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1、急性白血病的化疗冯长伟冯长伟2017.2.172017.2.17白血病白血病l是机体在各种致瘤因素作用下，是机体在各种致瘤因素作用下，骨髓骨髓及其它造血组织中某一及其它造血组织中某一造血细胞造血细胞的过的过度异常增生，并浸润各组织及器官度异常增生，并浸润各组织及器官，其本质是其本质是恶性肿瘤恶性肿瘤。白血病干细胞白血病干细胞白血病干细胞白血病干细胞白血病细胞白血病细胞白血病细胞白血病细胞正常血细胞正常血细胞正常血细胞正常血细胞白血病的发病机理白血病的发病机理 正常造血衰竭正常造血衰竭 浸润组织和器官浸润组织和器官（一）按病程缓急和细胞成熟程度分类：（一）按病程缓急和细胞成熟程度分类：（一）按病
2、程缓急和细胞成熟程度分类：（一）按病程缓急和细胞成熟程度分类：急性白血病急性白血病急性白血病急性白血病慢性白血病慢性白血病慢性白血病慢性白血病（二）按受累的细胞类型分类：（二）按受累的细胞类型分类：（二）按受累的细胞类型分类：（二）按受累的细胞类型分类：急性淋巴细胞白血病急性淋巴细胞白血病急性淋巴细胞白血病急性淋巴细胞白血病慢性淋巴细胞白血病慢性淋巴细胞白血病慢性淋巴细胞白血病慢性淋巴细胞白血病急性非淋巴细胞白血病急性非淋巴细胞白血病急性非淋巴细胞白血病急性非淋巴细胞白血病慢性粒细胞白血病慢性粒细胞白血病慢性粒细胞白血病慢性粒细胞白血病 急性髓系白血病急性髓系白血病急性髓系白血病急性髓系白血病
3、三、分三、分 类类FABFAB分型分型（根据细胞形态、细胞化学）（根据细胞形态、细胞化学）二、急非淋巴细胞白血病分为二、急非淋巴细胞白血病分为8 8型：型：l lM0 M0 M0 M0 急性髓细胞白血病微分化型：急性髓细胞白血病微分化型：急性髓细胞白血病微分化型：急性髓细胞白血病微分化型：l lM1 M1 M1 M1 急性粒细胞白血病未分化型；急性粒细胞白血病未分化型；急性粒细胞白血病未分化型；急性粒细胞白血病未分化型；l lM2 M2 M2 M2 急性粒细胞白血病部分分化型；急性粒细胞白血病部分分化型；急性粒细胞白血病部分分化型；急性粒细胞白血病部分分化型；l lM3 M3 M3 M3 急性
4、早幼粒细胞白血病；急性早幼粒细胞白血病；急性早幼粒细胞白血病；急性早幼粒细胞白血病；l lM4 M4 M4 M4 急性粒急性粒急性粒急性粒- - - -单核细胞白血病；单核细胞白血病；单核细胞白血病；单核细胞白血病；l lM5 M5 M5 M5 急性单核细胞白血病；急性单核细胞白血病；急性单核细胞白血病；急性单核细胞白血病；l lM6 M6 M6 M6 红白血病；红白血病；红白血病；红白血病；l lM7 M7 M7 M7 急性巨核细胞白血病。急性巨核细胞白血病。急性巨核细胞白血病。急性巨核细胞白血病。造血干细胞造血干细胞造血干细胞造血干细胞 淋巴系干细胞淋巴系干细胞髓系干细胞髓系干细胞粒单袓粒
5、单袓原红原红早细红早细红中细红中细红晚细红晚细红网织红网织红成熟红成熟红原粒原粒早幼粒早幼粒中幼粒中幼粒晚幼粒晚幼粒杆状核杆状核分叶核分叶核原单原单幼单幼单成单成单原巨原巨幼巨幼巨颗粒巨颗粒巨产板巨产板巨原淋原淋幼淋幼淋成熟淋成熟淋原浆原浆幼浆幼浆成熟浆成熟浆原酸原酸原碱原碱急性白血病急性白血病原始粒细胞原始粒细胞M1骨髓象骨髓象急性粒细胞白血病未分化型，骨髓中原粒细胞急性粒细胞白血病未分化型，骨髓中原粒细胞急性粒细胞白血病未分化型，骨髓中原粒细胞急性粒细胞白血病未分化型，骨髓中原粒细胞（I I型型型型IIII型）型）型）型） 90%90%非红系有核细胞（非红系有核细胞（非红系有核细胞（非红系
6、有核细胞（NECNEC）急性白血病M2骨髓象骨髓象早幼粒细胞早幼粒细胞原始粒细胞原始粒细胞急性白血病M3骨髓象骨髓象早幼粒细胞早幼粒细胞多颗粒的异常早幼粒细胞多颗粒的异常早幼粒细胞多颗粒的异常早幼粒细胞多颗粒的异常早幼粒细胞 30%NEC ,30%NEC ,颗颗颗颗粒粗大粒粗大粒粗大粒粗大, ,常有成束的常有成束的常有成束的常有成束的AuerAuer小体小体小体小体急性白血病急性白血病急性粒急性粒急性粒急性粒- -单核细胞白血病，骨髓中原粒细胞占单核细胞白血病，骨髓中原粒细胞占单核细胞白血病，骨髓中原粒细胞占单核细胞白血病，骨髓中原粒细胞占非非非非红系有核细胞的红系有核细胞的红系有核细胞的红系
7、有核细胞的30%30%以上，其中各阶段粒细胞占以上，其中各阶段粒细胞占以上，其中各阶段粒细胞占以上，其中各阶段粒细胞占30%30%80%80%，各阶段单核细胞，各阶段单核细胞，各阶段单核细胞，各阶段单核细胞20%20%M4b骨髓象骨髓象急性白血病M5骨髓象骨髓象原始单核细胞原始单核细胞幼稚单核细胞幼稚单核细胞急性白血病M6骨髓象骨髓象巨幼样原始红细胞巨幼样原始红细胞巨幼样早幼红细胞巨幼样早幼红细胞巨幼样中幼红细胞巨幼样中幼红细胞急性白血病M7骨髓象骨髓象小小原始巨核细胞原始巨核细胞小小幼稚巨核细胞幼稚巨核细胞急性白血病急性白血病FABFAB分型分型（根据细胞形态、细胞化学）（根据细胞形态、细胞
8、化学）一、急性淋巴细胞白血病分一、急性淋巴细胞白血病分3 3型型：l lL1 L1 L1 L1 白血病细胞以小细胞为主：白血病细胞以小细胞为主：白血病细胞以小细胞为主：白血病细胞以小细胞为主：l lL2 L2 L2 L2 白血病细胞以大细胞为主；白血病细胞以大细胞为主；白血病细胞以大细胞为主；白血病细胞以大细胞为主；l lL3 L3 L3 L3 白血病细胞以大细胞为主，白血病细胞以大细胞为主，白血病细胞以大细胞为主，白血病细胞以大细胞为主，且大小一致、有明显空泡且大小一致、有明显空泡且大小一致、有明显空泡且大小一致、有明显空泡急性淋巴细胞性白血病急性淋巴细胞性白血病- -L1型型 ALL-L1
9、 BM 1000倍 以小细胞为主，大小较一致，核形规则，核染色质以小细胞为主，大小较一致，核形规则，核染色质较粗，无核仁或有较粗，无核仁或有12个小核仁。胞质量少个小核仁。胞质量少LeukemiaLeukemia1111急性淋巴细胞性白血病急性淋巴细胞性白血病- -L2型型 ALL-L2 以大细胞为主，细胞大小不均。以大细胞为主，细胞大小不均。 核形不规则核形不规则 ，常见凹，常见凹陷或折叠，核染色质疏松，有陷或折叠，核染色质疏松，有1个或多个较大而清楚的个或多个较大而清楚的核仁。胞质量丰富，着色深浅不定。核仁。胞质量丰富，着色深浅不定。LeukemiaLeukemia1212Leukemia
10、Leukemia1313急性淋巴细胞性白血病急性淋巴细胞性白血病- -L3型型 ALL-L3 以大细胞为主，细胞大小不均。以大细胞为主，细胞大小不均。 胞质中有胞质中有大量空泡，余同大量空泡，余同ALL-L2白血病白血病MICMMICM分型分型形态学形态学形态学形态学(morphology)(morphology)(morphology)(morphology)免疫学免疫学免疫学免疫学(immunology)(immunology)(immunology)(immunology)细胞遗传学细胞遗传学细胞遗传学细胞遗传学( ( ( (cytogeneticscytogeneticscytogen
11、eticscytogenetics) ) ) ) 分子生物学分子生物学分子生物学分子生物学(molecular biology)(molecular biology)(molecular biology)(molecular biology) 图示 皮肤、粘膜出血出血InfectionAML m4 - Gum Hypertrophy目前治疗主要包括几个方面：目前治疗主要包括几个方面：联合化疗联合化疗联合化疗联合化疗支持治疗支持治疗支持治疗支持治疗脑膜白血病防治脑膜白血病防治脑膜白血病防治脑膜白血病防治免疫治疗免疫治疗免疫治疗免疫治疗造血干细胞移植造血干细胞移植造血干细胞移植造血干细胞移植（一）
12、联合化疗（一）联合化疗化疗分为化疗分为化疗分为化疗分为诱导缓解诱导缓解诱导缓解诱导缓解和和和和巩固强化巩固强化巩固强化巩固强化治疗两个阶段治疗两个阶段治疗两个阶段治疗两个阶段1 1诱导缓解诱导缓解目的：目的：采用化疗是要迅速将白血病细胞减少，使采用化疗是要迅速将白血病细胞减少，使采用化疗是要迅速将白血病细胞减少，使采用化疗是要迅速将白血病细胞减少，使骨髓造血功能恢复正常达到骨髓造血功能恢复正常达到骨髓造血功能恢复正常达到骨髓造血功能恢复正常达到CRCRCRCR完完全全缓缓解解标标准准：患患患患者者者者体体体体内内内内白白白白血血血血病病病病细细细细胞胞胞胞经经经经治治治治疗疗疗疗从从从从101
13、0101013131313101010108 8 8 8白白白白 血血血血 病病病病 的的的的 症症症症 状状状状 体体体体 征征征征 完完完完 全全全全 消消消消 失失失失 ；HbHbHbHb10101010克克克克，WBCWBCWBCWBC正正正正常常常常或或或或稍稍稍稍，周周周周血血血血片片片片无无无无幼幼幼幼稚稚稚稚细细细细胞胞胞胞 ； 骨骨骨骨 髓髓髓髓 原原原原 + + + +早早早早 （ 幼幼幼幼 ） 5%5%5%10Pt10Pt10Pt10万万万万（100100100100101010109 9 9 9/L/L/L/L）。）。）。）。2 2巩固、强化治疗巩固、强化治疗经经经经诱
14、诱诱诱导导导导缓缓缓缓解解解解以以以以后后后后，虽虽虽虽然然然然临临临临床床床床血血血血象象象象查查查查不不不不出出出出异异异异常常常常，但但但但患患患患者者者者体体体体内内内内还还还还存存存存在在在在着着着着101010108 8 8 8以以以以下下下下的的的的白白白白血血血血病病病病细细细细胞胞胞胞，必必必必须须须须继继继继续巩固治疗。减少肿瘤负荷。续巩固治疗。减少肿瘤负荷。续巩固治疗。减少肿瘤负荷。续巩固治疗。减少肿瘤负荷。化疗应注意以下几点：化疗应注意以下几点：化疗方案的选择；化疗方案的选择；药物剂量；药物剂量；药物的毒性；药物的毒性；用药与停药的时间。用药与停药的时间。联合化疗方案组
15、合的原则：联合化疗方案组合的原则：细胞周期特异性药物与周期非特异性细胞周期特异性药物与周期非特异性药物的联合；药物的联合；不同毒性药物联合；不同毒性药物联合；不同药理作用联合。不同药理作用联合。疗程疗程急性髓系白血病一般急性髓系白血病一般5 57 7天或天或1010天（根据天（根据白血病细胞倍增时间为白血病细胞倍增时间为4 46 6天），间歇天），间歇10-1410-14天是为了让病人的正常造血组织和免疫力得天是为了让病人的正常造血组织和免疫力得到部分恢复以利于化疗继续进行。到部分恢复以利于化疗继续进行。（二）支持治疗（二）支持治疗1 1 感染的防治感染的防治 尤其在强烈化疗后尤应注意，尤其在
16、强烈化疗后尤应注意，尤其在强烈化疗后尤应注意，尤其在强烈化疗后尤应注意，若感染已经存在，应查明感染灶所在部位，反若感染已经存在，应查明感染灶所在部位，反若感染已经存在，应查明感染灶所在部位，反若感染已经存在，应查明感染灶所在部位，反复作血及其它分泌物的细菌培养。发热原因虽复作血及其它分泌物的细菌培养。发热原因虽复作血及其它分泌物的细菌培养。发热原因虽复作血及其它分泌物的细菌培养。发热原因虽未查明，仍应按抗感染治疗。未查明，仍应按抗感染治疗。未查明，仍应按抗感染治疗。未查明，仍应按抗感染治疗。2 2 贫血较重贫血较重HbHb66克可输克可输RBCRBC；3 3 因因血血小小板板少少2020101
17、09 9/L/L而而出出血血较较重重，可可输输血小板；血小板；4 4 尿尿酸酸性性肾肾病病的的防防治治 化化疗疗后后白白血血病病细细胞胞被被破破坏坏，可可导导致致血血中中尿尿酸酸，因因此此对对于于WBCWBC的的病病人人采采用用化化疗疗应应给给予予别别嘌嘌呤呤醇醇。水化、碱化，预防肿瘤溶解综合征。水化、碱化，预防肿瘤溶解综合征。（三）脑膜白血病防治（三）脑膜白血病防治1 1 1 1 可可可可 在在在在 缓缓缓缓 解解解解 开开开开 始始始始 后后后后 不不不不 久久久久 鞘鞘鞘鞘 内内内内 注注注注 射射射射 MTX MTX MTX MTX 1010101015mg+Dex5mg, 615mg
18、+Dex5mg, 615mg+Dex5mg, 615mg+Dex5mg, 68 8 8 8周一次，周一次，周一次，周一次，2 2 2 2若若若若已已已已发发发发生生生生脑脑脑脑白白白白，MTX MTX MTX MTX (10-15)mg+Ara-C50mg+Dex (10-15)mg+Ara-C50mg+Dex (10-15)mg+Ara-C50mg+Dex (10-15)mg+Ara-C50mg+Dex 5mg 5mg 5mg 5mg 隔隔隔隔日日日日一一一一次次次次，三三三三联联联联鞘鞘鞘鞘注注注注。直直直直到到到到脑脑脑脑脊脊脊脊液液液液恢恢恢恢复复复复正正正正常后改常后改常后改常后改6
19、 6 6 68 8 8 8周一次。周一次。周一次。周一次。Intrathecal chemotherapyCranial irradiationALL的治疗 诱导缓解l l长春新碱（长春新碱（长春新碱（长春新碱（VCRVCR）和泼尼松（和泼尼松（和泼尼松（和泼尼松（PredPred）组成的组成的组成的组成的VPVP方案是方案是方案是方案是ALLALL诱导缓解的基本方案诱导缓解的基本方案诱导缓解的基本方案诱导缓解的基本方案l l成人成人成人成人ALLALL需加柔红霉素（需加柔红霉素（需加柔红霉素（需加柔红霉素（DNRDNR）和门冬酰胺酶和门冬酰胺酶和门冬酰胺酶和门冬酰胺酶（L-ASPL-ASP）
20、组成组成组成组成VDLPVDLP方案方案方案方案VCRVCR：2mg2mg，d1d1，8 8，1515，2121DNRDNR：30mg/m30mg/m2 2，d1-3d1-3，15-1715-17L-aspL-asp：10000u10000u，d19-28d19-28PredPred：1mg/kg1mg/kg，d1-28d1-28缓解率约缓解率约缓解率约缓解率约8090%8090%AML的治疗 诱导缓解l lDA（柔红霉素柔红霉素+阿糖胞苷）（阿糖胞苷）（3+7）方案）方案为为标准方案标准方案 DNR：60mg/m2，d1-3 Ara-C：100-150mg/m2，d1-7l l缓解率缓解率5
21、0-80%l lNVT、IDA可替代可替代DNRl l国内也常用国内也常用HA诱导缓解诱导缓解AML的治疗 缓解后治疗l l按细胞遗传学对按细胞遗传学对按细胞遗传学对按细胞遗传学对AMLAML进行危险情况分组实施缓解进行危险情况分组实施缓解进行危险情况分组实施缓解进行危险情况分组实施缓解后治疗后治疗后治疗后治疗l l高危：首选高危：首选高危：首选高危：首选HSCTHSCT，如，如，如，如-5/5q-5/5q-，-7/7q-7/7q-，+8+8，复杂核型复杂核型复杂核型复杂核型l l低危：首选低危：首选低危：首选低危：首选HDAraHDAra-C-C为主的联合化疗，复发后再为主的联合化疗，复发后
22、再为主的联合化疗，复发后再为主的联合化疗，复发后再行行行行HSCTHSCT，如，如，如，如t(8;21)t(8;21)，t(16;16)t(16;16)，inv(16)inv(16)l l中危：中危：中危：中危：HSCTHSCT和高剂量化疗均可，如正常核型和高剂量化疗均可，如正常核型和高剂量化疗均可，如正常核型和高剂量化疗均可，如正常核型l lM3M3患者化疗与患者化疗与患者化疗与患者化疗与ATRAATRA、As2O3As2O3交替维持治疗交替维持治疗交替维持治疗交替维持治疗l lCNSLCNSL发生率较发生率较发生率较发生率较ALLALL低，预防次数应减少低，预防次数应减少低，预防次数应减少
23、低，预防次数应减少AML的治疗 诱导缓解l lM3患者采用患者采用ATRADA诱导缓解诱导缓解l lCR率率70-95%l lATRA（25-45mg/m2/d）可可诱导诱导PML-RARa阳性的白血病细胞阳性的白血病细胞分化分化成熟成熟l l头痛、发热、肝功损害、口干、关节痛、头痛、发热、肝功损害、口干、关节痛、颅内压增高、多浆膜腔积液为常见的不良颅内压增高、多浆膜腔积液为常见的不良反应反应急性早幼粒细胞白血病的治疗l l全反式维甲酸：3040mg/天l l三氧化二砷： 10mg/天l l化疗复发和难治性AML的治疗l lHDAra-C联合化疗联合化疗l l启用新药联合化疗：如氟达拉滨启用新
24、药联合化疗：如氟达拉滨l l预激化疗：预激化疗：G-CSF+阿克拉霉素阿克拉霉素+Ara-Cl l免疫性治疗：抗免疫性治疗：抗CD33单抗单抗造血干细胞移植简介机制l l以尽可能大的放化疗强度杀灭肿瘤细胞以尽可能大的放化疗强度杀灭肿瘤细胞l l肿瘤细胞对放化疗有剂量依赖性肿瘤细胞对放化疗有剂量依赖性l l放化疗的主要副作用是骨髓抑制放化疗的主要副作用是骨髓抑制l l替代替代l l重建造血和免疫功能重建造血和免疫功能l l免疫机制免疫机制l l移植物抗肿瘤效应移植物抗肿瘤效应（GVTGVT） l l分子靶点药物治疗作为肿瘤的崭新治疗领域已经全面整合入恶性肿瘤治疗中。l l分子靶向治疗时代已经到来
25、。CD13CD117EGFRVEGFRPDGFR靶向治疗肿瘤的键靶向治疗肿瘤的键靶向治疗肿瘤的键靶向治疗肿瘤的键 特异性靶点特异性靶点特异性靶点特异性靶点 (Rcken，et al. Journal of Clinical Pathology 2005;58:1069-1075. )肿瘤治疗的新方向肿瘤治疗的新方向靶向治疗靶向治疗预后l l单纯支持治疗，平均生存期单纯支持治疗，平均生存期3个月个月l l经有效化疗及造血干细胞移植，近半数可经有效化疗及造血干细胞移植，近半数可长期存活长期存活l l预后与年龄、就诊时预后与年龄、就诊时WBC计数、白血病类计数、白血病类型、免疫表型、染色体核型等有关型、免疫表型、染色体核型等有关谢谢！
