《药物基因组学与个体化治疗和新药研发》由会员分享，可在线阅读，更多相关《药物基因组学与个体化治疗和新药研发（77页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、药物基因组学与药物基因组学与个体化用药和新药研发个体化用药和新药研发FromSwitzerlandARenaissancephysicianFirstphysicianusingchemicalstotreatdisease所有药物都有毒性所有药物都有毒性祖国医学：是药三分毒！祖国医学：是药三分毒！药物不良反应非常严重药物不良反应非常严重!n严重药物不良反应在住院病人严重药物不良反应在住院病人中的总发生率中的总发生率: % n致死性药物不良反应在住院病致死性药物不良反应在住院病人中的总发生率人中的总发生率: 0.32% n引起死亡主要原因第引起死亡主要原因第 46 位位n医院费用医院费用59%
2、与药物不良与药物不良反应有关反应有关n20年来因产生严重药物不良年来因产生严重药物不良反应被淘汰的上市药反应被淘汰的上市药: 40种种n总住院人数：总住院人数：5000万万/年年n因药物不良反应住院人数：因药物不良反应住院人数： 250万万/年年n严重不良反应人数：严重不良反应人数：50万万/年年n因药物不良反应死亡人数：因药物不良反应死亡人数： 19万万/年年中国中国美国美国Classen DC, JAMA 1997; 277:301-17 Lazarou J, JAMA. 1998;279:1200-5 Need et al. Nature Genetics 37: 671, 2005 A
3、DRs造成的经济损失惊人！造成的经济损失惊人！中国中国： 每年因药物不良反应增加医药费每年因药物不良反应增加医药费40亿。亿。美国美国： 1998年，因剂量过高以及不必要的处方药有关的医年，因剂量过高以及不必要的处方药有关的医疗费用就超过了疗费用就超过了1000亿美元。亿美元。2000年，与药物相关的发病率与死亡率所造成的费年，与药物相关的发病率与死亡率所造成的费用超过了用超过了1770亿美元。亿美元。英国英国： 每年因药物不良反应增加医药费每年因药物不良反应增加医药费11亿英镑。亿英镑。被撤出市场的药物被撤出市场的药物适用症适用症毒性毒性原因原因阿洛司琼（阿洛司琼（Alosetron）肠道综
4、合症肠道综合症缺血性结肠炎缺血性结肠炎遗传变异遗传变异阿司咪唑（阿司咪唑（Astemizole）变态反应变态反应QT延长延长西立伐他汀（西立伐他汀（Cerivastin）高脂血症高脂血症横纹肌溶解横纹肌溶解西沙必利（西沙必利（Cisapride）胃十二指肠返流胃十二指肠返流QT延长延长右芬氟拉明（右芬氟拉明（Dexfenfluramine）肥胖肥胖肺动脉高压肺动脉高压罗非考昔罗非考昔(Rofecoxib,Vioxx)疼痛疼痛心脏猝死心脏猝死特非那定（特非那定（Terfenadine）变态反应变态反应QT,扭转型室速扭转型室速地来洛尔（地来洛尔（Dilevalol）高血压高血压肝毒性肝毒性舍吲哚
5、舍吲哚(Sertindole)精神分裂症精神分裂症QT,扭转型室速扭转型室速特罗地林（特罗地林（Terodiline）尿失禁尿失禁扭转型室性心动过速扭转型室性心动过速1990至今因遗传变异致严重毒性而从市场撤出的药物至今因遗传变异致严重毒性而从市场撤出的药物由于严重毒性，近年来被由于严重毒性，近年来被FDA召回的药物达召回的药物达40余种！余种！制药企业损失：制药企业损失：400亿美元；亿美元；药物在部分人中无效和疗效差药物在部分人中无效和疗效差恶性肿瘤老年滞呆粪尿失禁丙型肝炎骨质疏松症偏头痛（慢性）风湿性关节炎偏头痛（急性）糖尿病哮喘心律失常精神病抑郁症（SSRI）镇痛（Cox2）有效率（有
6、效率（%）80706050403020100DatafromFelixW.Frueh,OfficeofClinicalPharmacologyCDER/FDA，32ndInternationalMeetingLouisville,KYMay22,2006受试者人数受试者人数血浆浓度血浆浓度A 种族种族药物无效率增高药物无效率增高B 种族种族药物毒性率增加药物毒性率增加治疗窗治疗窗种族间差异种族间差异种族内差异种族内差异药物反应有种族内和种族间差异药物反应有种族内和种族间差异年龄年龄老年，儿童，老年，儿童，新生儿新生儿 性别性别体重体重/身高身高 合并症合并症病程病程决定药物反应的因素决定药物反
7、应的因素器官功能器官功能肝脏肝脏, 肾脏肾脏, 心脏心脏基因型基因型 遗传遗传遗传遗传环境因素环境因素食物食物 /吸烟吸烟 / 合并用药合并用药药物反应药物反应基因基因环境环境0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%II糖尿病糖尿病乳腺癌乳腺癌男性心肌梗死男性心肌梗死原发性高血压病原发性高血压病冠心病冠心病I糖尿病糖尿病苯妥英苯妥英锂锂水扬酸水扬酸异戊巴比妥异戊巴比妥双香豆素双香豆素阿司匹林阿司匹林安替匹林安替匹林保泰松保泰松遗传在药物代谢中的作用遗传在药物代谢中的作用Data from Trevor Nicholls, Oxagen report, 2000.C C
8、 A T T G A C.C C A T T G A C.C C C C G G T T G A C. T T G A C.G G T A A C T G.G G T A A C T G.G G G G C C A A C T G. A A C T G.A腺嘌呤T胸嘧啶G鸟嘌呤C胞嘧啶药物反应差异的生物学基础药物反应差异的生物学基础:单核苷酸多态性（单核苷酸多态性（SNP）l l发生频率超过发生频率超过发生频率超过发生频率超过1%1%l最常见的遗传变异最常见的遗传变异l1SNP/300600bpl5SNPs/基因基因C A G C G C A A C T53染色体染色体CYP2C9 基因基因第
9、第430bpCYP2C9*1CYP2C9*2T正常酶活性正常酶活性低酶活性低酶活性细胞细胞细胞核细胞核染色体染色体基因基因碱基碱基DNA分子分子n9个外显子n全长55kbn编码490个氨基酸10- 占人类遗传变异的占人类遗传变异的 90%.C C A T T G A C.C C A T T G A C.G G T A A C T G.G G T A A C T G.C C A T T G A C.C C G T T G A C.G G T A A C T G.G G C A A C T G.C C G T T G A C.C C G T T G A C.G G C A A C T G.G G
10、C A A C T G.wt/wt野生型纯合子野生型纯合子SNPs的基因型的基因型XXXwt/mut野生心型杂合子野生心型杂合子mut/mut突变纯合子突变纯合子药物代谢酶表型和效应药物代谢酶表型和效应（基因剂量效应）（基因剂量效应）药物代谢酶基因型药物代谢酶基因型最低有效浓度最低有效浓度最小毒性浓度最小毒性浓度血浆药物浓度血浆药物浓度慢代谢者慢代谢者中间代谢者中间代谢者超快代谢者超快代谢者口服口服40mg奥美拉唑后的时间奥美拉唑后的时间 （h）奥美拉唑平均奥美拉唑平均95%可信限可信限(mg/lL)CYP2C19*2/*2CYP2C19*1/*2CYP2C19*1/*1XXXCYP2C19的
11、基因型和表型的基因型和表型AUC:/L1975：异喹胍多态性：异喹胍多态性1985：PCR 应用应用1990：CYP2D6 等位基因等位基因XXXNortriptylline 500mg 100-450mg 10-20mg （normal dose）Debrisoquin/4-OH-debrisoquin人 数PMIMIMUMCYP2D6多态性基因型和表型多态性基因型和表型CYP2D6genotypeandpropafenone02004006008001000120014001600UMEMIMPM33127695108018%Afib15%AfibDose:3x150mg/dayAfibp
12、lacebo:33%propafenone:16%blockadeCNSsideeffectsPropafeneoneng/ml乙醛脱氢酶基因突变乙醛脱氢酶基因突变体（血）内体（血）内酒精不能变水酒精不能变水乙醛脱氢酶基因正常乙醛脱氢酶基因正常体（血）内体（血）内酒精变水酒精变水乙醇脱氢酶乙醇脱氢酶乙醛脱氢酶乙醛脱氢酶酒精（乙醇）酒精（乙醇） 乙醛乙醛 水水为什么喝同样量的酒有的易醉，有的不醉？为什么喝同样量的酒有的易醉，有的不醉？体（血）内体（血）内药物适量药物适量0 0个突变个突变体（血）内体（血）内药物过少药物过少药物代谢酶药物代谢酶药物药物 在体内生成代谢产物（药效改变）在体内生成代谢
13、产物（药效改变）体（血）内体（血）内药物过多药物过多药物转化过多药物转化过多1 1个突变个突变药物转化居中药物转化居中2 2个突变个突变药物转化过少药物转化过少无效无效安全安全有效有效毒性毒性遗传变异在药物毒性发生中的作用环节遗传变异在药物毒性发生中的作用环节怀镜因素怀镜因素 药物毒性药物毒性药物相互作用药物相互作用遗传变异遗传变异靶点靶点代谢代谢细胞细胞转运体转运体药物药物药物代谢动力学药物代谢动力学药物效应动力学药物效应动力学药物毒性药物毒性基因组基因组基因变异基因变异 ( (基因多态性基因多态性) )药物靶点药物靶点药物转运体药物转运体药物代谢酶药物代谢酶遗传变异在药物毒性发生中的作用环
14、节遗传变异在药物毒性发生中的作用环节Case Reportn特罗地林，抗胆碱药，治疗尿失禁特罗地林，抗胆碱药，治疗尿失禁n引起引起QT延长，产生严重心脏毒性，主要是延长，产生严重心脏毒性，主要是尖端扭转型心动过速，导致尖端扭转型心动过速，导致1991年从市场年从市场撤出撤出n 发生毒性的个体血浓度显著升高，与发生毒性的个体血浓度显著升高，与CYP2C19基因突变相关基因突变相关MonahanBPetal.JAMA1990;264:27882790Torsades de pointes尖端扭转型心动过速尖端扭转型心动过速特罗地林（特罗地林（Terodiline）Case Reportl62 .
15、男，因肺炎住院男，因肺炎住院l以以 “标准标准” 剂量的可待因镇咳剂量的可待因镇咳l发生昏迷发生昏迷 l查吗啡血浓度为预期的查吗啡血浓度为预期的20倍倍l查查CYP2D6基因型，为超快代谢者基因型，为超快代谢者NEJM,30Dec2004可待因可待因O-去甲基反应去甲基反应N-去甲基去甲基结合反应结合反应吗啡吗啡吗啡吗啡-3-葡萄苷酸结合物葡萄苷酸结合物可待因可待因-6-葡葡萄苷酸结合物萄苷酸结合物去甲可待因去甲可待因去甲可待因去甲可待因-6-葡萄苷酸结合物葡萄苷酸结合物CYP2D6CYP3A4可待因代谢可待因代谢TPMT:硫嘌呤甲基转移酶（硫嘌呤甲基转移酶（thiopurine methyl
16、transferase）XO:黄嘌呤氧化酶（黄嘌呤氧化酶（xanthine oxidase）HGPRT:次黄嘌呤磷酸核糖基转移酶（次黄嘌呤磷酸核糖基转移酶（hypoxanthine guanine phosphoribosyltransferase）TIMP:磷酸硫肌苷（磷酸硫肌苷（6-thioinosine monophosphate）MTMP: 甲基硫肌苷甲基硫肌苷6-S-methyl thioinosine monophosphateTGN:硫鸟嘌呤核苷酸（硫鸟嘌呤核苷酸（6-thioguanine nucleotides）6-MP:巯嘌呤（巯嘌呤（6-mercaptopurine）Me
17、MP: 甲基巯嘌呤（甲基巯嘌呤（6-S-methylmercaptopurine）6-TU: 硫尿酸硫尿酸（6-thiouric acid）6-MPTGNMeMPTPMT6-TUXOHGPRTDNATPMT生物激活途径生物激活途径解毒途径解毒途径TIMPMTMP TPMT(多种多种)酶促进反应步骤酶促进反应步骤(嘌呤再利用嘌呤再利用)TPMT在在6巯基嘌呤代谢中的作用巯基嘌呤代谢中的作用TPMT和生物激活酶均存在于造血细胞和生物激活酶均存在于造血细胞 （hematopoitetic cells）; XO仅存在于肝脏内仅存在于肝脏内TPMT多态性与多态性与TGN蓄积量和蓄积量和6-MP毒性毒性1
18、0Cumulative incidence500040003000200010000DeficientHeterozygoteWildtypeTPMTphenotypeTGN(pmol/8106RBC)DeficientHeterozygoteWild-type0 0.5 1 1.5 2 2.5 yr180 ALL children/ 6-MP 75 mg/mJNCI 1999; 91: 2001% with toxicity1008060401200LowHigh根据病人根据病人TPMT基因型选择基因型选择6-MP剂量减少毒性剂量减少毒性010203005005000毒性毒性毒性毒性Cell
19、ular TGN常规剂量的常规剂量的 MP减少减少6-MP 剂量剂量TPMT-缺损缺损01020300246810*2, *3A, *3CPercent*1TPMT Activity 常规剂量常规剂量010203005005000Cellular TGNTPMT AllelesATGATGG238CATGG460A A719CATGA719C* 1* 2* 3A* 3Cw/m: 65% 剂量剂量m/m: 6-10% 剂量剂量n急性淋巴细胞性白血病是最急性淋巴细胞性白血病是最常见的小儿白血病常见的小儿白血病n基因检测确定患者基因型有基因检测确定患者基因型有助于制定较为精确的适合个助于制定较为精确
20、的适合个体的治疗方案体的治疗方案n治愈率在治愈率在1960年代仅为年代仅为4%,而现在可达而现在可达80%基因检测导向抗癌药物应用显著提高基因检测导向抗癌药物应用显著提高了小儿白血病的治愈率了小儿白血病的治愈率Source: New England Journal of Medicine, 2006, 200l; Personalized Medicine Coalition, 2006.个体化治疗使急淋治愈率显著提高个体化治疗使急淋治愈率显著提高遗传检测确定小儿白血病患者的遗传检测确定小儿白血病患者的 DNA 突变突变, 令医生能精确选择适合个令医生能精确选择适合个体的治疗方案体的治疗方案治
21、愈率治愈率 (%)依立替康代谢依立替康代谢依立替康依立替康(前药前药无活性无活性)(羧酸羧酸)酯酶酯酶SN38(活性活性)UGT1A1(肝内肝内)SN38G胆汁胆汁(TA)6TAA1 2 3 4 5(TA)7TAA1 2 3 4 5UGT1A1activitySN38concentration6/67/76/67/7抗癌药依立替康毒性和其代谢酶基因突变抗癌药依立替康毒性和其代谢酶基因突变(UGT1A*28)相同临床诊断病人相同临床诊断病人毒性：毒性：10%2个突变个突变: *28/*28毒性发生率高：毒性发生率高：50% 换药或减量换药或减量1个突变个突变: wt/*28毒性发生率居中：毒性发
22、生率居中：12.5% 换药或减量换药或减量0个突变个突变: wt/wt毒性发生率低：毒性发生率低：0% 应用常规剂量应用常规剂量异烟肼异烟肼 (Isoniazid, INH)肼肼 (Hydrazine, Hz)酰胺酶酰胺酶 (Amidase)乙酰异烟肼乙酰异烟肼(Acetyl isoniazid, AcINHNAT2泛影葡胺肼泛影葡胺肼 (Diacetyl hydrazine)(肝肝) 毒性代谢产物毒性代谢产物GST解解 毒毒CYP2E1乙酰肼乙酰肼 (Acetyl hydrazine, AcHz)NAT2NAT2酰胺酶酰胺酶 (amidase)异烟肼代谢异烟肼代谢INH-INH-利福平利福平
23、利福平利福平 (RFP) (RFP) 引起的肝引起的肝引起的肝引起的肝脏脏毒性与毒性与毒性与毒性与NAT2NAT2基因型基因型基因型基因型正常正常肝肝脏毒性毒性发生率生率 (%)020406080100合合计(n=114)RA(n=46)SA(n=15)IA(n=53)* P卡马西平因引起的卡马西平因引起的 SJS l 卡马西平卡马西平n癫痫性发作癫痫性发作,神经痛等神神经痛等神经性疾病经性疾病n多形糜烂性红斑多形糜烂性红斑 (Stevens-Johnson Syndrome，SJS)n中毒性皮肤溶解坏死中毒性皮肤溶解坏死 (Toxic Epidermal Necrolysis, TEN)n
24、HLA-B*1502多形性红斑，发热、喉咙痛、畏寒、头多形性红斑，发热、喉咙痛、畏寒、头痛和全身不适，小胞、紫癜、坏死，死痛和全身不适，小胞、紫癜、坏死，死亡率亡率3040%Stevens-Johnson Syndrome (SJS) and Toxic Epidermal Necrolysis (TEN)国家国家/地区地区正常人群中的正常人群中的HLA-B*1502 (%)CBZ-SJS/TEN人群人群的的 HLA-B*1502(%)美国美国白人白人: 0%; 亚裔亚裔: 4.9%欧洲欧洲1-2%; 爱尔兰爱尔兰: 0%中国中国江北汉族江北汉族: 1.9%江南汉族江南汉族: 7.1%台湾台湾
25、汉人汉人: 8.6%; 泰人泰人: 5.7-8.6%汉人汉人: 100%香港香港14.5%汉汉: 100%; 4%新加坡新加坡中国人中国人: 5.7%; 马来人马来人: 12%; 印印度人度人: 8.3%马来西亚马来西亚马来人马来人: 15.7%; 中国人中国人: 5.7% ; 印度人印度人: 0%; 缅甸人缅甸人: 1%马来人马来人: 75%; 印度印度人人: 100%泰国泰国8.5-27.5%83.3%印度尼西亚印度尼西亚16%印度印度孟买孟买: 1.9%; 坎德仕坎德仕: 6%; 比尔比尔: 4% ; 旁遮普旁遮普: 1% 日本日本0.2%韩国韩国0.4%NeurologyAsian,2
26、008;13,1521亚洲人亚洲人HLA-B*1502 和卡马西平所致和卡马西平所致 SJS/TEN药物不良反应发生率与突变基因频率相关药物不良反应发生率与突变基因频率相关5000 不良反应不良反应基因突变频率基因突变频率发生率发生率多多态性态性与与药物药物反应安全性和差异反应安全性和差异n引起引起ADRs的药物有的药物有 59% 是经由是经由多态性多态性药物代药物代谢酶所代谢谢酶所代谢n7-22% 的的其他其他随机选择的药物为多态性药物代随机选择的药物为多态性药物代谢酶的底物谢酶的底物Huang SM, Goodsaid F, Rahman A, et el. Toxicology Mech
27、anisms and Methods. 2006;(16) 89-99.Huang SM, Goodsaid F, Rahman A, et el. Toxicology Mechanisms and Methods. 2006;(16) 89-99. Patients(n=422)CYP2D6*1*10+Arg389ArgCYP2D6*10*10+Arg389Arg/Gly389ArgCYP2D6*1*1+Arg389Arg/Gly389ArgCYP2D6*1*10+Gly389Arg CYP2D6*10*10+Gly389GlyCYP2D6*1*1/CYP2D6*1*10+Gly389Gl
28、yRandomizedCYP2D6*1*10+Arg389ArgCYP2D6*10*10+Arg389Arg/Gly389ArgCYP2D6*1*1+Arg389Arg/Gly389ArgCYP2D6*1*10+Gly389Arg CYP2D6*10*10+Gly389GlyCYP2D6*1*1/CYP2D6*1*10+Gly389Gly25mg, bid 12wConventionalPersonalized125mg, bid 12w25mg, bid 12w50mg, bid 12w141001041491104HP pts stratified by CYP2D6 & 1R genot
29、ype BP response to metoprolol in HP pts. * DBP P=0.009 compared with group A.Efficacy of genotype directed metoprolol monotherapy (B) was significantly higher than conventional therapy (A)Genotype base therapy vs conventional therapy个体化药物治疗的意义个体化药物治疗的意义毒性，但有效毒性，但有效毒性、且无效毒性、且无效无毒性、也无效无毒性、也无效安全、有效安全、有
30、效相同诊断相同诊断相同治疗相同治疗相同诊断相同诊断个体化治疗个体化治疗安全有效安全有效当今疾病治疗当今疾病治疗观察观察诊断诊断治疗治疗监控反应监控反应调整方案调整方案观察观察诊断诊断治疗治疗遗传分析遗传分析安全有效安全有效未来疾病治疗未来疾病治疗治疗方式的转移治疗方式的转移生物标记生物标记检测检测药物或代表药药物或代表药1CC趋化因子受体趋化因子受体5(CCR-5)1马拉维若马拉维若(抗逆转抗逆转录病毒药录病毒药)2EGFR 表达等表达等1Panitumab（EGFR单抗）、单抗）、吉非替尼（大肠吉非替尼（大肠癌）癌）3Her2/neu过表达过表达1西妥昔单抗西妥昔单抗4费城染色体阳性反应等费
31、城染色体阳性反应等1达沙替尼达沙替尼bFDA批准药品说明书中的遗传变异批准药品说明书中的遗传变异1.要求检测要求检测2.推荐检测推荐检测3.有报告有报告生物标记生物标记检测检测药物或代表药药物或代表药5C蛋白缺损蛋白缺损(遗传性或获得性）遗传性或获得性）2华法林华法林6TPMT 变异变异2硫唑嘌呤硫唑嘌呤7UGT1A1 变异变异2伊立替康伊立替康8HLA-B*1502 等位基因等位基因2*卡马西平卡马西平9尿素循环障碍尿素循环障碍(UCD)2丙戊酸丙戊酸10CYP2C9 突变等突变等2华法林华法林11Vit K 环氧化还原酶环氧化还原酶 (VKORC1) 变异变异2华法林华法林12家族性高脂蛋
32、白血症家族性高脂蛋白血症 LDL受体缺损或突变受体缺损或突变2阿托伐他汀阿托伐他汀13G6PD 缺损缺损2拉布立酶拉布立酶14HLA-B*5701 等位基因等位基因2阿巴卡韦阿巴卡韦FDA批准药品说明书中的遗传变异批准药品说明书中的遗传变异2*.在危险人群中检测在危险人群中检测生物标记生物标记检测检测药物或代表药药物或代表药15CKIT表达表达3伊马替尼甲磺酸伊马替尼甲磺酸16PML/RAR( )表达表达(维甲酸受体反应维甲酸受体反应/无反应无反应)3维甲酸维甲酸17UGT1A1 变异等变异等3尼罗替尼尼罗替尼18CYP2C19 突变突变3伏立康唑伏立康唑19CYP2C9 突变突变3塞来昔布塞
33、来昔布20CYP2D6 变异变异3托莫西汀托莫西汀21CYP2D6 和其他变异和其他变异3盐酸氟西汀盐酸氟西汀22第五对染色体长臂间隙基因缺损第五对染色体长臂间隙基因缺损3来那度胺来那度胺23DPD 缺损缺损3卡培他滨卡培他滨24EGFR 表达表达3埃罗替尼埃罗替尼25EGFR 表达等表达等3吉非替尼吉非替尼（头颈癌）（头颈癌）26G6PD 缺损等缺损等3伯氨喹伯氨喹27NAT 变异变异3异烟肼，马利兰异烟肼，马利兰28费城染色体阳性反应者费城染色体阳性反应者3马利兰马利兰FDA批准药品说明书中的遗传变异批准药品说明书中的遗传变异药品说明书药品说明书FDA确认的与基因多态性确认的与基因多态性基
34、因基因药物（具有相似剂量调整的药物）药物（具有相似剂量调整的药物）CYP2C19伏立康唑、伏立康唑、奥美拉唑奥美拉唑,泮托拉唑泮托拉唑、艾美拉唑艾美拉唑、雷贝拉唑雷贝拉唑、地西泮地西泮、那非那韦那非那韦CYP2C9塞来考昔、华法林塞来考昔、华法林CYP2D6阿托西汀、文拉法辛、利哌利酮、塞托溴胺吸入、他莫昔芬、噻吗阿托西汀、文拉法辛、利哌利酮、塞托溴胺吸入、他莫昔芬、噻吗洛尔、氟西汀、奥氮平、西维美林、洛尔、氟西汀、奥氮平、西维美林、托特罗定托特罗定、特比萘芬特比萘芬、；曲马、；曲马多、氯氮平、阿立哌唑、美托洛尔、普萘洛尔、卡维地洛、普罗帕多、氯氮平、阿立哌唑、美托洛尔、普萘洛尔、卡维地洛、普
35、罗帕酮、硫利达嗪、普罗替林、可待因酮、硫利达嗪、普罗替林、可待因DPYD卡培他滨、氟尿嘧啶乳膏和外用液卡培他滨、氟尿嘧啶乳膏和外用液G6PD拉布立酶、氨苯砜、伯氨喹、氯喹拉布立酶、氨苯砜、伯氨喹、氯喹NAT利福平、异烟肼、吡嗪酰胺利福平、异烟肼、吡嗪酰胺TPMT硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、6巯基嘌呤巯基嘌呤UGT1A1(*28)依立替康依立替康(Irinotecan)VKORC1华法林华法林药物基因组学研究平台药物基因组学研究平台 个体化用药咨询中心个体化用药咨询中心 - - 新药研究药物基因组学服务新药研究药物基因组学服务医生医生病人、受试者病人、受试者咨询中心咨询中心接受咨询接
36、受咨询(包括电话包括电话)决定检测项目并送检决定检测项目并送检解释检测结果的临床意义解释检测结果的临床意义治疗方案建议治疗方案建议送检送检检测通道检测通道咨询咨询解释解释送检送检提供提供PGt&PGx信息信息个体化施治个体化施治新药研究服务新药研究服务检测中心检测中心医生、企业医生、企业CentersofClinicalServiceforPMinChina中南大学临床药理研究所遗传分析室临床服务中南大学临床药理研究所遗传分析室临床服务SNP检测项目检测项目检测基因检测基因检测内容检测内容位点位点EGRF信号蛋白信号蛋白(KRas)西妥昔、帕尼疗效预测西妥昔、帕尼疗效预测Condons12/1
37、3细胞色素氧化酶细胞色素氧化酶(CYP3A5)免疫抑制药他克莫司起始剂量预测免疫抑制药他克莫司起始剂量预测CYP3A5*3人类谷胱甘肽人类谷胱甘肽S转移酶转移酶P1(GSTP1)顺铂、奥沙利铂顺铂、奥沙利铂药物毒性和疗效预测药物毒性和疗效预测GSTP1*B(A342G)葡萄糖醛酸转移酶葡萄糖醛酸转移酶(UGT1A1)伊立替康药物毒性预测伊立替康药物毒性预测UGT1A1*28UGT1A1*6胸苷酸合酶胸苷酸合酶(TYMS)5氟尿嘧啶毒性与疗效预测氟尿嘧啶毒性与疗效预测TYMS_2R/3R胞苷脱氨基酶胞苷脱氨基酶(CDA)吉西他滨骨髓抑制毒性反应预测吉西他滨骨髓抑制毒性反应预测CDA*3硫代嘌呤甲
38、基转移酶硫代嘌呤甲基转移酶(TPMT)巯嘌呤、咪唑嘌呤毒性与疗效预测巯嘌呤、咪唑嘌呤毒性与疗效预测TPMT*3C表皮生长因子受体表皮生长因子受体(EGFR)吉非替尼、埃罗替尼疗效预测吉非替尼、埃罗替尼疗效预测EGFR_I/D人白细胞抗原人白细胞抗原(HLA)卡马西平皮肤卡马西平皮肤粘膜毒性预测粘膜毒性预测HLAB*C1502/A细胞色素氧化酶细胞色素氧化酶(CYP2D6)1受体阻断药疗效与剂量预测受体阻断药疗效与剂量预测CYP2D6*101肾上腺素受体肾上腺素受体(1R)1R_Gly389Arg细胞色素氧化酶细胞色素氧化酶(CYP2C9)AT1受体阻断药疗效与剂量预测受体阻断药疗效与剂量预测华
39、法令起始剂量及毒性反应预测华法令起始剂量及毒性反应预测VKORC1_1639GA维生素维生素K环氧化物还原酶亚基环氧化物还原酶亚基1(VKORC1)CYP2C9*3血管紧张素转化酶血管紧张素转化酶(ACE)ACEI类药物疗效与剂量预测类药物疗效与剂量预测ACE_I/D细胞色素氧化酶细胞色素氧化酶(CYP2C19)氯吡格雷抵抗预测氯吡格雷抵抗预测CYP2C19*2CYP2C19*3检测基因检测基因检测内容检测内容位点位点乙醛脱氢酶乙醛脱氢酶(ALDH2)硝酸甘油疗效预测硝酸甘油疗效预测(冠心病冠心病)exon12(GA)细胞色素氧化酶细胞色素氧化酶(CYP1B1)紫杉醇疗效预测紫杉醇疗效预测(乳
40、腺癌乳腺癌)CYP1B1*3多药耐药基因多药耐药基因(MDR1)紫杉醇、环孢霉素疗效预测紫杉醇、环孢霉素疗效预测(卵巢癌、肝肾移植卵巢癌、肝肾移植)MDR1G2677T/AMDR1CA3435TMDR1T1236C四氢叶酸还原酶四氢叶酸还原酶(MTHFR)5FU毒性预测毒性预测(卵巢癌卵巢癌)、疗效预测、疗效预测(胃癌胃癌)MTHFRC677T甲氨蝶呤毒性预测甲氨蝶呤毒性预测二氢嘧啶脱氢酶二氢嘧啶脱氢酶(DPYD)5氟尿嘧啶毒性预测氟尿嘧啶毒性预测(消化道癌消化道癌)DPYD*2A卡培他滨毒性预测卡培他滨毒性预测(复发乳腺癌复发乳腺癌)胸苷酸合酶胸苷酸合酶(TYMS)5FU、雷替曲塞、雷替曲塞
41、，培美曲塞，诺拉曲塞毒性与，培美曲塞，诺拉曲塞毒性与疗效预测疗效预测TYMS_2R/3RX射线修复交叉互补基因射线修复交叉互补基因1(XRCC1)铂类：依托泊甙疗效预测铂类：依托泊甙疗效预测XRCC1(Ar399Gl)细胞色素氧化酶细胞色素氧化酶(CYP2D6)他莫西芬疗效预测他莫西芬疗效预测CYP2D6*10硫酸基转移酶硫酸基转移酶(SULT1A1)SULT1A1*2谷胱甘肽硫转移酶谷胱甘肽硫转移酶A1(GSTA1)环磷酰胺疗效预测环磷酰胺疗效预测GSTA1*B有机阴离子转运蛋白有机阴离子转运蛋白1B1(SLCO1B1)依立替康毒性预测依立替康毒性预测多位点多位点中南大学临床药理研究所遗传分
42、析室临床服务中南大学临床药理研究所遗传分析室临床服务SNP检测项目检测项目n男性，男性，56 yr，高血压病，官员，高血压病，官员nMetoprolol 20mg bid; 血压和交感兴奋不能控制血压和交感兴奋不能控制n基因检测：基因检测： 1- Gly389Glyn建议：增加建议：增加 metoprolol 剂量剂量 180%n40mg bid; 血压和交感兴奋得以控制血压和交感兴奋得以控制Case 1n男性，男性，26 yr，焦虑症，焦虑症n给以给以 buspirone 和和 Buspar 治疗治疗n基因检测基因检测: CYP2C9: EM CYP2C19:EM, CYP2D6:IMn建议
43、：以较小剂量开始建议：以较小剂量开始Case 2n男性男性, 64 yr，肠癌，肠癌 n给药给药: Cetuximabn基因检测基因检测: K-RAS 基因第基因第12与与13密码子突变密码子突变n建议建议: 换药换药Case 3组织结构和管理组织结构和管理参与的国家参与的国家（104）确定药物名单和服务方案确定药物名单和服务方案规范程序规范程序(如共同如共同IRB知情同意知情同意)周边国家和地区样本收集和分析周边国家和地区样本收集和分析整合到公共医疗卫生体系和药业整合到公共医疗卫生体系和药业地区性地区性PGx中心中心研究支撑研究支撑教育和培训教育和培训样本处理样本处理基因组分析基因组分析促进
44、合作促进合作协调中心协调中心协调研究协调研究建立各个国家特色的知识建立各个国家特色的知识库库开发和启动培训计划开发和启动培训计划执行委员会执行委员会优化执行过程优化执行过程指导指导整合到国家政策整合到国家政策PharmacogeneticsforEveryNationInitiative药物基因组学为所有国家服务行动计划药物基因组学为所有国家服务行动计划任务和目标任务和目标PharmacogeneticsforEveryNationInitiativel在在104个国家推广药物基因组学知识：教育和培训个国家推广药物基因组学知识：教育和培训l帮助上述国家建立符合自己种族特点的个体化药物治疗方帮助
45、上述国家建立符合自己种族特点的个体化药物治疗方案案l推动各国政府制定相关政策推动各国政府制定相关政策l收集、分析、建立各国人群的药物基因组学数据库，收集、分析、建立各国人群的药物基因组学数据库，l为药企发现和开发新药提供药物基因组学服务为药企发现和开发新药提供药物基因组学服务l建立网络，提供服务建立网络，提供服务PGENI地区中心:药物基因组学研究和应用方面在国际上有高度信誉的研究中心PGENI地区中心:地区性中心的任务研究支撑研究支撑教育和培训教育和培训样本处理样本处理基因组分析基因组分析促进合作促进合作区域辐射区域辐射紧密合作单位紧密合作单位l医科院阜外医院医科院阜外医院 ( (共建共建8
46、63863平台平台) )l浙江大学浙江大学, ,中山大学中山大学 ( (共建重大专项平台共建重大专项平台) )服务市场化推广合同单位服务市场化推广合同单位l广东华银集团有限公司广东华银集团有限公司l湖南邱则有专利战略咨询服湖南邱则有专利战略咨询服务公司务公司技术服务和推广技术服务和推广 辐射基地辐射基地l华中科技大学生物医华中科技大学生物医药研究院药研究院l重庆医科大学生命科重庆医科大学生命科学研究院学研究院药物基因组学临床试验药物基因组学临床试验合同单位合同单位l北京大学第一医院北京大学第一医院l北京军区总医院北京军区总医院l中南大学湘雅医院中南大学湘雅医院l皖南医学院弋矶山医院皖南医学院弋
47、矶山医院l江西省人民医院江西省人民医院核心依托单位核心依托单位l中南大学中南大学l湖南宏灏基因生物科技有限公司湖南宏灏基因生物科技有限公司l湘雅三医院湘雅三医院l湖南安信医药集团湖南安信医药集团l生物芯片国家工程中心湖南中药生物芯片国家工程中心湖南中药现代化筛选分中心现代化筛选分中心lPGENI (亚洲地区中心亚洲地区中心)药物基因组学技术服务药物基因组学技术服务试验基地试验基地l广东丽珠制药广东丽珠制药l长沙国家生物产业基地长沙国家生物产业基地l（辖区企业）（辖区企业）科技部药物基因组学创新技术服务平台科技部药物基因组学创新技术服务平台服务平台服务平台科技部药物基因组学创新技术服务平台科技部
48、药物基因组学创新技术服务平台临床前药物代谢动力学技术平台临床前药物代谢动力学技术平台 天然药物筛选与安全性评价相关药天然药物筛选与安全性评价相关药物基因组应用技术平台物基因组应用技术平台 新药临床研究与遗传变异相关药物新药临床研究与遗传变异相关药物安全性评价关键技术平台安全性评价关键技术平台 个体化药物治疗基因检测试剂盒研个体化药物治疗基因检测试剂盒研发与临床应用技术平台发与临床应用技术平台 重大疾病关联分析与药物基因组学重大疾病关联分析与药物基因组学研究技术平台研究技术平台 药物基因组应药物基因组应用技术平台用技术平台ChinesePharmacogenomicsNetwork药物靶点发现药
49、物靶点发现药物靶点确证药物靶点确证先导化合物筛选先导化合物筛选化合物库筛选化合物库筛选上市上市先导化合物优化先导化合物优化临床前研究临床前研究临床试验临床试验I/II/III期期药药物物基基因因组组学学遗遗传传药药理理学学基因组学研究基因组学研究发现、克隆发现、克隆表型分析（转基因、基因敲除）表型分析（转基因、基因敲除）确定靶点（疾病确定靶点（疾病模型）模型）确定先导化合物确定先导化合物评价评价ADMET优化设计优化设计临床前研究临床前研究临床研究临床研究选择更多、更好、针对性的靶点选择更多、更好、针对性的靶点n提高临床试验精确性提高临床试验精确性n预测效应和预测效应和ADRADRn针对特殊治
50、疗人群针对特殊治疗人群药物基因组学已全面介入新药研发的全过程药物基因组学已全面介入新药研发的全过程PGt和和PGx在药物开发各阶段中的应用在药物开发各阶段中的应用药药物物基基因因组组学学遗遗传传药药理理学学发现发现开发开发药物药物靶标靶标的鉴的鉴定定药物药物靶标靶标的确的确证证先导先导化合化合物筛物筛选选化合化合物库物库筛选筛选化合化合物结物结构优构优化化临床临床前研前研究究临床临床IIII期研期研究究申报申报审批审批FDA官员重视药物基因组学在新药研发中的作用官员重视药物基因组学在新药研发中的作用“Pharmacogenomics holds great promise to shed sc
51、ientific light on the often risky and costly process of drug development, and to provide greater confidence about the risks and benefits of drugs in specific populations. Pharmacogenomics is a new field, but we intend to do all we can to use it to promote the development of medicines.”药物基因组学是行在药物发展崎
52、岖艰辛道路上的探照灯；是药物基因组学是行在药物发展崎岖艰辛道路上的探照灯；是研究特殊人群用药的奠基石。所以我们会竭尽所能致力于研研究特殊人群用药的奠基石。所以我们会竭尽所能致力于研究药物基因组学这个全新领域以促进医学发展究药物基因组学这个全新领域以促进医学发展。-Mark McClennan, M.D. FDA Commissioner Nov, 2003FDA与药物基因组学与药物基因组学n2002: 提出提出PGx是资料提交的是资料提交的安全港安全港概念概念 n2003: 发布药企提交资料指导原则草稿发布药企提交资料指导原则草稿 n2004: PG 被确认为被确认为FDA通向未来的通向未来的
53、“重要途径重要途径”中的关键机中的关键机会会交叉专业交叉专业PG评估小组组成评估小组组成. FDA受理受理“自主基因组学数据的提交自主基因组学数据的提交 (Voluntary Genomic Data Submission, VGDS)”n2005 设立基因组网站设立基因组网站: 药企指导原则最终规定发布药企指导原则最终规定发布被撤出市场的药物适用症毒性相关基因突变阿洛司琼（阿洛司琼（Alosetron）肠道综合症肠道综合症缺血性结肠炎缺血性结肠炎SLC6A4 (羟色胺转运体羟色胺转运体)阿司咪唑（阿司咪唑（Astemizole）变态反应变态反应QT 延长延长CYP2J2, 西立伐他汀（西立伐
54、他汀（Cerivastin） 高脂血症高脂血症横纹肌溶解横纹肌溶解CYP2C8, SLCO1B1 (阴离阴离子转运体子转运体1B1)西沙必利（西沙必利（Cisapride）胃十二指肠胃十二指肠返流返流QT 延长延长SCN5A (钠离子通道钠离子通道 亚单亚单位基因位基因), KCNQ1右芬氟拉明右芬氟拉明（Dexfenfluramine）肥胖肥胖肺动脉高压肺动脉高压CYP2D6, BMPR2 (骨形态骨形态发生蛋白发生蛋白 II型受体型受体)罗非考昔罗非考昔 (Rofecoxib, Vioxx)疼痛疼痛心脏猝死心脏猝死UDP-葡萄糖苷酸转移酶葡萄糖苷酸转移酶: UGT2B7, UGT2B15特
55、非那定（特非那定（Terfenadine） 变态反应变态反应QT, 扭转型室速扭转型室速KCNQ1(钾离子通道基因钾离子通道基因)地来洛尔（地来洛尔（Dilevalol）高血压高血压肝毒性肝毒性UGT (2001, UK)舍吲哚舍吲哚 (Sertindole)精神分裂症精神分裂症QT, 扭转型室速扭转型室速KCN (1998, UK)特罗地林（特罗地林（Terodiline）尿失禁尿失禁 扭转型室性心动过速扭转型室性心动过速CYP2C19 (1991, UK)1990基因变异致严重毒性而从市场撤出的药物基因变异致严重毒性而从市场撤出的药物PGx可避免新药的临床毒性和市场召回可避免新药的临床毒性
56、和市场召回开发费用开发费用(M=百万美元百万美元)NoPGx:$324MWithPGx:$245M54413816031PreClinPhase1Phase2Phase3Phase4From Oxagen2730489445PGx可降低新药研发费用和开发周期可降低新药研发费用和开发周期各期临床试验中遗传药理学的应用各期临床试验中遗传药理学的应用Data from CMR International Institute for Regulatory Science 2003确定新靶点确定新靶点（9）靶点多态性靶点多态性（13）ADR分层研究分层研究（7）PK/PD分层研究分层研究（12）药物有效
57、性药物有效性分层研究分层研究（9）药物作用机制药物作用机制（13）I期期II期期III期期IV期期0123456789PGx 在新药研发中的作用在新药研发中的作用n根据病人的遗传变异（基因型）分层，研究不同遗传变根据病人的遗传变异（基因型）分层，研究不同遗传变异的病人的异的病人的PK、治疗效应和安全性、治疗效应和安全性n评估药物代谢酶不同基因型评估药物代谢酶不同基因型/表型的药物代谢动力学参数，表型的药物代谢动力学参数，以便预估剂量以便预估剂量n寻找寻找PK极端值、毒性、有效和无效受试者的遗传差异，极端值、毒性、有效和无效受试者的遗传差异，发现有意义的基因变异的结构和功能发现有意义的基因变异的
58、结构和功能n对严重的和不能解释的不良反应寻求遗传方面的解释对严重的和不能解释的不良反应寻求遗传方面的解释n临床试验受试者均应留临床试验受试者均应留DNA标本以备必须的标本以备必须的PGx研究研究n建立已知建立已知DMEs基因型的受试者库，以备具多态性特征的基因型的受试者库，以备具多态性特征的DME特异性底物（试验药物）时用特异性底物（试验药物）时用t1/2,hr10102020303040405050地昔帕明地昔帕明PK参数参数CYP2D6 *6/*9CYP2D6 *6/*9基因型鉴定可提高临床试验准确性和解释逸出值基因型鉴定可提高临床试验准确性和解释逸出值l不含不含CYP2D6PM(2无无效
59、等位基因效等位基因)；l发现一个逸出值者，属发现一个逸出值者，属PM；l具具*6无效等位基因和酶无效等位基因和酶活性降低的活性降低的*9等位基因；等位基因；l预期预期*9基因型发生率为基因型发生率为0.4%EMPM3533801400中心中心1中心中心2中心中心3受试者例数受试者例数CYP2D6代谢底物多中心代谢底物多中心I期临床试验期临床试验10080 80 60 60 40 40 20 20 0 0 l任一中心任一中心对对CYP2D6底物的底物的耐受性耐受性可能可能作出错误结论作出错误结论l任一中心获得的任一中心获得的PK参数或三中心合并的参数均不符合白参数或三中心合并的参数均不符合白人和
60、中国人总体人群人和中国人总体人群CYP2C19底物底物 II 期临床试验期临床试验病例分布病例分布EMPM9563802057123临床试验中心临床试验中心受试者例数受试者例数12080400CYP2C19底物底物II期临床试验期临床试验123临床试验中心临床试验中心血浆药物浓度血浆药物浓度有效率：有效率：53%不良反应率：不良反应率：5%有效率：有效率：67%不良反应率：不良反应率：10%有效率：有效率：74%不良反应率：不良反应率：20%总不良反应率：总不良反应率：10%预期发生率：预期发生率：15%100-75-50-25-0-ProjectName7176 个批准的药物含有个批准的药物
61、含有 PGx 信息，如信息，如 trastuzumab (Herceptin) 仅用于仅用于HER2 蛋白过表达的乳腺癌病人；在带有蛋白过表达的乳腺癌病人；在带有CYP2C9 和和 VKORC1 基因变异的病人中基因变异的病人中Warfarin的启始剂量应的启始剂量应减少；减少；PGx 数据已经成为数据已经成为 NDA/BLA 申请材料的一部分，只是现在还不申请材料的一部分，只是现在还不是必呈部分是必呈部分;PGx 已用于先导化合物筛选的标准；化合物需优化成不主要经高已用于先导化合物筛选的标准；化合物需优化成不主要经高度多态性药物代谢酶的底物度多态性药物代谢酶的底物大的制药公司在新药临床试验中
62、已常规收集大的制药公司在新药临床试验中已常规收集 PGx 样本样本 (DNA or RNA)对由对由 PGx 转化到临床应用有很高的期望转化到临床应用有很高的期望药物基因组学在新药研发中的应用药物基因组学在新药研发中的应用在药物临床试验中应测试的在药物临床试验中应测试的CYP多态性多态性l在在CYP超家族中已发现数百突变等位基因（超家族中已发现数百突变等位基因（http:/），但很多没有功），但很多没有功能意义，也没有阐明发生频率种族差异；能意义，也没有阐明发生频率种族差异；l对所有的基因多态性实行检测费用很高，工作量极大且不可能；对所有的基因多态性实行检测费用很高，工作量极大且不可能；l应检
63、测发生频率高的有功能意义的基因多态性；而且应保留应检测发生频率高的有功能意义的基因多态性；而且应保留DNA有待日有待日后出现超常病例时可对其进行分析；后出现超常病例时可对其进行分析；l确定的原则：常检：确定的原则：常检：CYP2A6, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19n有功能意义；有功能意义；n在大多数种族人群中发生频率高；在大多数种族人群中发生频率高；n与受试药物的代谢途径相关的多态性为必检。与受试药物的代谢途径相关的多态性为必检。l在确定何种多态性要检测时应考虑受试人群的遗传背景。如果是亚洲人，在确定何种多态性要检测时应考虑受试人群的遗传背景。如果是亚洲人，则应特别注意检测则
64、应特别注意检测CYP2C19*3和和CYP2D6*10，因为它们在亚洲人群，因为它们在亚洲人群中发生率很高。中发生率很高。更具预计性临床试验结果更具预计性临床试验结果n以药物基因组学为基础的临床试验可在较小样本以药物基因组学为基础的临床试验可在较小样本量的受试者中获得更有针对性的结果量的受试者中获得更有针对性的结果n在任一期临床试验中获得的药物基因组学信息可在任一期临床试验中获得的药物基因组学信息可用以改善受试化合物，或改变进一步的临床试验用以改善受试化合物，或改变进一步的临床试验n药物基因组学信息可指导新一代更有效的化合物药物基因组学信息可指导新一代更有效的化合物的开发的开发临床试验：非个体
65、化临床试验：非个体化 vs 个体化个体化非个体化临床试验非个体化临床试验个体化临床试验个体化临床试验n决定用法和剂量决定用法和剂量根据平均值决定效应和根据平均值决定效应和ADR根据病人的药物代谢能力（如根据病人的药物代谢能力（如CYP2C9, 2C19. 2D6, 3A等）优等）优化每一病人的剂量和用法化每一病人的剂量和用法n决定对照样本量决定对照样本量根据样本数及计算方法决定根据样本数及计算方法决定根据相关遗传信息可选择合适样根据相关遗传信息可选择合适样本量，本量， 反应率也可提高反应率也可提高n不良事件风险不良事件风险不明不良事件发生风险不明不良事件发生风险可根据致不良事件的基因信息和可根
66、据致不良事件的基因信息和减少剂量避免不良事件发生减少剂量避免不良事件发生n医疗费用医疗费用因无反应者用药而提高费用因无反应者用药而提高费用可减少，因预先排除预计无反应可减少，因预先排除预计无反应个体而能减少对照样本数（药物个体而能减少对照样本数（药物进入市场后不用于无效个体）进入市场后不用于无效个体）n临床试验费用临床试验费用正常花费正常花费因为遗传分析会暂时增加费用因为遗传分析会暂时增加费用n受试者征集难度受试者征集难度必须征得受试者必须征得受试者还必须征得受试者对遗传信息的还必须征得受试者对遗传信息的同意同意中中药药临床临床试验试验中中的的药物基因组学药物基因组学问题问题n中药的本质是由各
67、种物质组成的，和化学药一样，它们在体内均有代谢中药的本质是由各种物质组成的，和化学药一样，它们在体内均有代谢和转运机制，也要作用于体内某种靶点产生效应和转运机制，也要作用于体内某种靶点产生效应n中药也会有个体差异，在应用相同治疗方案后，某些个体可能无效或产中药也会有个体差异，在应用相同治疗方案后，某些个体可能无效或产生毒性作用；产生个体差异的一个重要原因应是遗传变异（基因多态性）生毒性作用；产生个体差异的一个重要原因应是遗传变异（基因多态性）n中西药物合用会因中药对药物代谢酶的抑制或诱导引起化学药物的失效中西药物合用会因中药对药物代谢酶的抑制或诱导引起化学药物的失效或毒性增加或毒性增加n但目前
68、对中药的遗传药理学和药物基因组学的研究还十分初步，对其认但目前对中药的遗传药理学和药物基因组学的研究还十分初步，对其认识还知之甚少，我国政府和科学工作者责无旁贷地应支持和进行研究识还知之甚少，我国政府和科学工作者责无旁贷地应支持和进行研究n在中药临床评价中应当注意遗传药理学和药物基因组学问题：受试者的在中药临床评价中应当注意遗传药理学和药物基因组学问题：受试者的遗传变异影响药物的有效性和不良反应率遗传变异影响药物的有效性和不良反应率n在目前对于中药复杂成分了解不充分的情况下，至少对每一临床试验受在目前对于中药复杂成分了解不充分的情况下，至少对每一临床试验受试者保留血标本，已备在出现异常不良反应
69、或无效病人时查其原因时研试者保留血标本，已备在出现异常不良反应或无效病人时查其原因时研究应用究应用中中药药临床临床试验试验中中的的药物基因组学药物基因组学问题问题n疗效好和疗效差群体关联分析疗效好和疗效差群体关联分析n毒性群体和无毒性群体的关联分析毒性群体和无毒性群体的关联分析n特殊毒性反应个体的相关基因分析特殊毒性反应个体的相关基因分析n受试者已知有效活性成分相关生物标记物基因多态性受试者已知有效活性成分相关生物标记物基因多态性分层对照分层对照n和化学药合用时可能发生的基因多态性相关性药物相和化学药合用时可能发生的基因多态性相关性药物相互作用引起的异常疗效和毒副作用互作用引起的异常疗效和毒副作用Thankyouforyourattention!
