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1、-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素lactam Antibiotics-内酰胺类抗生素最新内酰胺类抗生素最新弗莱明第一次看弗莱明第一次看到的生长有青霉到的生长有青霉菌的培养皿菌的培养皿-内酰胺类抗生素最新内酰胺类抗生素最新分类分类n n青霉素类青霉素类n n头孢菌素类头孢菌素类n n-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂n n克拉维酸，舒巴坦，三唑巴坦克拉维酸，舒巴坦，三唑巴坦n n非典型非典型-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素n n头孢西丁，亚胺培南，拉氧头孢头孢西丁，亚胺培南，拉氧头孢n n单环单环-内酰胺类抗生素：氨曲南内酰胺类抗生素：氨曲南-内酰胺类抗生素最新内酰胺类抗生素最新第一节第一节 抗菌机制，
2、抗菌机制，作用类型及耐药性作用类型及耐药性【抗菌作用机制】n n作用于细胞膜内青霉素结合蛋白作用于细胞膜内青霉素结合蛋白(PBPs，penicillin binding proteins)，抑制转肽酶，抑制转肽酶，阻止粘肽合成阻止粘肽合成-胞壁缺损胞壁缺损n n触发自溶酶，细胞溶解死亡触发自溶酶，细胞溶解死亡-内酰胺类抗生素最新内酰胺类抗生素最新-内酰胺类抗生素最新内酰胺类抗生素最新-内酰胺类抗生素最新内酰胺类抗生素最新转肽酶转肽酶D-D-丙氨酸丙氨酸NAc-Mur-NAc-GANAc-Mur-NAc-GANAc-Mur-NAc-GANAc-Mur-NAc-GANAc-Mur-NAc-GANA
3、c-Mur-NAc-GANAc-Mur-NAc-GANAc-Mur-NAc-GA青霉素青霉素头孢菌素头孢菌素-内酰胺类抗生素最新内酰胺类抗生素最新-内酰胺类抗生素最新内酰胺类抗生素最新【耐药性】【耐药性】一、产生水解酶：一、产生水解酶：一、产生水解酶：一、产生水解酶：青霉素酶，头孢菌素酶青霉素酶，头孢菌素酶青霉素酶，头孢菌素酶青霉素酶，头孢菌素酶二、牵制机制二、牵制机制二、牵制机制二、牵制机制(trapping mechanism)(trapping mechanism)(trapping mechanism)(trapping mechanism)n n广谱青霉素，二、三代头孢菌素广谱青霉素
4、，二、三代头孢菌素广谱青霉素，二、三代头孢菌素广谱青霉素，二、三代头孢菌素三、作用靶点三、作用靶点三、作用靶点三、作用靶点PBPsPBPsPBPsPBPs的改变：的改变：的改变：的改变：n n高度耐药：产生一种新的高度耐药：产生一种新的高度耐药：产生一种新的高度耐药：产生一种新的PBPPBPPBPPBPn n低中度耐药：低中度耐药：低中度耐药：低中度耐药：PBPPBPPBPPBP合成增加，亲和力降低合成增加，亲和力降低合成增加，亲和力降低合成增加，亲和力降低四、细胞壁及外膜通透性改变：四、细胞壁及外膜通透性改变：四、细胞壁及外膜通透性改变：四、细胞壁及外膜通透性改变：ompompompomp表
5、达缺少表达缺少表达缺少表达缺少五、缺少自溶酶：五、缺少自溶酶：五、缺少自溶酶：五、缺少自溶酶：仅有抑菌活性，杀菌活性差仅有抑菌活性，杀菌活性差仅有抑菌活性，杀菌活性差仅有抑菌活性，杀菌活性差-内酰胺类抗生素最新内酰胺类抗生素最新第二节 青霉素类抗生素化学结构化学结构 6- 6-氨基青霉烷酸（氨基青霉烷酸（氨基青霉烷酸（氨基青霉烷酸（6-APA6-APA）及侧链）及侧链）及侧链）及侧链-内酰胺类抗生素最新内酰胺类抗生素最新分类*n n天然青霉素：青霉素天然青霉素：青霉素Gn n半合成青霉素半合成青霉素n n耐酸青霉素（苯氧青霉素类）耐酸青霉素（苯氧青霉素类）耐酸青霉素（苯氧青霉素类）耐酸青霉素（
6、苯氧青霉素类）n n耐酶青霉素（异噁唑青霉素类）耐酶青霉素（异噁唑青霉素类）耐酶青霉素（异噁唑青霉素类）耐酶青霉素（异噁唑青霉素类）n n广谱青霉素（主要为氨基青霉素类）广谱青霉素（主要为氨基青霉素类）广谱青霉素（主要为氨基青霉素类）广谱青霉素（主要为氨基青霉素类）n n抗绿脓杆菌青霉素抗绿脓杆菌青霉素抗绿脓杆菌青霉素抗绿脓杆菌青霉素n n主要作用于主要作用于主要作用于主要作用于GG- -菌的青霉素菌的青霉素菌的青霉素菌的青霉素-内酰胺类抗生素最新内酰胺类抗生素最新青霉素G的结构-内酰胺类抗生素最新内酰胺类抗生素最新【体内过程】n n吸收吸收n n不耐酸不耐酸，口服吸收少而不规则，口服吸收少而
7、不规则，im吸收吸收快而完全，快而完全，t1/2短，有效血浓可维持短，有效血浓可维持46hn n分布分布n n主要分布于主要分布于细胞外液细胞外液，炎症时可通过血，炎症时可通过血脑屏障脑屏障n n清除清除n n原形经肾排泄，原形经肾排泄，90%经肾小管分泌经肾小管分泌-内酰胺类抗生素最新内酰胺类抗生素最新为为延长延长青霉素作用时间青霉素作用时间n n使用难溶性制剂：普鲁卡因青霉素，苄星使用难溶性制剂：普鲁卡因青霉素，苄星青霉素，用于风湿患者青霉素，用于风湿患者预防预防细菌感染。细菌感染。n n与丙磺舒合用：丙磺舒与青霉素竞争肾小与丙磺舒合用：丙磺舒与青霉素竞争肾小管分泌。管分泌。-内酰胺类抗生
8、素最新内酰胺类抗生素最新【抗菌谱】【抗菌谱】G+球菌G+杆菌G-球菌螺旋体对对G-杆菌效果较差杆菌效果较差-内酰胺类抗生素最新内酰胺类抗生素最新【临床应用】【临床应用】首选首选用于用于G G+ +、G G- -球菌及螺旋体所致感染球菌及螺旋体所致感染n n溶血性链球菌溶血性链球菌溶血性链球菌溶血性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎、猩红热引起的咽炎、扁桃体炎、猩红热引起的咽炎、扁桃体炎、猩红热引起的咽炎、扁桃体炎、猩红热等。等。等。等。n n与链霉素或庆大霉素合用于与链霉素或庆大霉素合用于与链霉素或庆大霉素合用于与链霉素或庆大霉素合用于草绿色链球菌草绿色链球菌草绿色链球菌草绿色链球菌所致所致所致所致的
9、心内膜炎的心内膜炎的心内膜炎的心内膜炎n n肺炎链球菌肺炎链球菌肺炎链球菌肺炎链球菌所致肺炎所致肺炎所致肺炎所致肺炎n n脑膜炎奈瑟菌脑膜炎奈瑟菌脑膜炎奈瑟菌脑膜炎奈瑟菌所致流行性脑脊髓膜炎所致流行性脑脊髓膜炎所致流行性脑脊髓膜炎所致流行性脑脊髓膜炎n n对对对对G G G G球菌中的球菌中的球菌中的球菌中的淋球菌淋球菌淋球菌淋球菌因耐药而日益少用因耐药而日益少用因耐药而日益少用因耐药而日益少用n n首选用于首选用于首选用于首选用于钩端螺旋体病及梅毒钩端螺旋体病及梅毒钩端螺旋体病及梅毒钩端螺旋体病及梅毒-内酰胺类抗生素最新内酰胺类抗生素最新n n 合用抗毒素，合用抗毒素，用于用于G+杆菌杆菌所
10、致白喉、破所致白喉、破伤风、气性坏疽和流产后产气荚膜梭菌导伤风、气性坏疽和流产后产气荚膜梭菌导致的败血症。致的败血症。【临床应用】【临床应用】-内酰胺类抗生素最新内酰胺类抗生素最新【不良反应】【不良反应】1.1.过敏反应过敏反应：青霉噻唑蛋白、青霉烯酸、：青霉噻唑蛋白、青霉烯酸、6-APA6-APA高高分子聚合物分子聚合物。（询问过敏史，皮试，注射液现用现配，。（询问过敏史，皮试，注射液现用现配，注射室内存放注射室内存放AdrAdr及氢化可的松）。及氢化可的松）。2.2.赫氏反应：青霉素赫氏反应：青霉素G G治疗梅素或钩端螺旋体病时治疗梅素或钩端螺旋体病时6-86-8小时内有症状加剧现象，于小
11、时内有症状加剧现象，于12-2412-24小时消失小时消失n n机制：螺旋体抗原与抗体形成免疫复合机制：螺旋体抗原与抗体形成免疫复合物或螺旋体释放非内毒素致热原。物或螺旋体释放非内毒素致热原。-内酰胺类抗生素最新内酰胺类抗生素最新3. 局部刺激或毒性反应（神经系统毒性反应青霉素脑病）。4. 钾盐注射可致高血钾，钠盐注射可致高血钠。【不良反应】【不良反应】-内酰胺类抗生素最新内酰胺类抗生素最新半合成青霉素半合成青霉素n n耐酸青霉素耐酸青霉素耐酸青霉素耐酸青霉素- -苯氧青霉素苯氧青霉素苯氧青霉素苯氧青霉素n n青霉素青霉素青霉素青霉素V V（苯氧甲青霉素），非奈西林（苯氧乙青（苯氧甲青霉素），
12、非奈西林（苯氧乙青（苯氧甲青霉素），非奈西林（苯氧乙青（苯氧甲青霉素），非奈西林（苯氧乙青霉素）霉素）霉素）霉素）n n耐酶青霉素耐酶青霉素耐酶青霉素耐酶青霉素- -异噁唑青霉素异噁唑青霉素异噁唑青霉素异噁唑青霉素n n苯唑西林、氯唑西林、苯唑西林、氯唑西林、苯唑西林、氯唑西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林双氯西林双氯西林双氯西林、氟氯西林、氟氯西林、氟氯西林、氟氯西林：主：主：主：主要用于耐药金葡菌的感染。要用于耐药金葡菌的感染。要用于耐药金葡菌的感染。要用于耐药金葡菌的感染。-内酰胺类抗生素最新内酰胺类抗生素最新半合成青霉素半合成青霉素n n广谱青霉素广谱青霉素广谱青霉素广谱青霉素n n氨
13、苄西林、氨苄西林、氨苄西林、氨苄西林、阿莫西林阿莫西林阿莫西林阿莫西林、匹氨西林、匹氨西林、匹氨西林、匹氨西林氨苄西林：氨苄西林：氨苄西林：氨苄西林：PO,IV,PO,IV,对对对对G+G+作用作用作用作用 青霉素青霉素青霉素青霉素G;G;对对对对G-G-较强；较强；较强；较强；主要用于治疗呼吸道感染、伤寒和副伤寒以及主要用于治疗呼吸道感染、伤寒和副伤寒以及主要用于治疗呼吸道感染、伤寒和副伤寒以及主要用于治疗呼吸道感染、伤寒和副伤寒以及泌尿和胆道感染。泌尿和胆道感染。泌尿和胆道感染。泌尿和胆道感染。阿莫西林：阿莫西林：阿莫西林：阿莫西林：PO,PO,对肺炎双球菌和肠球菌、沙门菌对肺炎双球菌和肠
14、球菌、沙门菌对肺炎双球菌和肠球菌、沙门菌对肺炎双球菌和肠球菌、沙门菌属作用强，对呼吸道感染疗效好；对幽门螺杆属作用强，对呼吸道感染疗效好；对幽门螺杆属作用强，对呼吸道感染疗效好；对幽门螺杆属作用强，对呼吸道感染疗效好；对幽门螺杆菌作用强，可用于慢性活动性胃炎和消化性溃菌作用强，可用于慢性活动性胃炎和消化性溃菌作用强，可用于慢性活动性胃炎和消化性溃菌作用强，可用于慢性活动性胃炎和消化性溃疡。疡。疡。疡。-内酰胺类抗生素最新内酰胺类抗生素最新半合成青霉素半合成青霉素n n抗绿脓杆菌青霉素抗绿脓杆菌青霉素抗绿脓杆菌青霉素抗绿脓杆菌青霉素:IV:IVn n羧苄西林羧苄西林羧苄西林羧苄西林、替卡西林、呋
15、苄西林、阿洛西林、替卡西林、呋苄西林、阿洛西林、替卡西林、呋苄西林、阿洛西林、替卡西林、呋苄西林、阿洛西林、哌拉西林哌拉西林哌拉西林哌拉西林、美洛西林、美洛西林、美洛西林、美洛西林主要用于治疗烧伤继发绿脓杆菌感染，绿脓杆菌、主要用于治疗烧伤继发绿脓杆菌感染，绿脓杆菌、主要用于治疗烧伤继发绿脓杆菌感染，绿脓杆菌、主要用于治疗烧伤继发绿脓杆菌感染，绿脓杆菌、大肠埃希菌、变形杆菌等引起的尿路感染，胆大肠埃希菌、变形杆菌等引起的尿路感染，胆大肠埃希菌、变形杆菌等引起的尿路感染，胆大肠埃希菌、变形杆菌等引起的尿路感染，胆道感染和败血症。道感染和败血症。道感染和败血症。道感染和败血症。-内酰胺类抗生素最新
16、内酰胺类抗生素最新n n主要作用于主要作用于G-菌的青霉素菌的青霉素n n美西林、匹美西林、替莫西林美西林、匹美西林、替莫西林美西林、匹美西林、替莫西林美西林、匹美西林、替莫西林本类药物对本类药物对本类药物对本类药物对G-G-杆菌作用强，但对绿脓杆菌无效，杆菌作用强，但对绿脓杆菌无效，杆菌作用强，但对绿脓杆菌无效，杆菌作用强，但对绿脓杆菌无效，对对对对G+G+作用弱，为抑菌药，可与其他作用弱，为抑菌药，可与其他作用弱，为抑菌药，可与其他作用弱，为抑菌药，可与其他PBPsPBPs抗菌抗菌抗菌抗菌药合用可提高疗效。用于药合用可提高疗效。用于药合用可提高疗效。用于药合用可提高疗效。用于G-G-菌导致
17、的尿路、胆菌导致的尿路、胆菌导致的尿路、胆菌导致的尿路、胆道和呼吸道感染。道和呼吸道感染。道和呼吸道感染。道和呼吸道感染。半合成青霉素半合成青霉素-内酰胺类抗生素最新内酰胺类抗生素最新第三节第三节 头孢菌素类抗生素头孢菌素类抗生素与青霉素相比主要特点与青霉素相比主要特点n n广谱广谱n n过敏反应少过敏反应少n n对对-内酰胺酶稳定内酰胺酶稳定-内酰胺类抗生素最新内酰胺类抗生素最新【化学结构】【化学结构】基本母核：基本母核：基本母核：基本母核：7-7-氨基头孢烷酸（氨基头孢烷酸（氨基头孢烷酸（氨基头孢烷酸（7-ACA7-ACA）-内酰胺类抗生素最新内酰胺类抗生素最新分类分类第一代第一代第一代第
18、一代n n头孢拉定头孢拉定头孢拉定头孢拉定，头孢唑啉，头孢唑啉，头孢唑啉，头孢唑啉，头孢氨苄头孢氨苄头孢氨苄头孢氨苄第二代第二代第二代第二代n n头孢孟多，头孢呋辛，头孢孟多，头孢呋辛，头孢孟多，头孢呋辛，头孢孟多，头孢呋辛，头孢克洛头孢克洛头孢克洛头孢克洛第三代第三代第三代第三代n n头孢噻肟，头孢唑肟，头孢曲松，头孢他定，头孢哌头孢噻肟，头孢唑肟，头孢曲松，头孢他定，头孢哌头孢噻肟，头孢唑肟，头孢曲松，头孢他定，头孢哌头孢噻肟，头孢唑肟，头孢曲松，头孢他定，头孢哌酮，酮，酮，酮，头孢克肟头孢克肟头孢克肟头孢克肟。第四代第四代第四代第四代n n头孢吡肟，头孢匹罗头孢吡肟，头孢匹罗头孢吡肟，头
19、孢匹罗头孢吡肟，头孢匹罗-内酰胺类抗生素最新内酰胺类抗生素最新第一代头孢特点第一代头孢特点主要用于产青霉素酶金葡菌及其他主要用于产青霉素酶金葡菌及其他G G+ +菌，作菌，作用强于二、三代，用强于二、三代，对对G G菌效果差，对绿脓杆菌无效，菌效果差，对绿脓杆菌无效，易为易为-内酰胺酶破坏内酰胺酶破坏有一定肾毒性有一定肾毒性-内酰胺类抗生素最新内酰胺类抗生素最新第二代头孢特点第二代头孢特点对菌作用小于或等于第一代对菌有效，但作用弱于第三代，部分对厌氧菌有效，对绿脓杆菌无效对-内酰胺酶较稳定肾毒性弱于第一代-内酰胺类抗生素最新内酰胺类抗生素最新第三代头孢特点第三代头孢特点对对菌作用弱于第一、二代
20、菌作用弱于第一、二代对对菌作用强，对厌氧菌、绿脓杆菌有效，菌作用强，对厌氧菌、绿脓杆菌有效，其中头孢他定对绿脓杆菌作用最强其中头孢他定对绿脓杆菌作用最强对对、菌产生菌产生-内酰胺酶高度稳定内酰胺酶高度稳定对肾基本无毒性对肾基本无毒性-内酰胺类抗生素最新内酰胺类抗生素最新第四代头孢特点第四代头孢特点抗菌谱更广对菌作用更强，对厌氧菌、绿脓杆菌作用更强对-内酰胺酶高度稳定-内酰胺类抗生素最新内酰胺类抗生素最新【体内过程】【体内过程】n n吸收n n多数多数不耐酸，需注射，不耐酸，需注射，n n头孢羟氨苄、头孢氨苄、头孢克洛可头孢羟氨苄、头孢氨苄、头孢克洛可口服口服n n分布n n头孢呋辛及三代头孢可
21、分布于前列腺、透过头孢呋辛及三代头孢可分布于前列腺、透过BBBBBBn n三代头孢可透入房水、胆汁：头孢哌酮、头孢三代头孢可透入房水、胆汁：头孢哌酮、头孢曲松曲松n n头孢曲松头孢曲松t t1/21/2长长n n清除：主要原形经肾排泄-内酰胺类抗生素最新内酰胺类抗生素最新【临床应用】【临床应用】n n第一代头孢菌素主要用于耐青霉素第一代头孢菌素主要用于耐青霉素第一代头孢菌素主要用于耐青霉素第一代头孢菌素主要用于耐青霉素GG金葡菌感染，金葡菌感染，金葡菌感染，金葡菌感染，但非首选，但非首选，但非首选，但非首选，头孢唑啉头孢唑啉头孢唑啉头孢唑啉为第一代中最常用品种。主为第一代中最常用品种。主为第一
22、代中最常用品种。主为第一代中最常用品种。主要用于轻中度呼吸和尿路感染。要用于轻中度呼吸和尿路感染。要用于轻中度呼吸和尿路感染。要用于轻中度呼吸和尿路感染。n n第二代头孢菌素中应用较多的有头孢呋辛和头孢第二代头孢菌素中应用较多的有头孢呋辛和头孢第二代头孢菌素中应用较多的有头孢呋辛和头孢第二代头孢菌素中应用较多的有头孢呋辛和头孢孟多，孟多，孟多，孟多，口服品种有头孢克洛口服品种有头孢克洛口服品种有头孢克洛口服品种有头孢克洛。主要用于肺炎、胆。主要用于肺炎、胆。主要用于肺炎、胆。主要用于肺炎、胆道感染、菌血症、尿路感染等。道感染、菌血症、尿路感染等。道感染、菌血症、尿路感染等。道感染、菌血症、尿路
23、感染等。-内酰胺类抗生素最新内酰胺类抗生素最新【临床应用】【临床应用】n n第三代头孢菌素用于多种第三代头孢菌素用于多种G+、G-所致的尿所致的尿路感染及危及生命的败血症，脑膜炎、骨路感染及危及生命的败血症，脑膜炎、骨髓炎、肺炎等，髓炎、肺炎等，头孢他定头孢他定抗绿脓杆菌活性抗绿脓杆菌活性最强，头孢哌酮效果亦好。最强，头孢哌酮效果亦好。n n第四代头孢菌素主要用于肠杆菌、沙雷菌第四代头孢菌素主要用于肠杆菌、沙雷菌属、变形杆菌、绿脓杆菌引起的中度和重属、变形杆菌、绿脓杆菌引起的中度和重度感染。度感染。-内酰胺类抗生素最新内酰胺类抗生素最新【不良反应】【不良反应】n n较少而轻微较少而轻微较少而轻
24、微较少而轻微n n过敏反应：过敏反应：过敏反应：过敏反应：5-10%5-10%青霉素过敏者对头孢菌素过敏。青霉素过敏者对头孢菌素过敏。青霉素过敏者对头孢菌素过敏。青霉素过敏者对头孢菌素过敏。n n静脉注射可发生静脉炎，口服可引起胃肠反应。静脉注射可发生静脉炎，口服可引起胃肠反应。静脉注射可发生静脉炎，口服可引起胃肠反应。静脉注射可发生静脉炎，口服可引起胃肠反应。n n肾毒性：一二代较强肾毒性：一二代较强肾毒性：一二代较强肾毒性：一二代较强n n二重感染：第三、四代二重感染：第三、四代二重感染：第三、四代二重感染：第三、四代n n低凝血酶原血症：头孢孟多、头孢哌酮低凝血酶原血症：头孢孟多、头孢哌
25、酮低凝血酶原血症：头孢孟多、头孢哌酮低凝血酶原血症：头孢孟多、头孢哌酮-内酰胺类抗生素最新内酰胺类抗生素最新-内酰胺类抗生素与细菌内膜结合的专一靶位为青霉素结合蛋白（penicilinbindingprotein，PBP），由于这些靶位能与同位素标记的青霉素共价结合而得名。PBPsPBPs具有酶活性，在细菌生长繁具有酶活性，在细菌生长繁殖过程中起重要作用，参与肽聚糖的合成。殖过程中起重要作用，参与肽聚糖的合成。高分子量PBP1a、PBP1b、PBP2、PBP3为细菌生长所必需，PBP1a、PBP1b为转肽酶和转糖苷酶，催化多聚糖链延伸及肽聚糖交联。PBP2、PBP3为转肽酶，PBP2启动新生肽
26、聚糖插入延伸位点，PBP3特异作用于横隔形成;低分子量PBP4、PBP5、PBP6ab、PBP6b及PBP7为非细菌生长所必需，多为D-羧肽酶，能使五肽侧链末端D-丙氨酸水解生成四肽张慧芳 林赴田；中华实用医药杂志； 2004年9月； 第4卷 第18期 -内酰胺类抗生素耐药机制研究进展内酰胺类抗生素耐药机制研究进展-内酰胺类抗生素最新内酰胺类抗生素最新本章要求本章要求n n 掌握掌握: 青霉素青霉素G的抗菌作用机制和作用特点、的抗菌作用机制和作用特点、抗菌谱、临床应用、过敏反应及防治抗菌谱、临床应用、过敏反应及防治;第一、第一、二、三代头孢菌素特点。二、三代头孢菌素特点。n n熟悉熟悉: 青霉素青霉素G的体内过程、理化性质、细的体内过程、理化性质、细菌耐药机制菌耐药机制;半合成青霉素的抗菌作用特点半合成青霉素的抗菌作用特点及临床用途及临床用途 n n了解：了解： 普鲁卡因青霉素普鲁卡因青霉素G 及苄星青霉素的及苄星青霉素的特点及应用；非典型特点及应用；非典型内酰胺类抗生素的药内酰胺类抗生素的药物及特点物及特点 -内酰胺类抗生素最新内酰胺类抗生素最新思考题思考题n n四代头孢菌素的特点？四代头孢菌素的特点？n n青霉素类抗生素的分类？青霉素类抗生素的分类？-内酰胺类抗生素最新内酰胺类抗生素最新
