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1、甲型H1N1流感及其治疗药物的合成甲型流感基本简介甲型流感基本简介1 达菲简介及其合成思路达菲简介及其合成思路2获得的启示获得的启示3甲型流感简介甲型H1N1流感为急性呼吸道传染病，其病原体是一种新型的甲型H1N1流感病毒，在人群中传播。早期被称为猪流感。与以往或目前的季节性流感病毒不同，该病毒毒株包含有猪流感、禽流感和人流感三种流感病毒的基因片段。人群对甲型H1N1流感病毒普遍易感，并可以人传染人，人感染甲流后的早期症状与普通流感相似，包括发热、咳嗽、喉痛、身体疼痛、头痛、发冷和疲劳等，有些还会出现腹泻或呕吐、肌肉痛或疲倦、眼睛发红等。最明显症状是，体温突然超过39度，肌肉酸痛感明显增强，伴
2、随有眩晕、头疼、腹泻、呕吐等症状或其中部分症状。如果个体身体素质不是很好,加上自身免疫力低的话,甲型H1N1流感病毒正好是一个重量级的导火线,患者一旦感染,会直接引发很多并发症,甚至于危及生命。但是要提醒大家的是甲型H1N1流感是可防、可控的。只要积极作好预防，也是比较安全的。目前预防甲型H1N1流感 的疫苗已投入使用。甲流症状 甲型H1N1流感的潜伏期，较流感、禽流感潜伏期长，潜伏期时长17天。 部分患者病情可迅速发展，来势凶猛、突然高热、体温超过38，甚至继发严重肺炎、急性呼吸窘迫综合症、肺出血、胸腔积液、全身血细胞减少、肾功能衰竭、败血症、休克及Reye综合症、呼吸衰竭及多器官损伤，导致
3、死亡。患者原有的基础疾病亦可加重。传播途径传播途径甲型型H1N1流感的群间传播主要是以感染者的流感的群间传播主要是以感染者的咳嗽和喷嚏为媒介，在人群密集的环境中更容易咳嗽和喷嚏为媒介，在人群密集的环境中更容易发生感染，而越来越多证据显示，微量病毒可留发生感染，而越来越多证据显示，微量病毒可留存在桌面、电话机或其它平面上，再通过手指与存在桌面、电话机或其它平面上，再通过手指与眼、鼻、口的接触来传播。因此，尽量不要与他眼、鼻、口的接触来传播。因此，尽量不要与他人身体接触，包括握手、亲吻、共餐等。如果接人身体接触，包括握手、亲吻、共餐等。如果接触带有甲型触带有甲型H1N1流感病毒的物品，而后又触碰自
4、流感病毒的物品，而后又触碰自己的鼻子和口腔，也会受到感染。感染者有可能己的鼻子和口腔，也会受到感染。感染者有可能在出现症状前感染其他人，感染后一般在一周、在出现症状前感染其他人，感染后一般在一周、或一周多后发病。小孩的传染性会久一些或一周多后发病。小孩的传染性会久一些。病毒特征 甲型甲型H1N1病毒属于正粘病毒科。甲型流感病毒病毒属于正粘病毒科。甲型流感病毒属，其遗传物质为属，其遗传物质为RNA。典型病毒颗粒呈球状，。典型病毒颗粒呈球状，直径为直径为80 nm120 nm，有囊膜。囊膜上有许多，有囊膜。囊膜上有许多放射状排列的突起糖蛋白，分别是血凝素放射状排列的突起糖蛋白，分别是血凝素HA、神
5、、神经氨酸酶经氨酸酶NA 和和M2蛋白。病毒颗粒内为核衣壳蛋白。病毒颗粒内为核衣壳, 呈呈螺旋状对称螺旋状对称, 直径为直径为10nm。甲型。甲型H1N1病毒为单病毒为单股负链股负链RNA 病毒，基因组约为病毒，基因组约为13.6 kb，由大小，由大小不等的不等的8 个独立片段组成。尽管不同亚型之间可个独立片段组成。尽管不同亚型之间可以组成很多种流感病毒血清型，但是可造成人感以组成很多种流感病毒血清型，但是可造成人感染猪流感病毒的血清型主要有染猪流感病毒的血清型主要有H1N1、H1N2 和和H3N2。 甲型甲型H1N1流感病毒是流感病毒是A型流感病毒，携带型流感病毒，携带有有H1N1亚型猪流感
6、病毒毒株，包含有禽流亚型猪流感病毒毒株，包含有禽流感、猪流感和人流感三种流感病毒的核糖感、猪流感和人流感三种流感病毒的核糖核酸基因片段，同时拥有亚洲猪流感和非核酸基因片段，同时拥有亚洲猪流感和非洲猪流感病毒特征。医学测试显示，目前洲猪流感病毒特征。医学测试显示，目前主流抗病毒药物对这种毒株有效。美国疾主流抗病毒药物对这种毒株有效。美国疾控机构的照片显示甲型控机构的照片显示甲型H1N1流感病毒呈阴流感病毒呈阴性反应。性反应。甲流治疗抗甲流首选药物抗甲流首选药物 根据国家卫生部和世卫组织的推荐，抗根据国家卫生部和世卫组织的推荐，抗甲流首选西药是达菲和乐感清，中成药是甲流首选西药是达菲和乐感清，中成
7、药是疏风解毒胶囊、连花清瘟胶囊。疏风解毒胶囊、连花清瘟胶囊。 达菲的生产厂家是瑞士罗氏，目前已国达菲的生产厂家是瑞士罗氏，目前已国产化，中国有两家企业引进仿制；乐感清产化，中国有两家企业引进仿制；乐感清的生产厂家是英国葛兰素史克，目前还没的生产厂家是英国葛兰素史克，目前还没有国产化。连花清瘟胶囊的生产厂家是石有国产化。连花清瘟胶囊的生产厂家是石家庄以岭药业股份有限公司。家庄以岭药业股份有限公司。 达菲，其通用名为奥司它韦磷酸(Oseltamivirphosphate)，是由吉里德科学公司和罗氏制药联合研发的一种神经氨酸酶特异性抑制剂，通过作用于流感病毒神经氨酸酶，抑制成熟的流感病毒脱离宿主细胞
8、，从而抑制流感病毒在人体内的传播以起到预防和治疗流行性感冒的作用。达菲于1999年被美国FDA批准上市，在中国已于2004年7月上市。达菲是一种非常有效的流感治疗用药，并且可以大大减少并发症(主要是气管与支气管炎、肺炎、咽炎等)的发生和抗生素的使用，因而是目前治疗流感的最常用药物之一，也是公认的抗禽流感、甲型H1Nl流感最有效的药物之一。病毒的分子结构 截至目前，全球213个国家和地区已发现甲型H1N1流感感染病例，至少造成17 483人死亡。如何控制疫情的不断蔓延，是摆在世界各国尤其是人口大国面前的重大挑战。由于瑞士罗氏制药在生产许可上的限制和其生产原料资源的匮乏，导致目前作为治疗甲流首选药
9、物的达菲价格昂贵且严重供不应求。达菲的生产原料莽草酸23来源于中国八角，甲流出现后，市场上对莽草酸的需求加大，价格涨到4 000元/kg，八角价格也涨了8倍达到约1200元kg。运用更便宜供应量更充足的原料合成达菲引起了科学家们的广泛关注，以廉价原料完成达菲全合成是化学工作者近年的研究热点和研究前沿。 科学家对流感病毒的分子结构已经有了比较全面的认识。流感病毒表面的神经氨酸酶在病毒的生活周期中扮演了重要的角色，流感病毒在宿主细胞内复制表达和组装后，会以出芽的方式突出宿主细胞，但与宿主细胞以凝血酶唾液相连接，神经氨酸酶以唾液为作用底物，可催化唾液酸水解，解除成熟病毒颗粒与宿主细胞之间的联系，使之
10、可以自由移动侵袭其他健康的宿主细胞。我们通过抑制神经氨酸酶的活性可以组织病毒颗粒的释放，切断病毒的扩散链。神经氨酸酶的氨基酸结构非常保守，因而神经氨酸酶可以成为抗流感药物几号的作用靶点，达菲就是通过作用于该靶位显示出了极佳的抗流感病毒疗效。 达菲截至2009年五月已有20余条合成路线陆续报道，现对几条意义比较重大的合成路线简介如下： 1 1 以莽草酸为原料合成迭菲的活性化合物以莽草酸为原料合成迭菲的活性化合物GSGS40714071 达菲的首次全合成由Kim小组州在1997年以莽草酸(2)为原料完成的首先他们利用Mitsunobu反应条件，选择性地活化空间位阻较小的C-5位置的羟基，与邻位羟基
11、构建环氧，之后以MOM保护烯丙位的羟基得到化合物3，叠氮化钠开环氧，选择性地进攻C-5位置，得到化合物4；甲磺酰基保护羟基，Staudinger反应还原叠氮同时构建三元氮杂环，接下来再以叠氮化钠开氮杂环，脱除MOM得到化合物6；Tr保护氨基，Ms保护羟基，由化合物6两步一锅法得到化合物7，最后以三氟化硼乙醚催化，3-戊醇开三元氮环，乙酰基保护氨基，Studinger反应还原叠氮，水解酯基得到化合物GS-4071(8)具体过程如下图所示： 目前达菲由罗氏公司研发生产，1999年在瑞士上市，罗氏的合成目标是发展一条高效的不使用有毒或是有危险性的试剂，能够大量制备的合成路线他们的工业化路线如Sche
12、me 215首先对羧基乙酯化，以缩丙酮保护莽草酸的邻位顺式二羟基，Ms保护C-5位羟基，以三氟甲磺酸催化实现缩丙酮到缩戊酮的转换得到化合物11接下来以EhSiHTiCl4在DCM中-35开缩酮，结果以32：1的高选择性高收率地得到化合物12，该步也是罗氏公司合成路线中的特色之一：由缩戊酮保护的二醇化合物还原构建戊醚键接下来碱性条件处理得到环氧化合物13，NaN3开环氧以9：1的比例得到一对叠氮醇的非对映异构体混合物14和15，化合物14和15经过还原环化反应可得到同一化合物16，粗产品化合物16直接以NaN3开三元氮杂环，得到叠氮氨基化合物17，接下来氨基乙酰化保护，还原稷氮，得到化合物18，
13、随后以磷酸处理得到磷酸盐，产物在乙醇中重结晶，以99的纯度得到达菲.2 罗氏罗氏(妣妣he公司的工业化路线公司的工业化路线3 3 施小新对罗氏路线的改进施小新对罗氏路线的改进 2009年初施小新研究小组报道了一条由莽草酸为原料合成达菲的新路线他们先按照已知的方法对原料的羧基进行乙酯化反应，得到化合物24，在催化量的DMAP作用下对化合物的三个羟基分别进行甲磺酰基保护，接下来在丙酮和水的混合溶剂中，0下以叠氮化钠高区域选择性地反式亲核取代烯丙位的OMs，在该步反应中温度的控制至关紧要，若在室温下反应4h或在50反应2h，则会有大量OMs消除的产物生成接下来化合物26经Staudinger反应还原
14、叠氮，碱性条件脱除OMs保护同时关环构建三元氮杂环，得到化合物31；乙酰基保护氨基，Lewis酸催化下，以3-戊醇开三元氮杂环，得到化合物29，再以叠氮化钠亲核取代C-5OMs，得到已知达菲合成路线中的重要中间体化合物17，按照己知的报导便可以实现达菲的合成. 整条路线实际上是对罗氏工业化路线的一个优化. 达菲的合成路线的研究仍然没有停止，本人仅举比较有意义的几条进行展示，相信总有一天达菲的合成将变得非常容易，那时我们人类的健康又将多了层保障。启示一首先，全球化的发展使整个地球变成了一首先，全球化的发展使整个地球变成了一个村子，人类比以往任何时候都更紧密地个村子，人类比以往任何时候都更紧密地联
15、系在一起了。在面对生命和健康的问题联系在一起了。在面对生命和健康的问题上，人类不可能各干各的，因为一个国家上，人类不可能各干各的，因为一个国家发生的生命和健康问题很快就可能危及到发生的生命和健康问题很快就可能危及到另一个国家人民的生命和健康安全。面对另一个国家人民的生命和健康安全。面对健康威胁，人类必须要齐心合力，同舟共健康威胁，人类必须要齐心合力，同舟共济，才能够共同生存。济，才能够共同生存。启示二启示二其次，现代文明带来了生活的便利，也带来了得病的便利。其次，现代文明带来了生活的便利，也带来了得病的便利。比如说以前我们吃自然的东西、大家都走路。随着经济水比如说以前我们吃自然的东西、大家都走
16、路。随着经济水平的提高，抽烟喝酒等不健康的生活方式如果不控制，生平的提高，抽烟喝酒等不健康的生活方式如果不控制，生活方式会越来越不健康，这些都会增加得病或死亡的机率。活方式会越来越不健康，这些都会增加得病或死亡的机率。随着现代文明所带来的交通发达、空调普及、国际旅游增随着现代文明所带来的交通发达、空调普及、国际旅游增加，传染病传播的机会大大增加了，如果我们还停留在过加，传染病传播的机会大大增加了，如果我们还停留在过时落后的生物医学模式的思维中，只关注药物疫苗，我们时落后的生物医学模式的思维中，只关注药物疫苗，我们在新发的传染病面前一定要打败仗的。人类应该用大健康在新发的传染病面前一定要打败仗的
17、。人类应该用大健康的模式来思考和应对传染病，除了疫苗、药品，还要考虑的模式来思考和应对传染病，除了疫苗、药品，还要考虑到心理、社会和环境等多重因素，除了建立免疫屏障之外，到心理、社会和环境等多重因素，除了建立免疫屏障之外，提倡人人管理好自己的健康，建立社会屏障也非常重要。提倡人人管理好自己的健康，建立社会屏障也非常重要。启示三第三是人类在文明的进展和工业化的过程第三是人类在文明的进展和工业化的过程中，还要考虑到与自然的和谐。如果对自中，还要考虑到与自然的和谐。如果对自然破坏过大，就会带来意想不到的后果。然破坏过大，就会带来意想不到的后果。因此人类要保护大自然，不破坏大自然，因此人类要保护大自然，不破坏大自然，与大自然和谐相处。这样才能实现双赢。与大自然和谐相处。这样才能实现双赢。
