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1、降降 糖糖 药药 物物 糖尿病药物治疗需面对的问题糖尿病药物治疗需面对的问题vv选择何种或哪些药物开始治疗？选择何种或哪些药物开始治疗？vv起始量是多少？起始量是多少？vv血糖可降低多少血糖可降低多少? ?vv怎么调整剂量怎么调整剂量? ?vv会不会出现低血糖？会不会出现低血糖？一、降糖药物的分类一、降糖药物的分类 种类、作用机制、副作用、注意事项种类、作用机制、副作用、注意事项二、降糖药物的选择二、降糖药物的选择三、自己的做法三、自己的做法九大类降糖药物九大类降糖药物DDP-4抑制剂抑制剂磺脲类磺脲类格列格列奈类奈类SGLT2SGLT2抑抑制剂制剂-糖苷酶糖苷酶抑制剂抑制剂双胍类双胍类GLP
2、-1胰岛素胰岛素促促胰胰岛岛素素分分泌泌剂剂非非促促胰胰岛岛素素分分泌泌剂剂噻唑烷噻唑烷二酮类二酮类双胍类药物双胍类药物qq种类uu苯乙双胍苯乙双胍uu二甲双胍二甲双胍二甲双胍二甲双胍 Adiposetissue二甲双胍：抗高血糖作用机制二甲双胍：抗高血糖作用机制MuscleLiver降低肝糖异生使降低肝糖异生使肝糖输出减少肝糖输出减少75%抑制肠道葡萄抑制肠道葡萄糖吸收入血糖吸收入血改善胰岛素抵抗改善胰岛素抵抗增加外周糖的增加外周糖的利用利用40%减少游离减少游离脂肪酸脂肪酸改善胰岛素抵抗，全面控制空腹和餐后高血糖改善胰岛素抵抗，全面控制空腹和餐后高血糖改善胰岛素抵抗，全面控制空腹和餐后高血
3、糖改善胰岛素抵抗，全面控制空腹和餐后高血糖二甲双胍作用地位二甲双胍作用地位Cusi, 2000Cusi, 2000胰岛素抵抗和高胰岛素血症胰岛素抵抗和高胰岛素血症胰岛素抵抗和高胰岛素血症胰岛素抵抗和高胰岛素血症型型型型糖尿病糖尿病糖尿病糖尿病中心性中心性中心性中心性肥胖肥胖肥胖肥胖高血压高血压高血压高血压 TGTGTGTG HDL HDL HDL HDL PAI-1PAI-1PAI-1PAI-1 纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原 脂毒性脂毒性脂毒性脂毒性减少心血管疾病减少心血管疾病减少心血管疾病减少心血管疾病? ? ? ? Cusi & DeFronzo, Diabetes Revie
4、ws, 6: 89, 1998二甲双胍超越降糖的益处二甲双胍超越降糖的益处全面控制心血管病多重危险因素全面控制心血管病多重危险因素全面控制心血管病多重危险因素全面控制心血管病多重危险因素 二甲双胍剂量疗效依赖性研究最佳疗效最佳疗效20002000mg/mg/天，可降低天，可降低HbA1cHbA1c达达2 2500 mg1000 mg1500 mg2000 mg2500 mg HbA1C (%)(p1.41.4mg/dlmg/dl（GFR60ml/minGFR60ml/min）使用静脉内造影剂当天使用静脉内造影剂当天肝功能不全肝功能不全感染；酗酒感染；酗酒缺氧或接受大手术缺氧或接受大手术磺磺 脲
5、脲 类类磺脲类降糖药物的种类、特点磺脲类降糖药物的种类、特点化学名化学名 英文名英文名 每片剂量每片剂量(mg) 剂量范围剂量范围(mg/d) 作用时间作用时间(h) 肾脏排泄肾脏排泄(%)格列本脲格列本脲 Glibenclamide 2.5 2.515.0 1624 50格列吡嗪格列吡嗪 Glipizide 5 2.530.0 812 89格列吡嗪控释片格列吡嗪控释片 5 520 612格列齐特格列齐特 Gliclazide 80 80320 1020 80格列齐特缓释片格列齐特缓释片 30 30120 1220格列喹酮格列喹酮 Gliquidone 30 30180 8 5格列美脲格列美脲
6、 Glimepiride 1，2 18 24 60磺脲类药物作用机理磺脲类药物作用机理vv刺激胰岛刺激胰岛B B细胞分泌胰岛素细胞分泌胰岛素与与B B细胞膜上的细胞膜上的SUSU受体结合，关闭受体结合，关闭K+K+通道，开通道，开启启Ca+Ca+通道，细胞内通道，细胞内Ca+Ca+升高，促使胰岛素升高，促使胰岛素分泌分泌vv外周作用外周作用减轻肝脏胰岛素抵抗减轻肝脏胰岛素抵抗减轻肌肉组织胰岛素抵抗减轻肌肉组织胰岛素抵抗磺脲类药物的副作用磺脲类药物的副作用vv 磺脲类主要副作用为：磺脲类主要副作用为：磺脲类主要副作用为：磺脲类主要副作用为： 低血糖，体重增加，高胰岛素血症低血糖，体重增加，高胰岛
7、素血症低血糖，体重增加，高胰岛素血症低血糖，体重增加，高胰岛素血症- - - - 低血糖发生往低血糖发生往低血糖发生往低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉，且持续时间长往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉，且持续时间长往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉，且持续时间长往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉，且持续时间长vv可能的心血管不良反应？可能的心血管不良反应？可能的心血管不良反应？可能的心血管不良反应？-有争论有争论有争论有争论 认为磺脲类药物能关闭心肌细胞膜上认为磺脲类药物能关闭心肌细胞膜上认为磺脲类药物能关闭心肌细胞膜上认为磺脲类药物能关闭心肌细胞膜上ATPATPATPATP敏感的
8、钾通道，妨碍心脏对缺敏感的钾通道，妨碍心脏对缺敏感的钾通道，妨碍心脏对缺敏感的钾通道，妨碍心脏对缺血时的正常扩张反应血时的正常扩张反应血时的正常扩张反应血时的正常扩张反应磺脲类药物临床应用的注意点磺脲类药物临床应用的注意点降糖效果及剂量与残存的胰岛功能有关：新诊断、降糖效果及剂量与残存的胰岛功能有关：新诊断、降糖效果及剂量与残存的胰岛功能有关：新诊断、降糖效果及剂量与残存的胰岛功能有关：新诊断、FBS13.9mmol/LFBS13.9mmol/LFBS13.9mmol/LFBS13.9mmol/L、有较好胰岛功能、胰岛抗体阴性的效果较好、有较好胰岛功能、胰岛抗体阴性的效果较好、有较好胰岛功能、
9、胰岛抗体阴性的效果较好、有较好胰岛功能、胰岛抗体阴性的效果较好中度肾功能减退（中度肾功能减退（中度肾功能减退（中度肾功能减退（肌酐清除率肌酐清除率肌酐清除率肌酐清除率30-60ml/min30-60ml/min30-60ml/min30-60ml/min）宜选用格列喹酮）宜选用格列喹酮）宜选用格列喹酮）宜选用格列喹酮一般每天最大剂量用到一般每天最大剂量用到一般每天最大剂量用到一般每天最大剂量用到4 4 4 4片片片片-6-6-6-6片片片片不用于不用于不用于不用于B B B B细胞功能衰竭细胞功能衰竭细胞功能衰竭细胞功能衰竭/ / / /急性代谢紊乱急性代谢紊乱急性代谢紊乱急性代谢紊乱/ /
10、/ /严重并发症严重并发症严重并发症严重并发症/ / / /妊娠妊娠妊娠妊娠药物影响：药物影响：药物影响：药物影响：阿司匹林、别嘌呤醇、丙磺舒、酒精阿司匹林、别嘌呤醇、丙磺舒、酒精阿司匹林、别嘌呤醇、丙磺舒、酒精阿司匹林、别嘌呤醇、丙磺舒、酒精 、利尿剂、利尿剂、利尿剂、利尿剂 什么是磺脲类药物失效？什么是磺脲类药物失效？原发性失效：原发性失效：原发性失效：原发性失效：第一次使用，至最大剂量，连续第一次使用，至最大剂量，连续4-64-6周仍效果不佳，周仍效果不佳，称为原发性失效（发生率称为原发性失效（发生率10%10%）（选错对象）（选错对象）（选错对象）（选错对象）继发性失效：继发性失效：继
11、发性失效：继发性失效：最初一个月或更长时间内有效，以后效果渐差，将最初一个月或更长时间内有效，以后效果渐差，将药量加至足量，仍不能控制血糖（药量加至足量，仍不能控制血糖（年发生率：年发生率：年发生率：年发生率：5%15%15%15%10%0%0%0%，用药，用药，用药，用药5 5 5 5年后：年后：年后：年后：约约约约30%30%30%30%）（主要是：胰岛（主要是：胰岛（主要是：胰岛（主要是：胰岛B B B B细胞功能下降）细胞功能下降）细胞功能下降）细胞功能下降） 失效：空腹血糖高于失效：空腹血糖高于10mmol/L10mmol/L，HbA1cHbA1c9.5%9.5% 值得注意的是：有些
12、病友使用到最大剂量仍不能很好控制血糖，是因为进食控制不严格、运动过值得注意的是：有些病友使用到最大剂量仍不能很好控制血糖，是因为进食控制不严格、运动过少或未按医嘱服药，这种情况不属于继发性失效少或未按医嘱服药，这种情况不属于继发性失效磺脲类的失效磺脲类的失效磺磺 脲脲 类类 药药 物物 失失 效效重新审查重新审查适应症适应症LADALADA：胰岛素治疗胰岛素治疗肥胖：肥胖： 二甲双胍治疗二甲双胍治疗改善饮食疗法和运动疗法改善饮食疗法和运动疗法坚持正确的服用方式坚持正确的服用方式换用其他磺脲类药物换用其他磺脲类药物胰岛素胰岛素磺脲类联合应用磺脲类联合应用格列奈类格列奈类格列奈类的种类格列奈类的种
13、类氯茴苯酸类：瑞格列奈（诺和龙、孚来迪）氯茴苯酸类：瑞格列奈（诺和龙、孚来迪），餐前，餐前1010分钟内服用。剂量范围是分钟内服用。剂量范围是0.5-0.5-16mg/16mg/日日苯丙氨酸衍生物：那格列奈（唐力），餐苯丙氨酸衍生物：那格列奈（唐力），餐前前5-105-10分钟内服用分钟内服用格列奈类的作用机制及特点格列奈类的作用机制及特点主要作用部位在主要作用部位在主要作用部位在主要作用部位在胰腺，胰腺，胰腺，胰腺，不影响心血管不影响心血管不影响心血管不影响心血管快开快闭快开快闭快开快闭快开快闭，刺激早相胰岛素，刺激早相胰岛素，刺激早相胰岛素，刺激早相胰岛素 ，模拟生理性胰岛素模拟生理性胰岛
14、素模拟生理性胰岛素模拟生理性胰岛素分泌，预防高胰岛素血症，低血糖发生率低分泌，预防高胰岛素血症，低血糖发生率低分泌，预防高胰岛素血症，低血糖发生率低分泌，预防高胰岛素血症，低血糖发生率低进餐服药（餐前进餐服药（餐前进餐服药（餐前进餐服药（餐前10151015分），不进餐不服药分），不进餐不服药分），不进餐不服药分），不进餐不服药，提供，提供，提供，提供糖尿病患者灵活方便的服药方式糖尿病患者灵活方便的服药方式糖尿病患者灵活方便的服药方式糖尿病患者灵活方便的服药方式格列奈类临床应用注意点格列奈类临床应用注意点吸收快、起效快和作用时间短吸收快、起效快和作用时间短吸收快、起效快和作用时间短吸收快、起效
15、快和作用时间短降低餐后血糖为主降低餐后血糖为主降低餐后血糖为主降低餐后血糖为主不与磺脲类联用不与磺脲类联用不与磺脲类联用不与磺脲类联用副作用：副作用：副作用：副作用：低血糖、体重增加（较轻）低血糖、体重增加（较轻）低血糖、体重增加（较轻）低血糖、体重增加（较轻）严重肾功能或肝功能不全的患者不用严重肾功能或肝功能不全的患者不用严重肾功能或肝功能不全的患者不用严重肾功能或肝功能不全的患者不用胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂- - 噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类thiazolidinedione(TZD)thiazolidinedione(TZD)vv吡格列酮吡格列酮 ( (pioglitazone)piogli
16、tazone)vv罗格列酮罗格列酮 ( (rosiglitazone)rosiglitazone)噻唑烷二酮类的作用机理噻唑烷二酮类的作用机理高选择性激活高选择性激活高选择性激活高选择性激活PPARPPARPPARPPAR(peroxisome proliferator (peroxisome proliferator (peroxisome proliferator (peroxisome proliferator activated receptor, activated receptor, activated receptor, activated receptor, 过氧化物酶增殖体激
17、活受体过氧化物酶增殖体激活受体过氧化物酶增殖体激活受体过氧化物酶增殖体激活受体 ) ) ) )vv促进外周组织胰岛素利用，促进外周组织胰岛素利用，促进外周组织胰岛素利用，促进外周组织胰岛素利用，GLUT1 GLUT1 GLUT1 GLUT1 和和和和GLUT4 GLUT4 GLUT4 GLUT4 介导的葡介导的葡介导的葡介导的葡萄糖摄取萄糖摄取萄糖摄取萄糖摄取vv减少肝中糖异生作用减少肝中糖异生作用减少肝中糖异生作用减少肝中糖异生作用vv可降低瘦素、肥胖基因和肿瘤坏死因子可降低瘦素、肥胖基因和肿瘤坏死因子可降低瘦素、肥胖基因和肿瘤坏死因子可降低瘦素、肥胖基因和肿瘤坏死因子，减少胰岛减少胰岛减少
18、胰岛减少胰岛素抵抗素抵抗素抵抗素抵抗噻唑烷二酮类药物的临床应用噻唑烷二酮类药物的临床应用vv单独使用时不导致低血糖单独使用时不导致低血糖单独使用时不导致低血糖单独使用时不导致低血糖vv常见副作用：常见副作用：常见副作用：常见副作用：体重增加和水肿，与胰岛素联用时更明显体重增加和水肿，与胰岛素联用时更明显体重增加和水肿，与胰岛素联用时更明显体重增加和水肿，与胰岛素联用时更明显vv心力衰竭心力衰竭心力衰竭心力衰竭 NYHANYHANYHANYHA心功能分级心功能分级心功能分级心功能分级级以上级以上级以上级以上 、活动性肝病活动性肝病活动性肝病活动性肝病或转或转或转或转氨酶升高超过正常上限氨酶升高超
19、过正常上限氨酶升高超过正常上限氨酶升高超过正常上限2.52.52.52.5倍以及倍以及倍以及倍以及严重骨质疏松和骨折严重骨质疏松和骨折严重骨质疏松和骨折严重骨质疏松和骨折病病病病史的患者应禁用本类药物史的患者应禁用本类药物史的患者应禁用本类药物史的患者应禁用本类药物vv可引起头痛、乏力、腹泻、贫血和红细胞减少可引起头痛、乏力、腹泻、贫血和红细胞减少可引起头痛、乏力、腹泻、贫血和红细胞减少可引起头痛、乏力、腹泻、贫血和红细胞减少-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂vv阿卡波糖 Acarbose vv伏格列波糖 Voglibose-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理的作用机理双双糖糖酶酶葡萄
20、糖淀粉酶葡萄糖淀粉酶多糖多糖单糖单糖寡糖或双糖寡糖或双糖阿卡波糖阿卡波糖- - -伏格列波糖- -葡萄糖苷酶抑制剂的临床应葡萄糖苷酶抑制剂的临床应用用主要降餐后血糖主要降餐后血糖主要降餐后血糖主要降餐后血糖适用于碳水化合物为主要食物成分的患者适用于碳水化合物为主要食物成分的患者适用于碳水化合物为主要食物成分的患者适用于碳水化合物为主要食物成分的患者防止或延缓防止或延缓防止或延缓防止或延缓 IGTIGTIGTIGT进展为进展为进展为进展为2 2 2 2型糖尿病型糖尿病型糖尿病型糖尿病主要副作用为消化道反应主要副作用为消化道反应主要副作用为消化道反应主要副作用为消化道反应单独使用不引起低血糖单独使
21、用不引起低血糖单独使用不引起低血糖单独使用不引起低血糖；合用患者出现低血糖，需使用合用患者出现低血糖，需使用合用患者出现低血糖，需使用合用患者出现低血糖，需使用葡萄糖或蜂蜜葡萄糖或蜂蜜葡萄糖或蜂蜜葡萄糖或蜂蜜胰高糖素样多肽胰高糖素样多肽1（GLP-1）GLP-1是由是由肠道道L细胞分泌的天然葡萄糖胞分泌的天然葡萄糖调节肽l lGLP-1GLP-1（胰高糖素样肽（胰高糖素样肽-1-1）是一种由）是一种由3131个氨基酸组成的肽链个氨基酸组成的肽链1 1l l由胃肠道由胃肠道L-L-细胞分泌细胞分泌1 1l l通过进食反应分泌通过进食反应分泌2 2( (直接腔内刺激和间接神经刺激直接腔内刺激和间接
22、神经刺激) )l l是肠促胰素家族成员之一是肠促胰素家族成员之一 肠促胰素是天然葡萄糖调节肽肠促胰素是天然葡萄糖调节肽GIPGIP是另一种肠促胰素是另一种肠促胰素2 21. Drucker et al. Proc Natl Acad Sci U.S.A 1987;84:34348; 2. Drucker & Nauck. Lancet 2006;368:1696705人体内人体内GLP-1具有多重生理作用具有多重生理作用Baggio LL, et al. Gastroenterology.2007;132(6):2131-57.L细胞分泌GLP-1GLP-1葡萄糖输出肝脏胰岛素敏感性肌肉肠道胰
23、岛素分泌和合成细胞胰高糖素分泌细胞新生细胞凋亡胰腺胃胃排空大脑神经保护作用食欲心脏保护作用心脏输出心脏GLP-1葡萄糖葡萄糖浓度依度依赖性降低血糖的机性降低血糖的机制制Henquin J. Diabetes 49:17511760, 2000GLUT-2KATPCa2+葡萄糖浓度葡萄糖浓度囊泡储存库囊泡储存库囊泡释放库囊泡释放库ATPADPGGLP-1受体受体作用机制作用机制肠道GLP-1释放无活性GLP-1(9-36)进餐活性GLP-1(7-36)GLP-1受体激动剂34二肽基肽酶-4（DPP-4）GLP-1受体激动剂通过激动GLP-1受体而发挥降低血糖的作用DDP-4DDP-4抑制剂抑制剂
24、常用列汀常用列汀类药物比物比较1.利格列汀片中文说明书2.盐酸西格列汀片中文说明书3.维格列汀片中文说明书4.沙格列汀片中文说明书5.阿格列汀片中文说明书DDP-4抑制抑制剂的作用机制的作用机制vv二肽基肽酶二肽基肽酶-4-4（DPP-4DPP-4）抑制剂通过抑制）抑制剂通过抑制DPP-4DPP-4而减少胰升糖素而减少胰升糖素-1-1 （ GLP-1 GLP-1 ）在体）在体内的失活，增加内的失活，增加GLP-1GLP-1在体内的水平在体内的水平vvGLP-1GLP-1以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌分泌，抑制胰高血糖素分泌DDP-4抑制
25、抑制剂的的临床床应用用vv单独使用单独使用DPP-4抑制剂不增加低血糖发抑制剂不增加低血糖发生的风险，也不增加体重生的风险，也不增加体重vv在有肾功能不全的患者中使用时，应注在有肾功能不全的患者中使用时，应注意按照药物说明书来减少药物剂量意按照药物说明书来减少药物剂量胰高糖素样多肽胰高糖素样多肽1 1（GLP-1GLP-1）受体）受体激动剂激动剂胰高糖素样多肽胰高糖素样多肽1（GLP-1）受体激动剂）受体激动剂剂量范围剂量范围剂量范围剂量范围(mg/d) (mg/d) 作用时间作用时间作用时间作用时间(h) (h) 半衰期半衰期半衰期半衰期(h)(h)vv艾塞那艾塞那艾塞那艾塞那肽肽Exena
26、tide Exenatide 0.010.010.02 10 2.40.02 10 2.4vv利拉鲁肽利拉鲁肽利拉鲁肽利拉鲁肽LiraglutideLiraglutide 0.6 0.61.8 24 131.8 24 13vv激动激动激动激动GLP-1GLP-1受体而发挥降低血糖的作用受体而发挥降低血糖的作用受体而发挥降低血糖的作用受体而发挥降低血糖的作用vvGLP-1GLP-1受体激动剂以受体激动剂以受体激动剂以受体激动剂以葡萄糖浓度依赖葡萄糖浓度依赖葡萄糖浓度依赖葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌、的方式增强胰岛素分泌、的方式增强胰岛素分泌、的方式增强胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌抑制胰高
27、血糖素分泌抑制胰高血糖素分泌抑制胰高血糖素分泌vv能延缓胃排空，通过中枢性的食欲抑制来减少进食量能延缓胃排空，通过中枢性的食欲抑制来减少进食量能延缓胃排空，通过中枢性的食欲抑制来减少进食量能延缓胃排空，通过中枢性的食欲抑制来减少进食量GLP-1受体激受体激动剂对人体具有多重直接的生理作用人体具有多重直接的生理作用肝糖肝糖输出出胃肠运动胃肠运动* *动物物试验认知与知与记忆功能功能*保保护与改善功能与改善功能脑脑 胰胰岛素分泌素分泌( (葡萄糖依葡萄糖依赖性性) ) 细胞胞敏感性敏感性 胰高糖素分泌胰高糖素分泌 (细胞，细胞，葡萄糖依赖性葡萄糖依赖性) 胰胰岛素合成素合成细胞胞量量* *胰腺胰腺
28、肝肝能量能量摄入入* *胃肠道胃肠道心脏心脏胰高糖素样多肽胰高糖素样多肽1（GLP-1）受体激动剂）受体激动剂vv有显著的降低体重作用有显著的降低体重作用有显著的降低体重作用有显著的降低体重作用vv单独使用不明显增加低血糖发生的风险单独使用不明显增加低血糖发生的风险单独使用不明显增加低血糖发生的风险单独使用不明显增加低血糖发生的风险vv常见常见常见常见胃肠道不良反应胃肠道不良反应胃肠道不良反应胃肠道不良反应（如恶心，呕吐等）多为轻（如恶心，呕吐等）多为轻（如恶心，呕吐等）多为轻（如恶心，呕吐等）多为轻到中度，主要见于初始治疗时，副作用可随治疗到中度，主要见于初始治疗时，副作用可随治疗到中度，主
29、要见于初始治疗时，副作用可随治疗到中度，主要见于初始治疗时，副作用可随治疗时间延长逐渐减轻时间延长逐渐减轻时间延长逐渐减轻时间延长逐渐减轻vv有有有有胰腺炎病史的患者禁用此类药物胰腺炎病史的患者禁用此类药物胰腺炎病史的患者禁用此类药物胰腺炎病史的患者禁用此类药物DPP-4抑制抑制剂与与GLP-1类似物的差异似物的差异DPP-4 DPP-4 酶抑制剂酶抑制剂GLP-1GLP-1类似物类似物作用机制抑制内源性肠促胰岛激素降解以增加其水平合成肽， 有类似肠促胰岛激素的作用促进胰岛素分泌+降低胰高血糖素+恶心/ 呕吐-+体重减轻-+给药途径口服注射SGLT2抑制抑制剂肾脏在葡萄糖在葡萄糖稳态平衡中起到
30、了重要作用平衡中起到了重要作用1.Gerich JE. Diabet Med. 2010;27:136-142 Wright EM et al. J Intern Med. 2007;261:32-43. 葡萄糖的滤过180 g/d葡萄糖的重吸收 180 g/d葡萄糖在肾脏的重吸收和再循环葡萄糖葡萄糖输入入250 g/d:饮食食摄入入180 g/d葡萄糖生成葡萄糖生成70 g/d糖异生糖异生(肝肝脏,肾脏)肝糖原分解肝糖原分解(肝肝脏)葡萄糖利用葡萄糖利用250 g/d:脑 125 g/d肾脏 25 g/d身体的其他部分身体的其他部分100 g/d每日滤过和重吸收180g葡萄糖体内的葡萄糖稳态
31、平衡：净余0g/天45正常人葡萄糖在正常人葡萄糖在肾脏滤过和重吸收的示意和重吸收的示意图1,2 1.Abdul-Ghani MA et al. Endocr Pract. 2008;14:782-790.2.Bays H. Curr Med Res Opin. 2009;25:671-681. 肾脏葡萄糖的重吸收依赖于钠-葡萄糖共转运蛋白 (SGLTs)SGLT-1SGLT-1andGLUT1andGLUT1SGLT-2SGLT-2andGLUT2andGLUT2集合管近曲小管肾小球远曲小管葡萄糖葡萄糖滤过S190%90%S310%10%髓袢葡萄糖重吸收葡萄糖重吸收无/ /痕量葡萄糖排出SGL
32、TSGLT：钠- -葡萄糖共葡萄糖共转运蛋白运蛋白;GLUT;GLUT：易化：易化扩散的葡萄糖散的葡萄糖转运蛋白运蛋白46SGLT2特异性高、特异性高、选择性高，是最重要的葡萄糖性高，是最重要的葡萄糖转运体运体Wright EM, et al. J Int Med 2007;261:3243.SGLT1SGLT2部位肠道，肾脏(S3)肾脏(S1， S2)肾脏内的功能重吸收任何未被SGLT2重吸收的葡萄糖负责肾脏葡萄糖重吸收的主要转运体糖特异性葡萄糖或半乳糖*葡萄糖葡萄糖亲和力高Km=0.5 mM低Km=2 mM葡萄糖转运能力低高*SGLT1基因突变会导致葡萄糖-半乳糖吸收不良综合征，主要症状是
33、严重腹泻SGLT2抑制抑制剂减少减少肾脏葡萄糖重吸收达到降糖效果葡萄糖重吸收达到降糖效果近曲小管SGLT2SGLT1S1S3肾小球远曲小管亨勒袢集尿管葡萄糖滤过葡萄糖重吸收减少葡萄糖排泄增多SGLT2SGLT2抑制抑制抑制抑制剂剂达格列达格列达格列达格列净净EM Wright. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F108 YJ Lee, et al. Kidney Int. Suppl 2007;106:S2735.S Han. Diabetes. 2008;57:17239; Dapagliflozin. Summary of product chara
34、cteristics. Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca EEIG, 2012. 选择性抑制肾脏近曲小管葡萄糖的重吸收 糖尿导致血糖下降，直接缓解葡萄糖毒性 不依赖于胰岛素的独特机制，和多种胰岛素依赖降糖药物机制互补，对难治性2型糖尿病患者也有疗效多余葡萄糖尿液排出增加*p9%HbA1c9%，可直接考，可直接考虑联虑联合治合治疗疗：两种非：两种非胰胰岛岛素素类药类药物或物或直接加用胰直接加用胰岛岛素素vv有有严严重高血糖症状和重高血糖症状和/ /或血糖重度升高（血糖或血糖重度升高（血糖16.7-19.4mmol/L16.7-19.4mmol/L，或，或HbA1c
35、 10-12%HbA1c 10-12%），），强强烈烈建建议议直接开始胰直接开始胰岛岛素治素治疗疗胰胰岛素的起始治素的起始治疗中基中基础胰胰岛素的使用素的使用vv基基基基础础胰胰胰胰岛岛素包括素包括素包括素包括中效或中效或中效或中效或长长效胰效胰效胰效胰岛岛素素素素vv是口服是口服是口服是口服药药物失效物失效物失效物失效时时OHA+OHA+胰胰胰胰岛岛素治素治素治素治疗疗的首的首的首的首选选用用用用药药vv使用方法：使用方法：使用方法：使用方法：uu继续继续OHAOHA治治治治疗疗，联联合中效或合中效或合中效或合中效或长长效胰效胰效胰效胰岛岛素睡前注射素睡前注射素睡前注射素睡前注射uu起始起始
36、起始起始剂剂量量量量为为0.2 0.2 单单位位位位/ /公斤体重公斤体重公斤体重公斤体重uu如白天血糖不达如白天血糖不达如白天血糖不达如白天血糖不达标标，可改，可改，可改，可改为为每天多次注射每天多次注射每天多次注射每天多次注射 基础基础胰胰岛素：素：病人病人简单操作的操作的1-2-3剂量量调整方案整方案首先锁定空腹血糖首先锁定空腹血糖FBGFBG到到100mg/dL100mg/dL每次增加每次增加2 IU2 IU 每每3 3天一次天一次FBG 5.6mmol/L 100mg/dl起始剂量起始剂量3天天 2 IU3天天3天天3天天3天天 2 IU 2 IU 2 IU 2 IU如果连续如果连续
37、3天天FBG100mg/dL， 剂量增加剂量增加2 IU如果连续如果连续3天天FBG180mg/dL， 剂量增加剂量增加4 IU时间时间剂剂量量(IU/天天)Yki-Jarvinen H, et al. Diabetogia,2006,49(3);442-451 基础胰岛素：基础胰岛素：医生简单应用的医生简单应用的2-4-6-8剂量调整方案剂量调整方案从每天从每天0.2IU/kg甘精胰岛素开始，每周调整剂量甘精胰岛素开始，每周调整剂量Riddle M et al. Diabetes Care. 2003;26:3080-3086.从每天从每天0.2IU/kg甘精胰岛素开始，每周调整剂量甘精胰岛
38、素开始，每周调整剂量从每天从每天0.2IU/kg甘精胰岛素开始，每周调整剂量甘精胰岛素开始，每周调整剂量从每天从每天0.2IU/kg甘精胰岛素开始，每周调整剂量甘精胰岛素开始，每周调整剂量从每天从每天0.2IU/kg甘精胰岛素开始，每周调整剂量甘精胰岛素开始，每周调整剂量从每天从每天0.2IU/kg甘精胰岛素开始，每周调整剂量甘精胰岛素开始，每周调整剂量FBG 5.6mmol/L调整剂量调整剂量（IU/日）日）+8+6+4+2连续六天自我监测连续六天自我监测FBG,无严重无严重低血糖或即时血糖低血糖或即时血糖4.0mmol/L10.0mmol/L (180mg/dL)7.8-9.9mmol/L
39、 (140-179mg/dL)6.7-7.7mmol/L (120-139mg/dL)5.6-6.6mmol/L (100-119mg/dL)从每天从每天0.2IU/kg甘精胰岛素开始，每周调整剂量甘精胰岛素开始，每周调整剂量预混胰混胰岛素的使用素的使用vv使用使用使用使用对对象：象：象：象：uu在在在在饮饮食、运食、运食、运食、运动动和口服降糖和口服降糖和口服降糖和口服降糖药药治治治治疗疗的基的基的基的基础础上，上，上，上，HbAHbA1c1c较较高的高的高的高的2 2型糖尿病型糖尿病型糖尿病型糖尿病患者，可以直接使用患者，可以直接使用患者，可以直接使用患者，可以直接使用预预混胰混胰混胰混胰
40、岛岛素作素作素作素作为为胰胰胰胰岛岛素的起始治素的起始治素的起始治素的起始治疗疗, ,但胰但胰但胰但胰岛岛素促素促素促素促泌泌泌泌剂应剂应停用停用停用停用uu1 1型糖尿病在蜜月期型糖尿病在蜜月期型糖尿病在蜜月期型糖尿病在蜜月期阶阶段，可以短期使用段，可以短期使用段，可以短期使用段，可以短期使用预预混胰混胰混胰混胰岛岛素素素素2-32-3次次次次/ /天注射天注射天注射天注射vv使用方法：使用方法：使用方法：使用方法：uu起始的胰起始的胰起始的胰起始的胰岛岛素素素素剂剂量一般量一般量一般量一般为为0.4-0.6 U/kg0.4-0.6 U/kg体重体重体重体重/ /日，按日，按日，按日，按1
41、1：1 1的比例分配的比例分配的比例分配的比例分配到早餐前和晚餐前到早餐前和晚餐前到早餐前和晚餐前到早餐前和晚餐前uu根据空腹血糖，早餐后血糖和晚餐前后血糖分根据空腹血糖，早餐后血糖和晚餐前后血糖分根据空腹血糖，早餐后血糖和晚餐前后血糖分根据空腹血糖，早餐后血糖和晚餐前后血糖分别调别调整早餐前和晚餐整早餐前和晚餐整早餐前和晚餐整早餐前和晚餐前的胰前的胰前的胰前的胰岛岛素用量，每素用量，每素用量，每素用量，每3-53-5天天天天调调整一次，每次整一次，每次整一次，每次整一次，每次调调整的整的整的整的剂剂量量量量为为1-41-4单单位，直位，直位，直位，直到血糖达到血糖达到血糖达到血糖达标标多次胰
42、岛素注射治疗 ( 胰岛素强化治疗 )vv使用使用使用使用对对象：象：象：象：uu在基在基在基在基础础胰胰胰胰岛岛素和口服素和口服素和口服素和口服药药物物物物联联合治合治合治合治疗疗后餐后血糖控制欠后餐后血糖控制欠后餐后血糖控制欠后餐后血糖控制欠佳佳佳佳uu需要需要需要需要进进餐餐餐餐时间时间灵活的患者灵活的患者灵活的患者灵活的患者uu在在在在预预混胰混胰混胰混胰岛岛素治素治素治素治疗疗的基的基的基的基础础上血糖仍然未达上血糖仍然未达上血糖仍然未达上血糖仍然未达标标或反复出或反复出或反复出或反复出现现低血糖者低血糖者低血糖者低血糖者vv使用方法：使用方法：使用方法：使用方法：uu根据空腹血糖和三
43、餐后血糖的水平分根据空腹血糖和三餐后血糖的水平分根据空腹血糖和三餐后血糖的水平分根据空腹血糖和三餐后血糖的水平分别调别调整睡前和三整睡前和三整睡前和三整睡前和三餐前的胰餐前的胰餐前的胰餐前的胰岛岛素用量，每素用量，每素用量，每素用量，每3-53-5天天天天调调整一次，根据血糖水平整一次，根据血糖水平整一次，根据血糖水平整一次，根据血糖水平每次每次每次每次调调整的整的整的整的剂剂量量量量为为1-41-4单单位，直到血糖达位，直到血糖达位，直到血糖达位，直到血糖达标标特殊情况下胰岛素的应用新新新新诊诊断的断的断的断的 2 2 型糖尿病伴有明型糖尿病伴有明型糖尿病伴有明型糖尿病伴有明显显高血糖高血糖
44、高血糖高血糖时时可以使用胰可以使用胰可以使用胰可以使用胰岛岛素素素素强强化治化治化治化治疗疗胰岛素治疗的常规路径胰胰岛素治素治疗vv胰岛素治疗是控制高血糖的重要手段胰岛素治疗是控制高血糖的重要手段胰岛素治疗是控制高血糖的重要手段胰岛素治疗是控制高血糖的重要手段vv胰岛素治疗的患者需加强教育胰岛素治疗的患者需加强教育胰岛素治疗的患者需加强教育胰岛素治疗的患者需加强教育uu坚持生活方式干预坚持生活方式干预坚持生活方式干预坚持生活方式干预uu自我血糖监测自我血糖监测自我血糖监测自我血糖监测uu低血糖危险因素、症状和自救措施低血糖危险因素、症状和自救措施低血糖危险因素、症状和自救措施低血糖危险因素、症
45、状和自救措施vv理想的胰岛素治疗应接近生理性胰岛素分泌的模理想的胰岛素治疗应接近生理性胰岛素分泌的模理想的胰岛素治疗应接近生理性胰岛素分泌的模理想的胰岛素治疗应接近生理性胰岛素分泌的模式式式式uu餐时胰岛素餐时胰岛素餐时胰岛素餐时胰岛素+ + + +基础胰岛素基础胰岛素基础胰岛素基础胰岛素降糖降糖药物的物的选择2017年年2型糖尿病防治指南型糖尿病防治指南糖尿病防治指南糖尿病防治指南vv二甲双胍二甲双胍+ +磺脲类：最便宜磺脲类：最便宜vv二甲双胍二甲双胍+ -+ -葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂/ /噻唑噻唑烷二酮类：最安全烷二酮类：最安全vv二甲双胍二甲双胍+ +基础胰岛素：最合适基础胰
46、岛素：最合适更更强调血糖控制目血糖控制目标应个体化个体化1.1.HbA1c 7.0% (即平均血糖即平均血糖浓度度 8.3-8.9mmol/L)2.2.餐前血糖餐前血糖浓度度130mg/dl (7.2mmol/L)3.3.餐后血糖餐后血糖浓度度180mg/dl (10.0mmol/L)4.4.个体化治个体化治疗方案是关方案是关键uu更更更更严严格的目格的目格的目格的目标标 (6.0-6.5%) (6.0-6.5%) 年年年年轻轻、健康患者、健康患者、健康患者、健康患者uu更更更更宽宽松的目松的目松的目松的目标标 (7.5-8.0% )(7.5-8.0% )年老，有伴年老，有伴年老，有伴年老，有
47、伴发发疾病，低血糖疾病，低血糖疾病，低血糖疾病，低血糖倾倾向等向等向等向等uu避免低血糖避免低血糖避免低血糖避免低血糖Diabetes Care 2012;35:1364-1379. Diabetologia 2012;55:1577-1596.Number of injectionsRegimen complexity 1 2 3+ Low Mod. HighMore flexibleLess flexibleFlexibilityNon-insulin regimens Basal insulin only (usually with oral agents)Basal insulin+1
48、(mealtime) rapid-acting Insulin injectionBasal insulin +2 (mealtime) rapid-acting insulin injections Pre-mixed insulin twice daily 胰胰岛素方案更多元化素方案更多元化关关键点点vv血糖目血糖目血糖目血糖目标标与降糖治与降糖治与降糖治与降糖治疗疗方案必方案必方案必方案必须须个体化个体化个体化个体化vv饮饮食，运食，运食，运食，运动动与教育：任何与教育：任何与教育：任何与教育：任何2 2型糖尿病治型糖尿病治型糖尿病治型糖尿病治疗疗的基石的基石的基石的基石vv除非禁忌，除
49、非禁忌，除非禁忌，除非禁忌，二甲双胍二甲双胍二甲双胍二甲双胍= =最佳的一最佳的一最佳的一最佳的一线线用用用用药药vv二甲双胍的二甲双胍的二甲双胍的二甲双胍的联联合用合用合用合用药药数据有限。数据有限。数据有限。数据有限。1-21-2个口服个口服个口服个口服/ /注射注射注射注射药药物的物的物的物的联联合治合治合治合治疗疗是合理的；尽可能减少副作用是合理的；尽可能减少副作用是合理的；尽可能减少副作用是合理的；尽可能减少副作用vv最最最最终终，许许多患者需要胰多患者需要胰多患者需要胰多患者需要胰岛岛素素素素 ( (或或或或联联合其他合其他合其他合其他药药物物物物) )治治治治疗疗 维维持血糖控制
50、持血糖控制持血糖控制持血糖控制vv所有治所有治所有治所有治疗疗决策决策决策决策应应当和患者共同制定当和患者共同制定当和患者共同制定当和患者共同制定 ( (关注偏好、需求关注偏好、需求关注偏好、需求关注偏好、需求与价与价与价与价值值) )vv全面心血管全面心血管全面心血管全面心血管风险风险的降低必的降低必的降低必的降低必须须是治是治是治是治疗疗的关的关的关的关键键为个体患者个体患者选择合适的治合适的治疗药物物CV = 心血管Nathan DM, et al. Diabetes Care. 2009;32 (1):193-203.血糖效果非血糖效果HbA1c下降低血糖风险胰岛素分泌功能安全性选择某
51、种糖尿病干预方法体重改变CV 风险因素安全性耐受性服药的便利性费用自己的做法自己的做法自己的做法自己的做法vv看重：看重：HbA1c的结果及药物对的结果及药物对HbA1c的的效果效果降糖降糖药物物对糖化血糖化血红蛋白的作用蛋白的作用HbA1cHbA1c下降幅度下降幅度下降幅度下降幅度（%）饮食治疗饮食治疗1212双胍类药物双胍类药物1212磺脲类磺脲类1212格列奈类格列奈类0.31.50.31.5-葡萄糖苷葡萄糖苷酶抑制剂酶抑制剂0.50.80.50.8噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类1.01.51.01.5DPP-4DPP-4抑制剂抑制剂1.01.0GLP-1GLP-10.82.00.82.0胰岛
52、素胰岛素1212HbA1cHbA1c（%）平均血浆葡萄平均血浆葡萄平均血浆葡萄平均血浆葡萄糖（糖（糖（糖（mmol/Lmmol/L）6 67.07.07 78.68.68 810.210.29 911.811.8101013.413.4111114.914.9121216.516.5自己的看法自己的看法vv看重：看重：HbA1cHbA1c的结果及药物对的结果及药物对HbA1cHbA1c的效的效果果vv新发病人，效果、新发病人，效果、服药的便利性服药的便利性、费用、费用、安全性；安全性；近期饮食了解的必要性近期饮食了解的必要性vv尿常规的重要性尿常规的重要性vv老病人调整药物前，要了解饮食运动变
53、老病人调整药物前，要了解饮食运动变化、药物使用、血糖仪情况化、药物使用、血糖仪情况vv病房胰岛素的选择要考虑后续治疗的情病房胰岛素的选择要考虑后续治疗的情况况 2 2型糖尿病患者当生活方式干型糖尿病患者当生活方式干型糖尿病患者当生活方式干型糖尿病患者当生活方式干预预不能有效控制血糖不能有效控制血糖不能有效控制血糖不能有效控制血糖时时，应应尽早开始尽早开始尽早开始尽早开始药药物治物治物治物治疗疗 降糖降糖降糖降糖药药物的作用靶点不一，物的作用靶点不一，物的作用靶点不一，物的作用靶点不一，传统传统降糖降糖降糖降糖药药物未能覆盖所有治物未能覆盖所有治物未能覆盖所有治物未能覆盖所有治疗疗靶点靶点靶点靶点 根据病情根据病情根据病情根据病情/ /血糖特点血糖特点血糖特点血糖特点/ /药药物作用靶点物作用靶点物作用靶点物作用靶点选择选择不同不同不同不同类类型降糖型降糖型降糖型降糖药药物物物物个体化治个体化治个体化治个体化治疗疗, ,当一当一当一当一种种种种药药物不能有效控制血糖物不能有效控制血糖物不能有效控制血糖物不能有效控制血糖时应选择联时应选择联合用合用合用合用药药，可，可，可，可优势优势互互互互补补，有效控制血糖，有效控制血糖，有效控制血糖，有效控制血糖达达达达标标小小 结79谢谢大家谢谢大家
