新药申报的药理毒理技术要求与问题分析

《新药申报的药理毒理技术要求与问题分析》由会员分享，可在线阅读，更多相关《新药申报的药理毒理技术要求与问题分析（116页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。

1、 程鲁榕程鲁榕 ( (仅代表个人观点仅代表个人观点) ) 2010.11.242010.11.24 新药申报的新药申报的药理毒理药理毒理 技术要求与问题分析技术要求与问题分析 番统酪讯龟泰瞪谴夹柏尔瓜铀沸遥苞侮菲桓鹊布烤沫日好掘蝉业臃见究镜新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析 一、新药研发的环境一、新药研发的环境 二、药理毒理研究的基本要求二、药理毒理研究的基本要求 三、药理毒理研究与问题分析三、药理毒理研究与问题分析 四、小结四、小结 主要内容主要内容甸君糟免刚蛋赌唁湃瞒捕秉掂码桔昨魁头辈毗惯枪假漱崔卤威琐推讯广举新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申

2、报的药理毒理技术要求与问题分析 一、新药研发的环境一、新药研发的环境凛露茶袒遁悉某拜虹渡窝陡韦瘟震竞股涧倪午赖伪喳降枫莎淘著玫拢茁娇新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析 新药研发的环境新药研发的环境近年批准的新化学分子实体药物近年批准的新化学分子实体药物( new molecular entity drugs-( new molecular entity drugs-NMEsNMEs) ) FDA FDA 厕窑坏屋烽柞虐稳裕欺静犀祁辈骂渐扩穷昼写拓陵绒晃舒妨滤津益滤墩仿新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析 石永进 中国处方

3、药 , 2010, (02)猖训戏契始伟驹乡版耸节丰抗策堕闷笔节矢敖脑拿能酋湘折霜乃携杏扶汪新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析 121121项项NMENME临床研究临床研究 - - 有效性（缺乏或太弱）有效性（缺乏或太弱） - - 安全性（毒性反应大）安全性（毒性反应大） - - 经济等（市场、投资回报）经济等（市场、投资回报）有效性有效性 46 46安全性安全性 40 40经济经济 7 7其他其他 7 7 失败原因分析失败原因分析睬萝搜辕遮状悯指颗毁汪孝恤或赐惺司焚述搞森咱抖类困急谤园仁徐弗碧新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求

4、与问题分析 疗效不佳、毒性反应、临床疗效不佳、毒性反应、临床ADRADR 占占NCENCE中止的中止的 50508686 期临床：期临床： 30% 30% 期临床：期临床： 33% 33% 期临床：期临床： 30% 30% IV IV期、上市后：期、上市后： ？ 失败原因分析失败原因分析历攀蛆炉孤予微镊耪腻伞曲豌值涣北括巨答凿唬传曝答乖在彼倘举腆锥殷新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析 我国新药研发环境我国新药研发环境 技术瓶颈制约技术瓶颈制约 经验储备不足经验储备不足 研发盲从性大研发盲从性大 创新失败率高创新失败率高 乡搅共榨与尿泅卒眼刮十玉渣膜辙益辕盆

5、泻绩辆趾俊升涸存臭栖彝梁唆锤新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析 我国加强药品注册审批力度我国加强药品注册审批力度 20082008年年: :受理注册受理注册34133413件件 与与20062006、20072007年比：下降年比：下降75%75%、18%18% 仿制药、简单改剂型：下降仿制药、简单改剂型：下降85%85%、46%46% 批件：批件： 2006 2006年：年：7761 7761 2007 2007年：年： 758 758 张华吉 2008年国产药品批准情况分析 中国新药杂志 2009, 18 (7)邓伺衔安获白各阅邯猫辆瞎光待促狭捅赦熔藻

6、澄宪庙熄牢冠炮软噬丢浚斥新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析 张华吉 2008年国产药品批准情况分析 中国新药杂志 2009, 18 (7)菇滞工哈霉线酌纬捻琶痊茄七昧士攻肄掺昔往阳拈呐蘸理颜阐涩趟幼鹏急新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析 二、药理毒理研究的基本要求二、药理毒理研究的基本要求 符燕瞪贵谩穴朴炉呸拒呼淌备崭弧焚积番粒蒋搬恶赁客喝饲较醇鼓甚宁翘新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析 涉及内容涉及内容 问题环节问题环节 关注要点关注要点谎熄漾促着坝锡眷嗽刀赋陪氯蔷峰危由优豆靖扦

7、督氖断疫剿公穿吱壬眷拦新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析药理研究药理研究 - - 主要药效学主要药效学 体外药效学体外药效学 体内药效学体内药效学 作用机制作用机制 - - 药代动力学药代动力学 涉及内容涉及内容漱世雏缮肤刹狈罚酣劣拷翔茧扩声与肾梢项栗滨豪螟蹭淤痘掘衣孵凹庞细新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析 毒理研究毒理研究 一般药理一般药理 急性毒性急性毒性 长期毒性（毒代动力学）长期毒性（毒代动力学） 生殖毒性、遗传毒性、致癌性生殖毒性、遗传毒性、致癌性 过敏性、刺激性、溶血性试验过敏性、刺激性、溶血性试验 光毒

8、性、药物依赖性、免疫毒性等光毒性、药物依赖性、免疫毒性等 涉及内容涉及内容帮片寝股嗽南碧号外筏钨凌布襟蝎鞠矗捷均捣惧软韭芥绍骑界闷离步矫烧新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析 据统计仅据统计仅5% 5% 化合物通过初筛进入化合物通过初筛进入INDIND 其中其中 2% 2%上市上市 失败原因失败原因 动物毒性：动物毒性： 11 % 11 % 有效性：有效性： 30 % 30 % 人体人体ADRADR： 10 % 10 % 药代：药代： 39 % 39 %（已明显降低）（已明显降低） - - 生物利用度生物利用度 - - 关联靶器官关联靶器官 - - 代谢产物

9、代谢产物 问题环节问题环节笺洁署嗅熟邻油刊乾揍寥蝶均恍担庭陡向故纺偷辗矮捧冈获巩刘颇间平跑新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析 创新化学药品创新化学药品 146 146个个(2006.1- 2008.12) 国产：85个54个会后发补（63.5%）药学：药学：3131个个(57%)(57%)药效：药效：2424个个(44%) (44%) 药代：药代：2727个个(50%) (50%) 非临床或临床安全性非临床或临床安全性:38:38个个(70%)(70%)临床试验方案临床试验方案:24:24个个(44%)(44%)杨志敏等- Food and Drug 20

10、09 , 11 (5) - Chinese Journal of New Drugs 2009, 18 (13)彤尺池淘串抬镍尝普预袋妮砌彼钦馒炽谋坟耶寝属致躬获寡迭妈墒床乒衷新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析 新药立项需关注的问题新药立项需关注的问题 - - 前期准备工作前期准备工作 关注要点关注要点屯沂僧辑每孽造税毒疡榴觉矛改脚爬论龙川啮戒记鳖甲滩磐讹贼滁盅赠汐新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析 立项关注立项关注 了解法律法规了解法律法规 熟悉技术要求熟悉技术要求 药物背景调研药物背景调研 新药立项论证新药立项论证

11、债锌舰红肋芭亏加蜂表汇唇拄言燎锤鸟话荆溪滨亿球僵扭缺耶姆毕舅峰劲新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析 立项关注立项关注 - - 了解法律法规了解法律法规 中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法 2001 2001年年1212月月1 1日日 中华人民共和国药品管理法实施条例中华人民共和国药品管理法实施条例 2002 2002年年9 9月月1515日起施行日起施行 药品注册管理办法药品注册管理办法 2007 2007年年1010月月1 1日日跋选馏存很帕耸俺试陈料秦热了弱秸锗振慌钓钒定荔助摹晕腐笛怨竣凛的新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药

12、理毒理技术要求与问题分析药品注册管理办法药品注册管理办法第十三条申请人应当提供第十三条申请人应当提供充分可靠充分可靠的研究数据，的研究数据，证明药品的证明药品的安全性、有效性和质量可控性安全性、有效性和质量可控性，并对全，并对全部资料的部资料的真实性真实性负责。负责。第十四条第十四条药品注册所报送的资料应当药品注册所报送的资料应当完整、规范，完整、规范，数据真实、可靠数据真实、可靠；引用未公开发表的文献资料应当；引用未公开发表的文献资料应当提供资料所有者许可使用的证明文件。提供资料所有者许可使用的证明文件。辆渊秩壁虞紫配媒稳珍男合转契陆俭盎算兑克投谓远栓候侵平跌踩绸耶地新药申报的药理毒理技术要

13、求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析药品注册管理办法药品注册管理办法第二十三条药物研究机构应当具有与试第二十三条药物研究机构应当具有与试验研究项目相适应的人员、场地、设备、验研究项目相适应的人员、场地、设备、仪器和管理制度，并保证所有仪器和管理制度，并保证所有试验数据和试验数据和资料的真实性资料的真实性；所用实验动物、试剂和原；所用实验动物、试剂和原材料应当符合国家有关规定和要求。材料应当符合国家有关规定和要求。吉煤伴捣蓖缀嘻歧料少嚏煎佃疏劣秦嘲钻颓蚕吐浓拣订牙缆挠抑祥倒疵邢新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析申报资料审查申报资料审查 化学药品化

14、学药品5 5、6 6类类(1253)(1253) - 184 - 184 （15%15%） - 496 - 496 （40%40%）问题问题- - 完整性、数据真实性完整性、数据真实性 药学、基本情况、管理信息药学、基本情况、管理信息 生物等效性、药理毒理生物等效性、药理毒理 避免遗漏重要研究避免遗漏重要研究 - - 退出审评程序退出审评程序 - - 补充资料补充资料, ,延长申报时限延长申报时限铁毋柯寿月剪履症尝思怯陋鉴氓扮璃岗雍孤匈琐哪庐婶戎才备尾棉克于前新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析 SFDA - SFDA - SFDA - SFDA - 国食药

15、监安国食药监安国食药监安国食药监安2006587200658720065872006587号号号号 推进实施药物非临床研究质量管理规范推进实施药物非临床研究质量管理规范推进实施药物非临床研究质量管理规范推进实施药物非临床研究质量管理规范 自自自自2007200720072007年年年年1 1 1 1月月月月1 1 1 1日起，日起，日起，日起，新药临床前安全性评价研新药临床前安全性评价研新药临床前安全性评价研新药临床前安全性评价研 究必须在经过究必须在经过究必须在经过究必须在经过GLPGLPGLPGLP认证的实验室进行。认证的实验室进行。认证的实验室进行。认证的实验室进行。范围：未在国内上市销

16、售的化学原料药及其制剂、范围：未在国内上市销售的化学原料药及其制剂、范围：未在国内上市销售的化学原料药及其制剂、范围：未在国内上市销售的化学原料药及其制剂、生物制品；未在国内上市销售的从植物、动物、生物制品；未在国内上市销售的从植物、动物、生物制品；未在国内上市销售的从植物、动物、生物制品；未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分、有效部位及其制矿物等物质中提取的有效成分、有效部位及其制矿物等物质中提取的有效成分、有效部位及其制矿物等物质中提取的有效成分、有效部位及其制剂和从中药、天然药物中提取的有效成分及其制剂和从中药、天然药物中提取的有效成分及其制剂和从中药、天然药物中提

17、取的有效成分及其制剂和从中药、天然药物中提取的有效成分及其制剂剂剂剂 ；中药注射剂；中药注射剂；中药注射剂；中药注射剂 。 关注动态管理规范要求关注动态管理规范要求 贰俊篡办弃摔鬃酷重罕埔盗砒关翌轧触陕挚取辱号彩离磕芥刺斑谣鲁可甄新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析 某研究所：某研究所： 颗粒剂改咀嚼片颗粒剂改咀嚼片 受理日为受理日为2005.7.62005.7.6 - - 简单改剂型简单改剂型 2005.6.232005.6.23：国食药监注：国食药监注20052382005238号文：号文： 自本通知发布之日起，除靶向制剂、缓释、自本通知发布之日起，除靶

18、向制剂、缓释、控释制剂等特殊剂型的其他简单改变剂型的控释制剂等特殊剂型的其他简单改变剂型的申请以及增加新适应症的注册申请申请以及增加新适应症的注册申请，应当由应当由具有相应生产条件的药品生产企业提出具有相应生产条件的药品生产企业提出”。 关注动态管理规范要求关注动态管理规范要求 宇诲腕酝力据粪桂寥慰回关须良顶麻龙孰嘻待崇牢雍爬涵割聋到轻赠邻寂新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析 立项关注立项关注 - -熟悉技术要求熟悉技术要求 最新指导原则和技术要点最新指导原则和技术要点药物致癌试验必要性的技术指导原则药物致癌试验必要性的技术指导原则 2010 2010化学

19、药物长期毒性试验技术指导原则化学药物长期毒性试验技术指导原则2005 2005 化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则20052005化学药物急性毒性试验技术指导原则化学药物急性毒性试验技术指导原则2005 2005 抗抗HIVHIV药物药效学研究技术指导原则药物药效学研究技术指导原则20062006化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则 2005 2005化学药物一般药理学研究技术指导原则化学药物一般药理学研究技术指导原则 2005 2005化学药物临床药代动力学研究技术指导原则化学药物临床药代动

20、力学研究技术指导原则20052005化学药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则化学药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则药理毒理研究资料药理毒理研究资料综述综述20062006药物非临床依赖性研究技术指导原则药物非临床依赖性研究技术指导原则 2007 2007药物遗传毒性研究技术指导原则药物遗传毒性研究技术指导原则20072007药物生殖毒性研究技术指导原则药物生殖毒性研究技术指导原则20072007 化学药品注射剂基本技术要求（试行）化学药品注射剂基本技术要求（试行）20082008多组分生化药注射剂基本技术要求（试行）多组分生化药注射剂基本技术要求（试行） 2008 2008 积俐

21、寞怨帘逗窖锋峦召最介湃郑矮略标先满谅尺播最放侈泣逃廊赊篓隔壕新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析 立项关注立项关注 - -熟悉技术要求熟悉技术要求 最新指导原则和技术要求最新指导原则和技术要求中药、天然药物长期毒性研究技术指导原则中药、天然药物长期毒性研究技术指导原则2005 2005 中药、天然药物急性毒性研究技术指导原则中药、天然药物急性毒性研究技术指导原则2005 2005 中药、天然药物局部刺激性和溶血性研究技术指导原则中药、天然药物局部刺激性和溶血性研究技术指导原则20052005中药、天然药物一般药理学研究技术指导原则中药、天然药物一般药理学研究

22、技术指导原则 20052005中药、天然药物免疫毒性（过敏性、光变态反应）研究技术中药、天然药物免疫毒性（过敏性、光变态反应）研究技术指导原则指导原则20052005 中药、天然药物注射剂基本技术要求中药、天然药物注射剂基本技术要求20072007中药外用制剂相关问题的处理原则中药外用制剂相关问题的处理原则20082008含毒性药材及其他安全性问题中药品种的处理原则含毒性药材及其他安全性问题中药品种的处理原则2008 2008 中药改剂型品种剂型选择合理性的技术要求中药改剂型品种剂型选择合理性的技术要求 2008 2008 欧呜慧勘逻第睬椿讽藩噬直爱皋色殖伊辩蓉燥翔仲庚渤掷娜顽豹鹤钳厘帕新药申

23、报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析 立项关注立项关注 - -熟悉技术要求熟悉技术要求 最新指导原则和技术要求最新指导原则和技术要求国家食品药品监督管理局印发中药工艺相关问题的处国家食品药品监督管理局印发中药工艺相关问题的处理原则等理原则等5 5个药品审评技术标准个药品审评技术标准 (2008-06-18) 附件：附件： 1 1中药工艺相关问题的处理原则中药工艺相关问题的处理原则2 2含毒性药材及其他安全性问题中药品种的处理原则含毒性药材及其他安全性问题中药品种的处理原则3 3中药改剂型品种剂型选择合理性的技术要求中药改剂型品种剂型选择合理性的技术要求4 4中药外

24、用制剂相关问题的处理原则中药外用制剂相关问题的处理原则5 5中药质量控制研究相关问题的处理原则中药质量控制研究相关问题的处理原则盏阑语苫虹饵宇牧笔宠径退霜昌牌岿衷顿吩狸瓦拳唐宋数憾酸肉名情限务新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析 立项关注立项关注 - -熟悉技术要求熟悉技术要求 最新指导原则和技术要求最新指导原则和技术要求国家食品药品监督管理局发布化学药品技术标准等国家食品药品监督管理局发布化学药品技术标准等5 5个药品审评技术个药品审评技术标准标准 (2008-06-11) 附件：附件： 1 1化学药品技术标准化学药品技术标准2 2多组分生化药技术标准多组

25、分生化药技术标准3 3中药质量标准不明确的判定标准及处理原则中药质量标准不明确的判定标准及处理原则4 4含濒危药材中药品种处理原则含濒危药材中药品种处理原则5 5化学药品研究资料及图谱真实性问题判定标准化学药品研究资料及图谱真实性问题判定标准镜傲索锻敖贬荣徒雷荚蛋汉账炊州哀蚤衔坷墟须改树丑讣匠酱滩真蓝轩哪新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析 注意注意法规：不可能涵盖所有管理问题法规：不可能涵盖所有管理问题指南：不可能涵盖所有技术问题指南：不可能涵盖所有技术问题 原则：根据具体药物特点、要求原则：根据具体药物特点、要求 动态跟踪、科学设计动态跟踪、科学设计 满

26、足当前安全有效技术评价要求满足当前安全有效技术评价要求诸瑚撩裳掀显史轨吓透京饱吴芝氟畸逆枪驮附浅拘史等雀张钡留铣剁蕾斤新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析 立项关注立项关注 - -药物背景调研药物背景调研 - - 所研究药物基本情况所研究药物基本情况 如结构如结构/ /组分，物理化学特性组分，物理化学特性 同类药物结构同类药物结构/ /组分的可能作用机制组分的可能作用机制 同类药物的相关试验数据与文献同类药物的相关试验数据与文献 - - 上市情况（安全、有效）上市情况（安全、有效） - - 重要重要ADRADR：最新报道、修改说明书：最新报道、修改说明书 疼

27、乖丸谎弊木屑相拐至莆严棵戊妹冻梨铰绍示兢宅皑嚷谊演睁味湘堵滋斑新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析 立项关注立项关注 - -药物背景调研药物背景调研SFDASFDA撤销甲磺酸培高利特撤销甲磺酸培高利特 自自20082008年年1 1月月1 1日，药品生产、经营、使用单日，药品生产、经营、使用单位应停止生产、销售和使用甲磺酸培高利特位应停止生产、销售和使用甲磺酸培高利特制剂。该药品批准证明文件将被撤销。制剂。该药品批准证明文件将被撤销。 1988 1988年年-2008-2008年年 美撤出市场美撤出市场: : 增加心脏瓣膜损害的风险增加心脏瓣膜损害的风险机橡

28、泄冤巫土瞩娶痉斑混外藏呸兆阵活炽捣产抗犁妹弗磁艺震诚俯隙凸冻新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析 立项关注立项关注 - -药物背景调研药物背景调研SFDASFDA撤销撤销盐酸芬氟拉明盐酸芬氟拉明 2009 2009年年1 1月月决定停止盐酸芬氟拉明原料药和制剂的在决定停止盐酸芬氟拉明原料药和制剂的在我国的生产、销售和使用，撤销其批准证明文件。我国的生产、销售和使用，撤销其批准证明文件。 1973 1973年年-2009-2009年年盐酸芬氟拉明可引起盐酸芬氟拉明可引起心脏瓣膜损害、肺动脉高压、心脏瓣膜损害、肺动脉高压、心力衰竭、心动过速、心慌、胸闷、血尿、皮

29、疹、心力衰竭、心动过速、心慌、胸闷、血尿、皮疹、恶心、头晕恶心、头晕等严重不良反应等严重不良反应 综合评价：国内外监测和研究资料表明综合评价：国内外监测和研究资料表明 - 用于减肥风险大于利益用于减肥风险大于利益绅伯婿蝇乏护傀羔疚旁棠稚拓氓令斧炊窜花勾面框匹创要腋挖潞榆蓝鲤寺新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析 立项关注立项关注 - -药物背景调研药物背景调研SFDASFDA关注罗格列酮及其复方制剂关注罗格列酮及其复方制剂 2010 2010年年9 9月月2525日发布：关注罗格列酮及其复方制剂的日发布：关注罗格列酮及其复方制剂的安全性问题及其国外采取的新监

30、管措施。安全性问题及其国外采取的新监管措施。 - 2010 - 2010年年9 9月月2323日日EMEAEMEA建议暂停文迪雅（罗格列酮片）建议暂停文迪雅（罗格列酮片）、文达敏（罗格列酮和二甲双胍复方制剂）和、文达敏（罗格列酮和二甲双胍复方制剂）和AvaglimAvaglim（罗格列酮和格列美脲复方制剂）的上市许（罗格列酮和格列美脲复方制剂）的上市许可。其评估了目前已有的限制性措施后，可。其评估了目前已有的限制性措施后，无法找到无法找到其他方法降低其心血管风险，故得出其效益不再大其他方法降低其心血管风险，故得出其效益不再大于其风险于其风险。 同日，同日，FDAFDA发布信息，严格限制文迪雅的

31、使用。发布信息，严格限制文迪雅的使用。 自罗格列酮自罗格列酮20002000年上市以来，认为其年上市以来，认为其与液体潴留和与液体潴留和增加心衰风险有关，目前累积的数据支持其可增加增加心衰风险有关，目前累积的数据支持其可增加心血管风险这一结论心血管风险这一结论。 驯寨幼考箍饼专俞没读贮肯物瓦省限并蹦代技讨灼莆喉五铜世框鲜咖彦筛新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析 立项关注立项关注 - - 药物背景调研药物背景调研 SFDASFDA修订拉莫三嗪片说明书修订拉莫三嗪片说明书20082008年年1111月月1919日，发布关于修订拉莫三日，发布关于修订拉莫三嗪片说

32、明书的通知嗪片说明书的通知- - 为控制拉莫三嗪片为控制拉莫三嗪片的使用风险，保证患者用药安全，国家局的使用风险，保证患者用药安全，国家局决定对该产品说明书进行修订，在说明书决定对该产品说明书进行修订，在说明书注意事项项下增加相关内容：注意事项项下增加相关内容：自杀风险自杀风险：.优肛足阿镰衣阜阑钦元捶痴黄丙浑棵钮给韶穿记阅恃驹攫苏裸枯驾蛔苔娃新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析 立项关注立项关注 - - 药物背景调研药物背景调研修订多巴胺受体激动剂制剂说明书修订多巴胺受体激动剂制剂说明书 SFDA 2009SFDA 2009年年1 1月月2424日发布关于

33、修订多巴胺受体激日发布关于修订多巴胺受体激动剂制剂说明书的通知动剂制剂说明书的通知 ，修改如下：，修改如下： 在左旋多在左旋多巴（包括含有左旋多巴的复方制剂）、溴隐亭、巴（包括含有左旋多巴的复方制剂）、溴隐亭、-二氢麦角隐亭、吡贝地尔和普拉克索制剂的说明书二氢麦角隐亭、吡贝地尔和普拉克索制剂的说明书不良反应项下增加不良反应项下增加“国外已有患者使用多巴胺国外已有患者使用多巴胺受体激动剂类药品治疗帕金森病后出现病理性赌博、受体激动剂类药品治疗帕金森病后出现病理性赌博、性欲增高和性欲亢进的病例报告，尤其在高剂量时，性欲增高和性欲亢进的病例报告，尤其在高剂量时，在降低治疗剂量或停药后一般可逆转。在降

34、低治疗剂量或停药后一般可逆转。” 呐正蚕埔煮善做蘸器赠哼揍莎青聘笼甄影萍喂兜峨烃语默明嗅醉来觉贼皱新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析 立项关注立项关注 - - 立项论证立项论证 新药研究是一项系统工程新药研究是一项系统工程 - - 试验方案设计的关联试验方案设计的关联 与其他学科密切相关与其他学科密切相关 - - 临床目标临床目标 - - 疾病特点疾病特点 - - 用药人群用药人群 - - 用药周期用药周期 - - 用药顺应性用药顺应性 恳禾版盒骤癣膀货资捕僧私沫南喂瘟谐绵温缘饰弥丝象盲古怯愿邀镇龟豌新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技

35、术要求与问题分析 新药研发失败原因分析新药研发失败原因分析 20072007年年1010月，将吸入性胰岛素类产品月，将吸入性胰岛素类产品 Exubera Exubera撤市撤市 - - 顺应性顺应性: :肺功能测试肺功能测试 - - 肺癌风险肺癌风险 - - 市场市场 引发的后续研发思考引发的后续研发思考新的吸入性胰岛素产品新的吸入性胰岛素产品AfrezzaAfrezza ( (不需测试，不增加肺癌风险不需测试，不增加肺癌风险) ) 能否获得能否获得FDAFDA批准批准? ? 是否优于是否优于Exubera?Exubera?激驭掩狐脖赴贿汝戌忍贩招穗恳词潦哀橱彼媚皿榆厕确贫楚鳞辅慈茎稿役新药申

36、报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析 关注关注 - - 新药立项论证新药立项论证 临床病例选择的难易程度临床病例选择的难易程度 疾病周期与药物特点关系疾病周期与药物特点关系 制定评价指标的难易程度制定评价指标的难易程度 新药临床研究的风险环节新药临床研究的风险环节扁怔驻蛙追齐虹华攀废冒虞秉明胰缺蜒矫乃辛抒悟拥阔温戍故后屑寓旗握新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析立题依据：立题依据：A A药胃肠道不良反应药胃肠道不良反应( (发生率发生率?)?) B B药减少胃肠道不良反应药减少胃肠道不良反应问题：问题：B B药说明书：无胃肠道保

37、护作用药说明书：无胃肠道保护作用 B B药新适应证申报药新适应证申报: :胃肠道保护作用？胃肠道保护作用？ 评估评估复方研究最好在单方确定其药效后再申报复方研究最好在单方确定其药效后再申报二次申报二次申报: : 补充资料的说服力补充资料的说服力? ? 例例例例纳憋筋释治惋政寄蓉咀兔豆茧速钓姑狄逗框趴此逮废阳糖覆迈挟弘挠掸溅新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析 确定临床目标（在筛选基础上）确定临床目标（在筛选基础上）适应证适应证 正确的疾病名称正确的疾病名称 治疗、预防、辅助治疗治疗、预防、辅助治疗发病特点：短期、自限性、反复发作发病特点：短期、自限性、反复发

38、作常规治疗：手术、药物、联合常规治疗：手术、药物、联合观察指标：终点指标观察指标：终点指标/ /替代指标替代指标使用人群：正常、病人、儿童、孕妇使用人群：正常、病人、儿童、孕妇辨欣简淋操佩软氨投振绵罪苞督庄岿评丸秦衷砍盟刘孽龄丫痔寺枉济谁肾新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析立项关注立项关注 - - 新药立项论证新药立项论证 了解当前疾病治疗方案了解当前疾病治疗方案- - 疾病常规疗法：手术治疗、局部治疗、全身治疗疾病常规疗法：手术治疗、局部治疗、全身治疗 目前常规治疗方案：如抗目前常规治疗方案：如抗HIVHIV、TBTB 联合用药？联合用药？- - 抗微生

39、物药物抗微生物药物: : 耐药菌问题耐药菌问题- 疾病特点疾病特点: :短短/ /长期、反复发作、季节性特点等长期、反复发作、季节性特点等 疾病分类疾病分类- - 脑中风的分类、分期、分型脑中风的分类、分期、分型 中医证候的界定等中医证候的界定等- 与评价相关的临床关键指标与评价相关的临床关键指标 终点指标、中期指标终点指标、中期指标 终点指标：组织学、病毒学、生物化学等终点指标：组织学、病毒学、生物化学等 死亡、生命周期死亡、生命周期膳宙丽迁绅验愧皖颇笛梧张雇诺抨橡粘感惯恬呜慌认蚂弄虏矢宣磷鸣久篷新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析 创新药创新药 慢性丙型

40、病毒性肝炎慢性丙型病毒性肝炎目前推荐目前推荐: : 干扰素干扰素+ +利巴韦林利巴韦林 治疗治疗6 61212个月个月资料资料: : 无本品与丙肝标准治疗联合用药试验无本品与丙肝标准治疗联合用药试验无联合用药的耐受性试验无联合用药的耐受性试验无药代相互作用的试验无药代相互作用的试验例例例例矛翁母波掐管敬蹄镍狙臼哉相烙射吩形仿恐黔栋宗嘻盘颅盘呛弗复孙岩埋新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析 XXX XXX 栓（栓（A A药杀精子药杀精子+ B+ B消毒防腐剂）消毒防腐剂）预治艾滋病（杀灭阴道内精子和艾滋病病毒）预治艾滋病（杀灭阴道内精子和艾滋病病毒）药效体内试

41、验药效体内试验 - - 抗艾滋病毒？抗艾滋病毒？ 目前治则：目前治则： - - 预防原则：避孕套预防原则：避孕套 - - 治疗：口服抗病毒药等治疗：口服抗病毒药等A A药对阴道上皮细胞有损伤药对阴道上皮细胞有损伤B B药对阴道正常菌群有非特异性杀灭作用，药对阴道正常菌群有非特异性杀灭作用，WHOWHO证证明该损伤可增加明该损伤可增加HIVHIV的感染及发病，有害无益的感染及发病，有害无益 结论：与目前提倡的预、治原则相悖结论：与目前提倡的预、治原则相悖 社会问题：对艾滋病预防的担忧？社会问题：对艾滋病预防的担忧？例例例例焉抖抗罢檀挤胀喜遏役令倚素骄袒取宝恰据趟獭升极哈诵砂烹散沁烹浙咽新药申报的

42、药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析 确定临床目标（在筛选基础上）确定临床目标（在筛选基础上） 确定用药人群确定用药人群不同人群：成人、儿童、孕妇、老人不同人群：成人、儿童、孕妇、老人了解病理了解病理/ /生理特点生理特点 确定动物选择范围和指标确定动物选择范围和指标年龄段：老年用药（老龄动物）年龄段：老年用药（老龄动物）孕妇用药（怀孕动物）孕妇用药（怀孕动物）儿童用药（幼年动物？）儿童用药（幼年动物？）性别：女性性别：女性/ /男性用药（单一性别动物）男性用药（单一性别动物）纲逗掣钱号媒吩卢梁液缉砖誓斑回腋咆猴透胁淬敝茁烦虏杖好谦权茹锅裔新药申报的药理毒理技术要求与

43、问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析 功能主治：活血行滞，理气止痛。功能主治：活血行滞，理气止痛。 用于气滞血瘀型原发性痛经用于气滞血瘀型原发性痛经 动物：动物：雄性动物雄性动物急毒：制剂给药，未达最大给药量急毒：制剂给药，未达最大给药量长毒：多项指标异常，且呈量效关系长毒：多项指标异常，且呈量效关系结论：补做提取物急毒试验结论：补做提取物急毒试验 补做雌性犬长毒？补做雌性犬长毒？例例例例丸兜沏湍悍谆窘粒钒煮臼酌尧汹彩惰肮咏钠蜀娩痛肾屉卓谣牺航伍驹迎柬新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析适应证：治疗骨质疏松症适应证：治疗骨质疏松症无单一动物能重复所有

44、人类骨质疏松症的特点无单一动物能重复所有人类骨质疏松症的特点 通常要求通常要求2 2种动物模型种动物模型 - - 去卵巢大鼠模型去卵巢大鼠模型 - - 非啮齿动物模型（即较大具骨骼重建的种属）非啮齿动物模型（即较大具骨骼重建的种属） 有证据表明狗可能不是好的模型有证据表明狗可能不是好的模型 指标指标：骨吸收及形成的生化指标：骨吸收及形成的生化指标 骨结构的组织形态分析骨结构的组织形态分析 骨密度测量和骨强度的生物力学测试骨密度测量和骨强度的生物力学测试 对对2 2种长骨（股骨和胫骨）及腰椎体进行组种长骨（股骨和胫骨）及腰椎体进行组织形态学、密度和生物力学分析织形态学、密度和生物力学分析 例例例

45、例秀恤奥贱椒敬赂巷碟蚕朵钟寒蛋隅卉坍薛缔连胸绰寓躯鲤梭满拴位闰腐藏新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析 三、药理毒理研究与问题分析三、药理毒理研究与问题分析蟹献纠桃即茸舔懊姨罪借闺阴姚渴盛淬辈翼傣睡串矣悄竞饱般郸住趟逻凋新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析 药理毒理研究主要内容药理毒理研究主要内容 的问题分析的问题分析蜗携碧绳另香尖雨毕巧搭责收取灰抗屎缺檀孽膏摧赃稼涡诺陆砒躯猛衍眺新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析 关注药理毒理研究关注药理毒理研究重要环节重要环节 能否进入临床研究的关

46、键环节能否进入临床研究的关键环节临床前研究预测临床的可能性临床前研究预测临床的可能性 - - 提高体外与体内试验的相关性提高体外与体内试验的相关性 - - 提高动物与人体试验的相关性提高动物与人体试验的相关性 通过动物试验，尽可能降低临床试验风险通过动物试验，尽可能降低临床试验风险 降低药物开发在临床期间的淘汰率降低药物开发在临床期间的淘汰率被毗几爽绞紫偿拿慌钳朽冗碘戮禄妄方诽巨投歉颗墙袍阁马汲坡梭役吓师新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析IV期期6 612 12 年年 动物安全性研究动物安全性研究创新药研发不同阶段研究重点创新药研发不同阶段研究重点 作用机

47、制研究作用机制研究作用机制研究作用机制研究动物有效性动物有效性动物有效性动物有效性/ / / /药代研究药代研究药代研究药代研究嵌伪韶肆游似砷视巴梳鹅菲硷妮骄陀箭栓淹疽知桓蓟胡徒搁边篱泵屿长白新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析 动物毒性：动物毒性： 11 % 11 % 有效性：有效性： 30 % 30 % 药代：药代： 39 % 39 % 失败原因失败原因斩蓑冕襄珐柔报杀假潦摔丙意沃帜艇嚼炼妈盔卫幅骚度暗祷樊敏蜂半缘晤新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析 药理毒理研究内容药理毒理研究内容 16 16、药理毒理研究资料综述

48、。、药理毒理研究资料综述。 1717、主要药效学试验资料及文献资料。、主要药效学试验资料及文献资料。 1818、一般药理研究的试验资料及文献资料。、一般药理研究的试验资料及文献资料。 1919、急性毒性试验资料及文献资料。、急性毒性试验资料及文献资料。 2020、长期毒性试验资料及文献资料。、长期毒性试验资料及文献资料。 2121、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。给药相关的特殊安全性试验研究和文

49、献资料。 22 22、复方制剂中多种成份药效复方制剂中多种成份药效、毒性、毒性、药代动力学相互影响的药代动力学相互影响的 试验资料及文献资料。试验资料及文献资料。 23 23、致突变试验资料及文献资料。、致突变试验资料及文献资料。 2424、生殖毒性试验资料及文献资料。、生殖毒性试验资料及文献资料。 2525、致癌试验资料及文献资料。、致癌试验资料及文献资料。 2626、依赖性试验资料及文献资料。、依赖性试验资料及文献资料。 27 27、动物药代动力学试验资料及文献资料。、动物药代动力学试验资料及文献资料。 化药化药岁组丽腰涕潦稼舜束舵靳汐圭喷绵强太赴旧四备忻牛拢王嫩车哥醉沁鲸茫新药申报的药理

50、毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析 药理毒理研究内容药理毒理研究内容 1919、药理毒理研究资料综述。、药理毒理研究资料综述。 2020、主要药效学试验资料及文献资料。、主要药效学试验资料及文献资料。 2121、一般药理研究的试验资料及文献资料。、一般药理研究的试验资料及文献资料。2222、急性毒性试验资料及文献资料。、急性毒性试验资料及文献资料。2323、长期毒性、长期毒性/ /依赖性依赖性试验资料及文献资料。试验资料及文献资料。2424、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局局 部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要

51、部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要 与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和 文献资料。文献资料。2525、遗传毒性试验资料及文献资料。、遗传毒性试验资料及文献资料。2626、生殖毒性试验资料及文献资料。、生殖毒性试验资料及文献资料。2727、致癌试验资料及文献资料。、致癌试验资料及文献资料。2828、动物药代动力学试验资料及文献资料。、动物药代动力学试验资料及文献资料。中药中药性虐堂俏纷仲直易纶楼递厘溃状称秘程匈斯证蔑浊谆飞欠节渠及奠梧磕筷新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析 重要环节重要环节 关注关注根

52、根根根据据据据 创新药创新药Me-tooMe-too药药新适应证新适应证改变途径改变途径改变工艺改变工艺 药理药理 毒理毒理 药动药动拎涝杏务狄蜕靶橇肚酒叭帅嘶袖丢考哇太近囱咳歌毒颁俯施梦俊卓已胎摔新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析 如何降低如何降低 新药研发问题？新药研发问题？ 将才、人才、知识、经验将才、人才、知识、经验环简闲沿绽全赂监莎卫菊癸迎痕佳岭焰氖委题奏空趣损引桂欧藻巴总勾簧新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析有效有效 立题成立立题成立安全安全 立题成立立题成立可控可控 立题成立立题成立 建立系统研究的概念建

53、立系统研究的概念蔷阁译醒度匀夫钢玖鹊伤路雷楞带宁冻魁粤吊双矮业雁蔓霖驰袭邀录精婪新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析相互依存相互依存互为参考互为参考药学药学药学药学临床临床临床临床药理药理药理药理毒理毒理毒理毒理 系统工程系统工程科学评价科学评价,规避失败规避失败瘪沸娘簧什赡转羌隶栗玻赡翅缴坪嘻质讥咆怎钝碍湘镊帛豪货廷疙令抿悠新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析 常见药理毒理研究问题常见药理毒理研究问题有效性不支持有效性不支持- - 针对拟定的临床适应证针对拟定的临床适应证安全性不保证安全性不保证- -针对拟定的临床适应证

54、、针对拟定的临床适应证、用药人群、周期用药人群、周期总体评价无优势总体评价无优势- -针对已上市的同类品种针对已上市的同类品种 下带副崇棠噪稠疯拾由洋贴泽行廖第雄飘倪授杀泳峰君支摇苯馋时傲控椒新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析 问题规避的重要环节问题规避的重要环节烈饱炽筹邹股毯浴耿闺庄厦歪清踏仓撞概群钮楞归倡妇蔽癸况展歪寂戳殆新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析 药理毒理研究主要内容与常见问题药理毒理研究主要内容与常见问题 - - 确定临床适应证确定临床适应证 崎佑僧栋曾吓盐台沛扒哮棵渐打柿战棚差阻履沂葫江空霞陨铁管恳钢

55、苯闹新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析 - - 确定临床适应证确定临床适应证 新药研发最先起步的立项基础新药研发最先起步的立项基础 为药学为药学/ /临床研究提供生物学支持临床研究提供生物学支持 为开展其他研究提供基本参考依据为开展其他研究提供基本参考依据 决定进入临床研究的重要条件之一决定进入临床研究的重要条件之一 主要药效学研究主要药效学研究 作用机制的研究作用机制的研究媳良炬报续佩披肄休拾薛囤淘耶逮酌沾锐竣庚堤史急经唇袒慧哄帮琼吁猪新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析 适应证目标定位不明确适应证目标定位不明确 撒大

56、网撒大网 碰碰大大运运 规规 避避愧肩嫉斗痪疫姆析棍拙撵绞桐贷纹狰她努帐恳射厌病瑰求匠仕腾笋按创敏新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析 研发目标定位不确定研发目标定位不确定 - - 影响研发整体系统安排影响研发整体系统安排 - - 增加研究和投资的风险增加研究和投资的风险 后果后果绝忠溯诅潘屉州挎涯旷茬焊基璃帘廊果辑变冰釉实亡圣没炬凶雄输圭个韭新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析 适应证：适应证： 原发性白细胞减少症原发性白细胞减少症 营养不良性贫血营养不良性贫血 原发性和单纯性血小板减少原发性和单纯性血小板减少 慢性疾病

57、免疫功能低下者，包括糖尿病慢性疾病免疫功能低下者，包括糖尿病IIII型、型、胶原系统疾病、内分泌系统疾病等。此外还胶原系统疾病、内分泌系统疾病等。此外还包括肿瘤放、化疗后间歇期白细胞及血小板包括肿瘤放、化疗后间歇期白细胞及血小板减少的患者。减少的患者。例例例例赊卵灿葵貌净眨慧禄朔卸乏葫戍之炸腔等殊剐彻敬泡解库燥鼠登屡涵沂袄新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析 适应证：适应证： 治疗动脉硬化引起的各种疾病，并可作为治治疗动脉硬化引起的各种疾病，并可作为治疗神经炎和心肌炎的辅助药物，有利于胃肠疗神经炎和心肌炎的辅助药物，有利于胃肠蠕动和消化腺分泌，促进消化，增强

58、人体免蠕动和消化腺分泌，促进消化，增强人体免疫力，改善营养，增强体质，防止过度疲劳，疫力，改善营养，增强体质，防止过度疲劳，对全身多种疾病有辅助治疗作用如全身感染、对全身多种疾病有辅助治疗作用如全身感染、高热、糖尿病、甲状腺机能亢进和妊娠期等。高热、糖尿病、甲状腺机能亢进和妊娠期等。例例例例杭宿域珠辈翟尹嫩塞殴公厘典展莲赊海止粥弦坍贤拓畔榆孽早串寅谋糟进新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析 功能主治功能主治 女性精血亏虚，内分泌失调引起的机能衰退女性精血亏虚，内分泌失调引起的机能衰退综合症、骨质疏松、腰膝酸痛、畏寒肢冷；综合症、骨质疏松、腰膝酸痛、畏寒肢冷；

59、精神不振、黑眼圈、失眠多梦、头痛、消渴、精神不振、黑眼圈、失眠多梦、头痛、消渴、夜尿频多夜尿频多结论结论 适应证适应证: :不支持不支持 - - 临床定位过于宽泛且不明确临床定位过于宽泛且不明确 - - 因定位过宽，药效缺乏针对性因定位过宽，药效缺乏针对性例例例例驹踞缮逃沸世雪疥怕歧顾颖抑辩挖霸颇迁烫献馁翅庐豹慷怪散泅时学葵县新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析 确定临床目标确定临床目标 不宜宽多不宜宽多 准确定位准确定位 先宜后难先宜后难 分期申报分期申报 建建议盼火案束盯浓践滓匪宽擎涡造竣钝娶旭崭会蜜自汪福续柱资窖届碗盏臆卧新药申报的药理毒理技术要求与问

60、题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析 药效设计脱离常规临床方案药效设计脱离常规临床方案 治疗治疗 预防预防 联合联合 辅助辅助 规规 避避滋讽聚帝棚飘涩瘸杰揍蹦位环央昆尊碗遣谍尿淤宴族儒界刨息授亡怒狭赶新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析 了解最新进展了解最新进展适应证适应证 - - 肿瘤治则肿瘤治则( (全身全身/ /局部局部) ) - - 抗艾滋病抗艾滋病 - - 抗结核病抗结核病 联合联合联合联合 治疗治疗治疗治疗堰礼派擦惮焉泞佳色罗呐村贷碌旅吃苛跃捐扶瞬逻贩炽娶尼釉咨凄妥逐予新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分

61、析 辅助治疗目标明确辅助治疗目标明确抗肿瘤辅助治疗抗肿瘤辅助治疗 - - 放疗：哪类放射？放疗：哪类放射？ - - 化疗：哪类化药？化疗：哪类化药？ 症状症状 ？指标指标 ？ 被北逮扼栽挚允朋溢人移署舅吾摆震尖撒个融臆卫沁努雕痰故愚炔羞固丫新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析 适应证：拟针对放、化疗适应证：拟针对放、化疗 引起的心脏损伤引起的心脏损伤问题：问题：化疗方案不明确化疗方案不明确药效学：药效学： 未提供未提供 化疗模型化疗模型例例例例痊倍眼墅叠欠煽恒攒疟凿锐宣虎躇科纤烫山谎风卜疫凹斋挖脏栗陌礼捷掖新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒

62、理技术要求与问题分析 复方复方XXXX凝胶凝胶 A药药+B药药 动力学动力学: A、B药动力学不一致药动力学不一致 A药药: 治疗尖锐湿疣治疗尖锐湿疣 B药药: 局部麻醉药降低局部麻醉药降低A局部刺激和疼痛局部刺激和疼痛 临床顺应性、必要性临床顺应性、必要性 ？ 临床治则，根据药代，应用临床治则，根据药代，应用B药止痛再涂药止痛再涂A药药 - 固定组方优于两药序贯疗法？固定组方优于两药序贯疗法？资料不完整：局部应用资料不完整：局部应用A药后疼痛发生的开始时间、药后疼痛发生的开始时间、 持续时间；持续时间；B 药局部止痛起效时间、持续时间？药局部止痛起效时间、持续时间？ 两单方相互影响、配比选择

63、？两单方相互影响、配比选择？ 完整和破损皮肤的药代？完整和破损皮肤的药代？ 立题的合理性？立题的合理性？例例例例曾狐么盛镐庞谅敬弯寒鸣栽栏碟宇胖涕根竹垢记久彻涛歉妻夜望般贫层蹬新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析 药理毒理研究主要内容与常见问题药理毒理研究主要内容与常见问题 - - 确定临床给药途径确定临床给药途径/ /剂型剂型 恳枕阉魂古漾吗趟慷右堕麦伞襄荤啤浩恕唤讳遇遣上犀饭展主观拨额手梦新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析 给药途径给药途径/ /剂型与临床疾病关系剂型与临床疾病关系 适用性适用性 顺应性顺应性 规规

64、避避炔卤褥糙剑桩誓碍铡楚搁陋鳖胀由吩玉冗葛谁杯乎烁弓痘钥乞梆搪店屹亡新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析 XXX XXX 喷雾剂喷雾剂 适应证：阴道炎适应证：阴道炎临床疾病部位给药的特点？临床疾病部位给药的特点？给药剂型的适用性？给药剂型的适用性？临床使用的顺应性？临床使用的顺应性？2007.6例例例例咽弘瘟元见支闹离琼假鸟注议振条皇缆补咨宽卷柏曾疆绽筏画奎粮正咖咳新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析 XXX XXX 贴剂贴剂 适应证：治疗心绞痛适应证：治疗心绞痛临床疾病的发病特点？临床疾病的发病特点？药物疗效的强度和起效

65、时间？药物疗效的强度和起效时间？临床疾病与剂型的适应性？临床疾病与剂型的适应性？例例例例诵石漠协料广遗带领阅谈逗蜘墟钠兰雷郧翰伸纽汝逾处怠曝盯躺酒啡涧趣新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析 XXX XXX 注射液注射液 适应证：治疗风湿性关节炎适应证：治疗风湿性关节炎 临床顺应性差临床顺应性差 临床有更安全的同类药临床有更安全的同类药 例例例例躇缓免史丢演擅抗昼切杨登椅柴状滤林铁礼撬骄昆定淆傍伦矛犯序俐身国新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析 剂型选择与临床适应证剂型选择与临床适应证 临床疾病特点、顺应性临床疾病特点、顺应

66、性 - 用药人群用药人群 - 用药周期用药周期 - 用药部位用药部位例：急症：丸剂、贴剂例：急症：丸剂、贴剂 慢性病：注射剂慢性病：注射剂 腔道：喷雾剂腔道：喷雾剂 成人：栓剂成人：栓剂 儿童：胶囊剂儿童：胶囊剂疤恶猪尔掖乡螟钟吞卵拇锌细逼莽国恼泌臃帅忘耪楚罗矢摊运想署插祥码新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析 盲目盲目申报新药申报新药 盲目盲目铺开试验项目铺开试验项目 试验之间的关联性试验之间的关联性 - - 研究的先后关联研究的先后关联 - - 数据的借鉴关联数据的借鉴关联 - - 评价的依存关联评价的依存关联 规规 避避熔垂务潜饲钡铝骡樟涂进戚呆列孔楚

67、辱逐捅官畴磕僧伴殴续享光碧凋璃溪新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析 创新药创新药 （1.11.1） 新型分子结构：新型分子结构： 以超分子化合物及其化学理论为基础以超分子化合物及其化学理论为基础 与通常经共价键、离子键等结构不同与通常经共价键、离子键等结构不同 其结构特征未确认其结构特征未确认 - - 有效控制质量指标有效控制质量指标 ？ - - 安全、有效研究与评价安全、有效研究与评价 ？ 例例例例值呕肚轮氦彦秸疙碟序科粤镇外到蹿鸡嗣恶甩糖抹匈鸭让阵域局疾郊疏聋新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析 药理毒理研究主要内容

68、与常见问题药理毒理研究主要内容与常见问题 - - 确定动物试验方案确定动物试验方案 佯甩点法詹筛芳巩膏皮薪绷定盏堤部联倦绣滞瞅介积灵癣三笆艘侠鸳嘻仗新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析 创新药创新药 - - 试验方案设计试验方案设计 问题：问题： 适应证定位：几种？适应证定位：几种？ 药效确认：模型？药效确认：模型？ 适用人群：儿童适用人群：儿童/ /成人？成人？溅肉聚骤串褂瞥坐愚汁委鸽幕虾泵盯昂必木盔互休倾叼掳族崔奖翌珐嗅顽新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析 试验模型与临床不相关试验模型与临床不相关 针对临床适应证模型

69、针对临床适应证模型 规规 避避善阀噬耀懂队扩龟帅薛昔挚克翟仑幸蔡篱愉钾忱懒洲雁熔贾撞锋莉说唤守新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析 适应证：适应证：治疗过敏性鼻炎治疗过敏性鼻炎提供的试验：提供的试验：- - 镇痛镇痛- - 抗菌抗菌- - 抗病毒试验抗病毒试验 - - 抗过敏试验抗过敏试验 ？- 抗炎试验抗炎试验 ？ 例例例例捷满饰渣胃稚蜜惧仁诊环朋亨舰豹缄隧熬肤碑汤绣歌红柠瑞款绩池恕掉辙新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析 适应证：适应证：治疗治疗绝经后骨质疏松症绝经后骨质疏松症药效学试验：预防给药药效学试验：预防给药

70、维维A A酸酸/ /糖皮质激素模型糖皮质激素模型 补充：去卵巢大鼠模型补充：去卵巢大鼠模型 高转换型骨质疏松模型高转换型骨质疏松模型结论：去卵模型动物治疗性试验周期较长结论：去卵模型动物治疗性试验周期较长 - - 完成药效试验后再重新申报完成药效试验后再重新申报 例例例例殖瓦圈配离代另市涝魔盟鲤涅肛袱帮堪希柏肥留霖塘驶毡秦框断硝哆样拿新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析 XXXXXX适应证：治疗肝癌适应证：治疗肝癌药效：药效： 动物抗肿瘤作用无法评价动物抗肿瘤作用无法评价 - - 缺乏关键性的模型缺乏关键性的模型 裸鼠移植瘤试验裸鼠移植瘤试验 结论：结论：提

71、供的资料不具备进行临床研究的条件提供的资料不具备进行临床研究的条件例例例例匣坪臂妙涧哨绊当基胜燎卵盎宫烈任晶猩吓咕髓菇褂命锡旷煌悦靴鸿棵款新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析 动物模型动物模型原则：尽量选择公认的、与人类相关的病原则：尽量选择公认的、与人类相关的病理模型理模型根据疾病、用药人群考虑以下因素根据疾病、用药人群考虑以下因素 - - 动物与人之间的受体差异动物与人之间的受体差异 - - 动物与人之间的动物与人之间的PKPK差异差异 - - 动物与人类疾病病生理特点的异同动物与人类疾病病生理特点的异同刻垄待怒奔蓬磊适忧姿啮色憎粪锭紫耽鉴绦膳怜奈输隧颧

72、演倡牢辛潮像蛀新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析 剂量设计不考虑其他试验剂量设计不考虑其他试验 最低起效剂量最低起效剂量 最佳有效剂量最佳有效剂量 规规 避避阅助叛胰出厅五捐涂穗氏砸初管体章摆胺爆栈担夷交摆只圾绚尤律臆环塘新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析 XXX XXX 注射液注射液适应证适应证: :抗肿瘤抗肿瘤安全窗窄安全窗窄: :有效剂量接近中毒剂量有效剂量接近中毒剂量评价角度评价角度 - - 最佳有效剂量不等于最适宜剂量最佳有效剂量不等于最适宜剂量 - - 最低起效剂量？最低起效剂量？ 例例例例琢织汰疼壳受捎冯

73、盂适痢凝藤钨航尊佳魁津灶凄湃扛嚣酣娃坪札腰联粳京新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析 适应证：类风湿性关节炎适应证：类风湿性关节炎适应证：类风湿性关节炎适应证：类风湿性关节炎 药效剂量：药效剂量：药效剂量：药效剂量： 5 5 5 5、10101010、20 20 20 20 mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg （P0.01P0.01P0.01P0.01）毒性高剂量：毒性高剂量：毒性高剂量：毒性高剂量： - 80 mg/kg - 80 mg/kg - 80 mg/kg - 80 mg/kg ：ALTALTALTALT、ASTASTASTAST升高升

74、高升高升高（P0.01P0.01） 肝组织病理异常肝组织病理异常肝组织病理异常肝组织病理异常 - 40 mg/kg - 40 mg/kg - 40 mg/kg - 40 mg/kg ：ALTALTALTALT、ASTASTASTAST升高（升高（升高（升高（P0.05P0.05P0.05P 模型组模型组远期效果：缺乏药效试验远期效果：缺乏药效试验立题依据是否成立？立题依据是否成立？ 适应症特征：急症及其治则适应症特征：急症及其治则 作用机制：自由基清除剂治疗颅脑损伤地位？作用机制：自由基清除剂治疗颅脑损伤地位？ 例例例例鼓糖啸卒玻潞函察株渝甩缘蹋渍浸筏触戊锨策浪词烈耀啼坡汾颈挛穗睬困新药申报的

75、药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析 药理毒理研究主要内容与常见问题药理毒理研究主要内容与常见问题 - - 确定动物试验结果与目标关联性确定动物试验结果与目标关联性 稻楔丈酵台著只脖杀楷穴箭溜拔氧太镇升读雅睡圾面蒲讳霖琼去帮湿琉伸新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析 试验结果不支持临床适应证试验结果不支持临床适应证 试验项目试验项目 试验结论试验结论 规规 避避黎极党垄甜予陋韧蓄桨评渐惹得领律妓佰锗膝儒珍刊逆钧辉铣浓凉腻勃趋新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析 适应证：治疗肝癌适应证：治疗肝癌 药

76、效学：移植性药效学：移植性S180S180肉瘤模型：肉瘤模型：40% 40% 裸鼠肝癌移植瘤模型：裸鼠肝癌移植瘤模型：30%30% 生命延长率：生命延长率：28%28% 定位：肝癌治疗？定位：肝癌治疗？ 辅助治疗？辅助治疗？ 指标改善？指标改善？ 例例例例斟木厘宋涅俗荣裙票庭睬剁骆捡弊赞乓莱幕赔兜垦邯茂事激愧乓歧亦里流新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析适应证：适应证：治疗皮肤损伤治疗皮肤损伤 解毒、消肿、止痛、收敛生肌解毒、消肿、止痛、收敛生肌药效学：皮肤损伤模型创面愈合药效学：皮肤损伤模型创面愈合结论：结论：不足以证明其目标设定不足以证明其目标设定 1)

77、 1) 抑菌作用抑菌作用 2) 2) 对毛细血管的通透性对毛细血管的通透性; ; 3) 3) 抗渗出作用抗渗出作用; ; 4) 4) 创面组织含水量测定创面组织含水量测定例例例例保钵飞秃搔语陛寐汞粪候貉罪设莉嚎纤梅比址趣懒碘闽合凉设拾嫌簿淆议新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析 适应证：治疗骨质疏松适应证：治疗骨质疏松 动物试验：预防给药动物试验：预防给药 治疗的有效性？治疗的有效性？ - 预防：使用卵巢切除动物模型的预防试验预防：使用卵巢切除动物模型的预防试验研究中，应该在卵巢切除后立即开始治疗。研究中，应该在卵巢切除后立即开始治疗。 - 治疗：开始治疗前

78、应证明卵巢切除后已存治疗：开始治疗前应证明卵巢切除后已存在明显的骨质疏松在明显的骨质疏松 结论：结论： 由于试验周期较长由于试验周期较长- - 重新申报重新申报 例例例例虎伺绘湍乌甭堪鲁鼓唱嘎沥蕊绰浪茸吩奋被尿教蚁拨侈吁掌向往禽纤饶志新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析 适应证：适应证：治疗乙型肝炎病毒治疗乙型肝炎病毒体内外试验：直接抗病毒作用弱体内外试验：直接抗病毒作用弱 无作用机制研究无作用机制研究 文献报道不支持文献报道不支持根据其他同类成分提示根据其他同类成分提示 降低肝脏转氨酶降低肝脏转氨酶例例例例现沧斗碱氟捕迈拷夸镊立刷峡滦睫淋奋普肾危焚册巳蓑堕

79、鸳螟介婴巷享糜新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析 适应证：治疗肠易激惹综合征（腹泻型）适应证：治疗肠易激惹综合征（腹泻型）药效不支持治疗肠易激综合征的有效性药效不支持治疗肠易激综合征的有效性- - 补充动物药效试验补充动物药效试验对动物腹泻模型及肠道内容物运动的影响对动物腹泻模型及肠道内容物运动的影响对豚鼠离体回肠收缩的影响对豚鼠离体回肠收缩的影响对整体动物结肠内气囊压力曲线变化影响对整体动物结肠内气囊压力曲线变化影响与与5HT35HT3、5HT45HT4、M1M1等受体关系的相关试验。等受体关系的相关试验。例例例例庭藉偷匪贝纶搜待骤补惭绽它炯炽泌下茸腆蕊

80、插逗霍斥瘸塌译系逮辫阴究新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析 试验结果不支持临床安全性试验结果不支持临床安全性 试验项目试验项目 试验结论试验结论 规规 避避蓉傅笆惩缄褂风逃供堡衍纪新抚脖磐立蛹部巾辨倪腾达茁寺坪汽烘擂梗拉新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析 XXX XXX 注射液注射液 心血管系统心血管系统一般药理：一般药理：抑制协调功能、先兴奋后抑制抑制协调功能、先兴奋后抑制急毒：急毒：注射中见抽搐、呼吸急促、大小便失注射中见抽搐、呼吸急促、大小便失禁，死亡多在禁，死亡多在5 5min内内长毒：长毒：大鼠安全范围大鼠安

81、全范围 2 2倍倍 犬为犬为1.51.5倍（烦躁、肢体强直、惊厥）倍（烦躁、肢体强直、惊厥） 治疗心血管疾病？治疗心血管疾病？生殖毒：生殖毒：雄性体重增长缓慢，睾丸、附睾系雄性体重增长缓慢，睾丸、附睾系数显著增高；孕鼠吸收胎明显增加数显著增高；孕鼠吸收胎明显增加 例例例例牲捂鬼私姥镶圃渣成戒哄匙屠糙福风涎碳太景莫寥助目足寅泻婿硬镑艇衬新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析 XXX 注射液 抗肿瘤药抗肿瘤药药效与中毒剂量接近：药效与中毒剂量接近：2 2倍倍毒性：死亡快毒性：死亡快 - CNS - CNS毒性毒性 - - 严重肺水肿和出血严重肺水肿和出血 - -

82、严重的局部刺激性严重的局部刺激性例例例例洪潮仪明味专崔未鼓赤帽硬馒笨脏洽寂历涅种娱橇和奄撞礼真狮吁贴刊专新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析 申报资料不完整申报资料不完整 管理规定管理规定 与其他学科的关联研究与其他学科的关联研究 规规 避避驳猾拉抨毛寇屉旺唬儒片住自沛爆至厉等融狂些妻容赛逼厚闹国够答请湍新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析含与已知潜在药物依赖性类似的结构含与已知潜在药物依赖性类似的结构/ /成成分：如吗啡、罂粟分：如吗啡、罂粟 遗漏了立项或依赖性试验遗漏了立项或依赖性试验 - -重新立项：退审重新立项：退

83、审 - -依赖性试验资料依赖性试验资料 预计试验周期超过补充时限预计试验周期超过补充时限- - 退审退审恬芽佑憨斗缚具彪舆缩庇妄破落扬桩筐剖茶效载羡翘宜止硬杆槐瘩涡痴壕新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析 某他汀片改为分散片某他汀片改为分散片药学物理特性：水溶性药学物理特性：水溶性 审评结论审评结论: : 不批准不批准药典药典- -制剂通则制剂通则 分散片药物分散片药物: : 应是难溶性的应是难溶性的 易溶药物不宜开发为分散片易溶药物不宜开发为分散片例例例例亥昭促铜役兹同开泞沃株狰泼酱谆琢酵居穆铰逆劫吗笼逻枝厢就储昼河抵新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新

84、药申报的药理毒理技术要求与问题分析原原料料药药存存在在异异构构体体，请请说说明明选选择择R R构构型型开开发发的的依依据据，比比较较说说明明R R构构型型和和S S构构型型在在药药理理毒毒理理上上的的差差异异，以以说说明明本本品品构构型型选选择择的的合合理性。理性。原料药质量标准：增加了原料药质量标准：增加了2 2个有遗传毒性个有遗传毒性杂质的监控。对遗传毒性杂质杂质的监控。对遗传毒性杂质B B的控制，的控制，其制定的限度为其制定的限度为10ppm10ppm，大于欧盟对遗传，大于欧盟对遗传毒性杂质限度的规定，需进一步补充提供毒性杂质限度的规定，需进一步补充提供毒理学研究。毒理学研究。例例例例单

85、戈示结设晕评苛终誊耀佯吮房糜海奖恼另间仓哥设眶雨遥唱蘑该赐储斧新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析原规格：原规格：20mg/20mg/瓶瓶说明书用法用量：说明书用法用量：20-40mg/20-40mg/次次增加规格：增加规格：规格规格15mg/15mg/瓶瓶 - - 小于临床单次最小剂量小于临床单次最小剂量 - - 变更规格的依据？变更规格的依据？例例例例悯的酗辕哈平冤各辖零史辗氏睛甜钎京虹取播忆烯糯船恫隧葡赂拄炭民僚新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析 四、四、 小小 结结炮谩扬膜建繁诗岳枷双口捌汽否尺粒胺枪沧乓巍眺您眶

86、衬迭郑馒权馏赊锗新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药的评价新药的评价 综合评价综合评价 安全安全可控可控有效有效 以人为本以人为本衬男竟映汕凭升潍阎神搀转哆卖募湿链节镶部疆植俐寞草秧驮偷壳结稀肆新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析综合考虑综合考虑 权衡利弊权衡利弊利利弊弊莎度霓诲直脚冤役凭武耐猖无庶哆荧菠幻宵旧辞办拴毖疙伎佣弹幢蜀准腔新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析 有效性的支持力度有效性的支持力度 安全性的可接受性安全性的可接受性 临床应用的适用性临床应用的适用性 临床成药的可

87、能性临床成药的可能性 迈好研究起步环节迈好研究起步环节贞丈慷种划绷汾脉窖掀怒桑酋涌靴勒镐节渤趣窃六训赂耙园充屉钓盐杰透新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析 挞疥窑佰拭钦坏仇娥池绪塔晤衔蝎脸抢酥昼尾茵儿叁程息六沪宏嚼堡阂言新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析 选题立足于选题立足于 人无我有人无我有- - 唯一性唯一性 人有我新人有我新- - 新颖性新颖性 人新我优人新我优- - 优越性优越性 利弊权衡贯穿于研发全过程臀堤候爷早玄算纺凛季捣孪霸卯精铁胁仿场篆疏沽凿瓷退侧忌囱陛龄裤响新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析 生产批件生产批件新药证书新药证书临床批件临床批件疼闲怂恐繁呻优欧里祷敏吼点冶噬彬丽蔑弯戎稻腕扒妒替眷兴雾菌君谴早新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析 谢谢谢谢! ! laura407sina .com laura407sina .com 错摈甥卜啡拾桃恳朴柳蚌占笺掠克印矣鲤反屋封岗苹豆熊敷镀胁隅腮靡忆新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析