巢发育不全（Turner SyndromeTurner Syndrome）23先天性卵巢发育不全先天性卵巢发育不全（Turner SyndromeTurner Syndrome）女孩矮小常见原因女孩矮小常见原因发病率：发病率：1/2500 1/2500 1/1/50005000临床表现临床表现: :蹼颈、肘外翻、发际低、盾状胸、乳头间蹼颈、肘外翻、发际低、盾状胸、乳头间距较宽、色素痣、凸指甲距较宽、色素痣、凸指甲3 3岁后生
15、长速率下降，无正常青春发育，骨骺闭合延岁后生长速率下降，无正常青春发育，骨骺闭合延迟迟GHGH激发试验：激发试验：9 9岁以下正常，岁以下正常，9 9岁以上低于正常，岁以上低于正常，IGF-1IGF-1相对减低相对减低B B超：卵巢发育不良或缺如超：卵巢发育不良或缺如24104 abnormal karyotype of 261 girls with short stature Abnormal karyotype Group A Group B 45, X 5 48 46, X, i(Xq) 16 mosaic 45, X/46, X, i(Xq) 1 6 45, X/46, X, mar
16、1 7 45, X/46, XX 1 2 45, X/46, X, r(X) 1 46, XX/46, X, i(Xq) 1 45, X/46, X, del(X)(q21) 1 46, XX/46, X, del(X)(q22q24) 1 45, X/46, XY 1 Del of p or q 46, X, del (X) (p21) 1 46, X, del (X) (p11) 1 46, X, del (X) (q12) 1 1 46, X, del (X) (q11) 1 46, X, del (X) (p21) 1 46, X, dir dup(X) (q23q25) 1 46,
17、X, del(X) (p21), t (1;18) (p32;p23) 1 other 47, XXX 3 46, XX, t (5; 11) (5p 11p; 5q 11q) 12526先天性甲状腺功能减退症先天性甲状腺功能减退症先天性甲状腺功能减退症先天性甲状腺功能减退症（Congenital hypothyroidismCongenital hypothyroidismCongenital hypothyroidismCongenital hypothyroidism）特殊面容：表情淡漠、反应迟钝、舌大、伸特殊面容：表情淡漠、反应迟钝、舌大、伸舌舌皮肤：皮肤粗糙、贫血貌、粘液性水肿皮肤：
18、皮肤粗糙、贫血貌、粘液性水肿神经系统：智力低下、运动发育障碍神经系统：智力低下、运动发育障碍生长发育：矮小、四肢短而躯干相对较长生长发育：矮小、四肢短而躯干相对较长心血管：脉细弱、心音低钝、心脏扩大心血管：脉细弱、心音低钝、心脏扩大消化：纳呆、腹胀、便秘消化：纳呆、腹胀、便秘27GHGH不敏感综合症，不敏感综合症，LaronLaron综合征综合征（Growth hormone insensitivity syndromeGrowth hormone insensitivity syndrome，Laron syndromeLaron syndrome）病因：病因：GHGH受体基因缺陷，血循环中
19、无受体基因缺陷，血循环中无GHBPGHBP，血，血GHGH水平升高，水平升高，IGF-1IGF-1下降下降表现：矮小，向心性肥胖，性成熟明显延迟，表现：矮小，向心性肥胖，性成熟明显延迟，可发育，兰色巩膜，骨质疏松，智力正常可发育，兰色巩膜，骨质疏松，智力正常治疗：治疗：GHGH无效，无效，IGF-1 120 ug/kg, IGF-1 120 ug/kg, 皮下注射皮下注射,Bid,Bid28男，男，4岁岁8月，身高月，身高67.4cm，相当于相当于6个月男孩身高个月男孩身高2829软骨发育不全软骨发育不全（AchondroplasiaAchondroplasia）AR，发病率，发病率1/150
20、00 2/26000临床表现：出生时就可发现，四肢短，特征面容（头大、面宽、前额临床表现：出生时就可发现，四肢短，特征面容（头大、面宽、前额突出、鼻梁扁平），腹部前突、臀部后突突出、鼻梁扁平），腹部前突、臀部后突 X线：头颅顶部增大，颅底和枕骨大孔较窄线：头颅顶部增大，颅底和枕骨大孔较窄管状骨干骺端明显变粗管状骨干骺端明显变粗腰椎过度弯曲，椎弓根缩短，椎管弯曲腰椎过度弯曲，椎弓根缩短，椎管弯曲2930粘多糖病粘多糖病矮小矮小特殊面容特殊面容骨骼改变骨骼改变313132333435523523例身材矮小儿童病因探讨例身材矮小儿童病因探讨例身材矮小儿童病因探讨例身材矮小儿童病因探讨复旦大学附属儿科
21、医院复旦大学附属儿科医院 内分泌科内分泌科3637生长激素治疗生长激素治疗1956年年Raben 人垂体人垂体GH (P-hGH)1985年年 -hGH问世问世FDA注册注册GH治疗：治疗： GHD(1985) 肾衰引起矮小肾衰引起矮小 (1993) 特纳综合征、特纳综合征、wasting综合征伴综合征伴HIV感染感染 (1996) 成人成人GHD (1997) Prader-Willi syndrome (2000) 矮小的矮小的SGA (2001) ISS(女女150cm, 男男160cm), (2004)38生长激素治疗生长激素治疗建议治疗的疾病：建议治疗的疾病：Dysmorphic s
22、yndrome (Down, Noonan)软骨发育不良、低磷性佝偻病软骨发育不良、低磷性佝偻病严重烧伤严重烧伤Cystic fibrosis (囊性纤维病囊性纤维病)短肠综合征短肠综合征溃疡性疾病溃疡性疾病激素治疗引起的矮小（肾病）激素治疗引起的矮小（肾病）39各种各种rhGH治疗治疗GHD效果效果 药名药名 治疗前生长治疗前生长 治疗后生长治疗后生长 治疗后甲治疗后甲 速率速率(cm/年年) 速率速率(cm/年年) 减发生率减发生率()Somatonorm 2.61.210.42.830Genotropin2.90.214.40.3130Humatrope3.51.512.12.225 S
23、aizen 2.61.0 10.62.323.8 珍怡珍怡 3.51.7 13.83.418.840 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 1516 17 18 19 20 21 22 例例 马马* 男男 16岁岁 骨龄骨龄 12 岁岁诊断诊断：MPHD1998.8 118 Cm2001.7 145.8 Cm2001.10 147.2 Cm2002.5 153.1 Cm2003.7 157.8 Cm2004.7 161.4 Cm2005.1 165.0 Cm130140150120160170180Growth Curve of Normal Boy41特纳特纳GH
24、治疗治疗 age Growth velocity (cm/year, M SD) (y) n 治疗前治疗前 治疗治疗6月月 治疗治疗1年年4-8 11 4.2 1.0 9.5 2.7* 8.2 0.8*8-12 21 3.1 1.4 6.4 1.8* 5.8 1.0*Total 50 3.4 1.5 8.0 2.6* 7.1 1.9* * p0.00142 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 1516 17 18 19 20 21 22 例例 叶叶 女女 12岁岁骨龄骨龄 9诊断诊断 ：Turner综合症综合症 syndrome ( 46 X, q)1999.7
25、128 Cm2000.7 135.5 Cm2001.7 140.6 Cm2002.7 148.5 Cm2003.7 153.1 Cm2004.7 156.8 Cm13014015012016017018043GHD治疗治疗-GH种类种类44粉剂价格相对便宜，操作复杂粉剂价格相对便宜，操作复杂, ,易产生抗体易产生抗体水剂活性高，效果较粉剂好，安全性高，注射更方便，价格略高与粉剂水剂活性高，效果较粉剂好，安全性高，注射更方便，价格略高与粉剂44聚乙二醇重组人生长激素注射液期临床试验中期总结 45分组分组 剂量剂量给药方式给药方式患者数患者数低剂量低剂量试验组试验组rhGH-LArhGH-LA0.
26、1 mg/kg0.1 mg/kgwkwk每周一次，每周一次，scsc3636高剂量高剂量试验组试验组rhGH-LArhGH-LA0.2 mg/kg0.2 mg/kgwkwk每周一次，每周一次，scsc3636对照组对照组赛增赛增水剂水剂0.25 0.25 mg/kgmg/kgwkwk每周每周6767次，次，scsc3636试验分组试验分组表表 1. 1. 试验分组及各组用药情况试验分组及各组用药情况46 总总 结结 长效重组人生长激素（长效重组人生长激素（ rhGH-LA ）安全有效安全有效，与短效制剂相比无差异。与短效制剂相比无差异。对照组水剂数据好于已经公开的所有生长激素厂家历史数据，水剂
27、组疗效好。对照组水剂数据好于已经公开的所有生长激素厂家历史数据，水剂组疗效好。结结 论论47我院水剂观察结果我院水剂观察结果编号编号性别性别年龄年龄基线身高基线身高cm治疗治疗3月月身高身高cm增加身高增加身高cm治疗治疗6月月身高身高cm增加身高增加身高cm1女女4.6岁岁82.387.75.492.410.12男男14.3岁岁122.1127.75.5131.59.43男男21岁岁1271292131.24.24男男13.3岁岁106.3109.53.2112.66.35女女11.1岁岁107.4111.64.2115.27.86男男9岁岁121.5125.43.9127.05.5平均值平
28、均值4.03 7.2248我院长效低剂量观察结果我院长效低剂量观察结果编号编号性别性别年龄年龄基线身基线身高高cm治疗治疗3月月身高身高cm增加身增加身高高cm治疗治疗6月月身高身高cm增加身增加身高高cm1男12.8岁112.5113.91.41152.52女6.9岁97.399.72.4101.03.73男6.0岁106.6108.51.9110.84.24男6.4岁101.0103.82.8106.35.35女9.2岁115.7117.61.9119.13.46男7.5岁99.8102.52.7105.25.4平均值2.184.0849我院长效高剂量观察结果我院长效高剂量观察结果编号编号
29、性别性别年龄年龄基线身高基线身高cm治疗治疗3月月身高身高cm增加身高增加身高cm治疗治疗6月月身高身高cm增加身高增加身高cm1男7.4岁106.3110.44.1113.57.22男10.4岁120.0122.02.0124.44.43男12.6岁114.9118.03.1122.07.14男7.1岁107.3110.53.2112.65.35男15.7岁111.0115.54.5120.29.26女7.1岁106.2109.23.0111.25.0平均值3.326.3650GH治疗的副作用治疗的副作用水肿、皮疹、关节痛、甲减水肿、皮疹、关节痛、甲减特发性颅内高压特发性颅内高压股骨骨骺脱离
30、、脊柱侧弯股骨骨骺脱离、脊柱侧弯胰岛素抵抗胰岛素抵抗-糖尿病糖尿病肿瘤？肿瘤？ 白血病？白血病？ (23/10万万)51生长激素治疗注意事项生长激素治疗注意事项对对GHDGHD的诊断要严谨、慎重。的诊断要严谨、慎重。定期监测血定期监测血IGF-1IGF-1和和IGFBP3IGFBP3，调整调整GHGH剂量。剂量。对对BloomBloom、FanconiFanconi综合症者慎用综合症者慎用GH.GH.有癌症家族史者慎用有癌症家族史者慎用GHGH。52生长激素治疗监测生长激素治疗监测每每3个月复查个月复查Ht，Wt, 坐高，性征发育坐高，性征发育BP、心率心率骨龄：半年骨龄：半年 1年年甲功，甲功，IGF-1, IGFBP-3血常规、尿常规、肝功等血常规、尿常规、肝功等B超：肝脾、肾上腺、腹腔超：肝脾、肾上腺、腹腔5354病例病例 思考思考 ？55颅内颅内松果松果体瘤体瘤56颅内松果体瘤颅内松果体瘤5758
