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1、阿司匹林构成缺血性卒中二级预防的基石 卒中危害严重的全球性问题Lancet Neurol. 2009;8(4):345-54. 中国是卒中最高发地区中国是卒中最高发地区死亡率：深红色：151-251/1000003我国卒中流行病学调查Stroke. 2006;37:63-68.年龄校正的发病率（/10万人年）我国每年新发脑卒中200万人 ,卒中死亡人数165万人World Health Organization. Atlas of Heart Disease and Stroke.13576.1150020406080100120140160北京上海长沙以时间计算以时间计算每每1212秒有一个
2、中国人发秒有一个中国人发生卒中生卒中每每2121秒有一个中国人死秒有一个中国人死于卒中于卒中5卒中卒中带来沉重经济负担带来沉重经济负担医院/家庭护理 家庭护理用品/其他医疗耐用品医师/其他保健专家费用治疗药物丧失劳动力/死亡丧失劳动力/发病间接负担直接负担52%28%11%6%5%2%American Heart Association. 2010 Heart and Stroke Statistical Update. Dallas, Texas.Goldstein LB, et al. Stroke 2010;32:28099.66脑卒中复发风险是一般人群的9倍与一般人群相比，风险升高（%
3、）心肌梗死Z脑卒中23倍9倍脑卒中57倍34倍心肌梗死4倍23倍四肢的动脉疾病Rossouw JE et al. N Eng J Med 1990; 323: 11121119 Kannel WB. J Cardiovasc Risk 1994; 1: 333339 Wilterdink JL, Easton JD. Arch Neurol 1992; 49: 857863 Criqui MH et al. N Eng J Med. 1992; 326: 381386动脉血栓形成缺血性卒中和TIA的主要原因25% 30% 20%其他血栓 5%静脉血栓20%动脉血栓75%8血小板聚集形成血栓 血
4、流中的正常血小板 血小板粘附于损伤的内皮表面并被激活 血小板活化是动脉血栓形成的关键9抗凝血细胞凝血瀑布激活血栓纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白交联纤维蛋白降解纤溶酶纤溶抗血小板动脉粥样硬化斑块破裂血小板黏附激活、聚集抗血小板能有效抑制血小板活化抗血小板能有效抑制血小板活化阿司匹林防治卒中的机理阿司匹林防治卒中的机理GP IIb/IIIaGP IIb/IIIa血小板血小板5-羟色胺羟色胺肾上腺素肾上腺素PAF凝血酶凝血酶ADPTXA2胶原胶原纤维蛋白原纤维蛋白原GP IIb/IIIa拮抗剂拮抗剂抵克力得抵克力得氯吡格雷氯吡格雷阿司匹林阿司匹林腺苷腺苷ADPAMP前列环素前列环素潘生丁潘生丁摄取摄取血
5、小板活化途径与抗血小板药物血小板活化途径与抗血小板药物 1956年，克莱文博士拉开了阿司匹林预防卒中的序幕1950年，克莱文博士首次提出阿司匹林可预防心梗1956年，克莱文博士又报道阿司匹林可以预防卒中到目前为止已进行了几百个有关阿司匹林的临床试验，证明克莱文的结论正确劳伦斯克莱文（Lawrence Craven）博士的两个发现：Mississippi Valley Med J 1956;78:21351977年，AITIA研究首次证实阿司匹林可预防脑卒中Stroke 1977;8;301-3141977年发表于美国Stroke的一项研究首次证明阿司匹林可以预防脑卒中安慰剂组TIA比率远远高于
6、阿司匹林组（20 vs 8）两组患者随机化后6个月的临床结果自此，阿司匹林对卒中二级预防的疗效逐渐被证实1977年AITIA研究1978年加拿大协作研究1987年ESPS研究1991年荷兰TIA研究1997年欧洲卒中预防研究2（ESPS2）国际卒中研究（IST）中国急性卒中试验（CAST）1980年，美国FDA批准阿司匹林用于TIA或脑卒中的二级预防1997年，IST研究与CAST研究奠定了阿司匹林在脑卒中急性期的地位Lancet. 1997;349;1569-81Lancet. 1997;349:1641-49治疗4周死亡率%P = 0.04阿司匹林组对照组3.003.253.503.754
7、.003.3%降低143.9%CAST研究：阿司匹林降低卒中急性期死亡率14%IST研究：阿司匹林降低卒中早期复发率、死亡/非致死性卒中发生率阿司匹林对照14天缺血性卒中发生率P0.001降低23阿司匹林对照14天死亡或非致死性卒中发生率P = 0.02降低12荟萃分析发现：阿司匹林是缺血性卒中急性期最有效的治疗手段危险比（95%可信区间）0.5 1.0 2.0治疗前治疗后治疗 对照卒中单元948/1682 1054/1700溶栓1216/2201 1233/207548小时内抗凝6635/11109 5454/1073748小时内使用阿司匹林9247/20207 9497/201900.71
8、（0.65 - 0.87）0.83（0.73 - 0.94）0.99（0.94 - 1.05）0.95（0.91 - 0.98）BMJ 2000:320:692-696阿司匹林是指南唯一推荐用于脑梗死急性期的抗血小板药物对于未接受溶栓治疗的脑梗死急性期患者，推对于未接受溶栓治疗的脑梗死急性期患者，推荐早期服用阿司匹林（初始剂量荐早期服用阿司匹林（初始剂量150-325mg150-325mg）【推荐等级：推荐等级：A A 级级】ESO 2008ESO 2008缺血性脑血管病指南缺血性脑血管病指南 ACCP 8 ACCP 8指南指南建议缺血性卒中发病后建议缺血性卒中发病后4848小时内给予阿司匹小
9、时内给予阿司匹林（林（160-325mg160-325mg负荷剂量）治疗。负荷剂量）治疗。【I I类证据，类证据，A A级建议级建议】ATC2002荟萃分析脑卒中患者使用阿司匹林获益明显2002年抗栓试验协作组（ATT）荟萃分析：共纳入287项随机对照临床试验，包括135,000例 抗血小板治疗与对照组的比较和77,000例 不同抗血小板治疗方案的比较。BMJ 2002; 324: 71-86ATC2009荟萃分析阿司匹林明显降低缺血性脑卒中发生率Lancet 2009; 373: 1849602009年5月30日，Lancet上发表了ATC2009荟萃分析：共入选16个二级预防试验，1700
10、0例高危患者。共统计43000人年数、3306个严重的血管事件缺血性脑卒中男性女性总计0.73（0.50-1.06）0.91（0.52-1.57）0.78（0.61-0.99）0.50 0.75 1.0 1.25 1.5951234553140176P = 0.04事件（发生率/年）阿司匹林组 安慰剂组每年事件发生比率阿司匹林： 安慰剂阿司匹林组更佳 阿司匹林组更差国内外指南一致推荐阿司匹林用于缺血性卒中二级预防单独应用单独应用阿司匹林（阿司匹林（50-325mg/d50-325mg/d），），联合应联合应用阿司匹林与缓释双嘧达莫以及单独应用氯吡用阿司匹林与缓释双嘧达莫以及单独应用氯吡格雷都是
11、可以接受的初始治疗方案）（格雷都是可以接受的初始治疗方案）（IAIA）Stroke.2008;39:1647-1652 中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南二级预防指南20102010 ASA/AHA2008 ASA/AHA2008 抗血小板药物治疗应以单药为主，抗血小板药物治疗应以单药为主，氯吡氯吡格雷、格雷、阿司匹林（阿司匹林（50-325mg/d50-325mg/d），），都可以作为首选都可以作为首选用药（用药（I I级推荐，级推荐，A A级证据）级证据）2010年年非心源性栓塞的缺血性卒中或非心源性栓塞的缺血性卒中或TIA抗血小板治疗推荐一览
12、抗血小板治疗推荐一览推荐意见推荐级别;证据水平对于非心源性栓塞的缺血性卒中或TIA患者,抗血小板治疗降低卒中复发及其他心血管事件的作用优于口服抗凝治疗I类; A级单用阿司匹林(50325 mg) ；阿司匹林25 mg联用缓释双嘧达莫200 mg 每日两次；单用氯吡格雷均可作为初始治疗。应基于患者风险，费用，耐受性及其他临床特征个体化选择抗血小板药物。I类; A级;I类; B级;IIa类; B级阿司匹林联用氯吡格雷增加出血危险,故不常规推荐用于缺血性卒中或TIA患者III类; A级对阿司匹林过敏者，可选用氯吡格雷IIa类; C级正在服用阿司匹林的缺血性卒中患者,没有证据显示增加阿司匹林剂量可使患
13、者额外获益。对于正在服用阿司匹林期间仍发生脑血栓事件的患者，尽管通常考虑替换抗血小板药物，但目前尚无关于此类情形的单药或联用药物研究证实有效。IIb类; C级阿司匹林阿司匹林2010AHA/ASA脑卒中一级预防指南的推荐脑卒中一级预防指南的推荐对于服用阿司匹林获益高于风险的心血管高危人群（对于服用阿司匹林获益高于风险的心血管高危人群（1010年心血管风险年心血管风险6%-10%6%-10%），推荐使用阿司匹林预防心脑血管事件（），推荐使用阿司匹林预防心脑血管事件（I I，A A）对于服用阿司匹林对于服用阿司匹林获益高于风险的高危女性患者，使用阿司匹林获益高于风险的高危女性患者，使用阿司匹林（8
14、1mg81mg每天或每天或100mg100mg隔日一次）可有效预防首次隔日一次）可有效预防首次卒中发生（卒中发生（IIaIIa，B B）对于具有高危对于具有高危CVDCVD风险的糖尿病患者，使用风险的糖尿病患者，使用阿司匹林可获益（阿司匹林可获益（IIb,BIIb,B）推荐阿司匹林用于低危及部分中危房颤患者抗血小板治疗（推荐阿司匹林用于低危及部分中危房颤患者抗血小板治疗（I I，A A）推荐无阿司匹林禁忌的颈动脉内膜剥脱术患者使用阿司匹林联合治疗推荐无阿司匹林禁忌的颈动脉内膜剥脱术患者使用阿司匹林联合治疗（I I，C C）Stroke published online Dec 2, 2010吹
15、尽黄沙始见金：阿司匹林是预防卒中循证最为坚实一级预防一级预防急性期急性期稳定期稳定期二级预防二级预防IST研究（共19435例患者）CAST研究（共21106例患者）其他荟萃分析ATC2002荟萃分析（共135000例患者） ATC2009荟萃分析（共17000例患者）WHS研究（共39876例患者）NHS研究（共79439例患者）其他荟萃分析一级预防一级预防二级预防二级预防阿司匹林坚实的循证基础23阿司匹林是各指南唯一推荐用于脑梗死急性期的抗血小板药物2004年国际卒中临床指南2008年ACCP8抗栓治疗指南2005年ASA/AHA脑梗死急性期治疗指南2002年ASA/AAN脑梗死急性期抗凝
16、和抗血小板治疗指南2003年ASA/AHA脑梗死急性期治疗指南2007年ASA/AHA脑梗死急性期治疗指南阿司匹林氯比格雷抵克立得潘生丁指南24如何看待脑卒中二级预防?脑卒中二级预防是一个连续的整体长期多危险因素综合干预急性期干预抗血小板治疗25中国卒中再发率高，二级预防有待改进中国城市急诊卒中登记研究（n=1091）与加拿大卒中登记的比较 房颤 高血压 心肌梗死 糖尿病 高脂血症 卒中史/TIA史 吸烟地区中国加拿大构成比（） 高 危 因 素0.010.020.030.040.050.060.070.08.813.058.556.013.016.322.017.929.041.520.016
17、.921.0中国卒中事件急诊登记数据库（ CARDs China ）结果 26抗血小板治疗也是一个连续的过程长期多危险因素综合干预急性期干预抗血小板治疗长期安全经济基于疗效和安全性的考虑阿司匹林导致出血的绝对值很小 The American Journal of Medicine (2006) 119, 624-638相对危险比（与安慰剂相比）阿司匹林导致大出血阿司匹林导致消化道出血阿司匹林导致颅内出血与安慰剂相比，服用小剂量阿司匹林每与安慰剂相比，服用小剂量阿司匹林每1000人每年人每年仅增加出血患者：仅增加出血患者：1.3例例1.2例例0.3例例22项阿司匹林vs.安慰剂的研究1.7100
18、.511.522.51.652.07阿司匹林的获益远远大于风险阿司匹林的获益远远大于风险Antithrombotic Trialists Collaboration. Lancet 2009; 373: 1849602009ATT荟萃分析6个一级预防试验，95000例低危患者，660000患者年心血管事件(%每患者年)主要冠脉事件主要冠脉事件非致死性非致死性心梗心梗任何严重任何严重血管性事件血管性事件缺血性卒中缺血性卒中 出血出血 获益风险P0.01 29阿司匹林安全性优于氯吡格雷主要出血发生率(%)小剂量阿司匹林出血风险明显低于氯吡格雷ASA100mg100mgASA100-325mg100
19、-325mg氯吡格雷50 RCTsn=338 1912.11.71.7American Journal of Hematology.2004;75:40-471.01.52.02.530Based on drug costs at http:/, accessed 10 February 2006.常用抗血小板药物每日费用 阿司匹林最低 每日费用 (美元)肠溶阿司匹林 潘生丁 抵克力得 阿司匹林 氯吡格雷 缓释潘生丁1.442.843.673.890.050123431阿司匹林：更适合中国人的长期抗栓药物综合药物经济效益学因素考虑阿司匹林最佳Based on drug costs at http:/, accessed 10 February 2006.每日费用 (美元)2肠溶阿司匹林潘生丁氯吡格雷3.980.052.843014坚持长期治疗才是预防卒中复发的关键鉴于中国抗血小板药物使用的具体国情，与其纠结于选择何种抗血小板药物，还不如选择一种安全、有效而又经济的药物坚持长期使用，这才是当前预防卒中复发的关键！坚持长期使用安全有效经济
