药物制粒技术及流化床制粒影响因素的探讨

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1、药物制粒技术 毕建杰制粒的含义制粒（granulation)是把粉末、块状物、溶液、熔融液等状态的物料进行处 理制成具有一定形态和大小的颗粒（粒子）的操作。制粒操作作为粒子的加工过 程，几乎与所有的固体制剂相关，且关系固体制剂的质量。 所谓药物制粒就是将原 料（中药为浸膏）与一定比例的辅料相混合，用水或乙醇等作为润湿剂制成所需 大小的颗粒。有些剂型如片剂、胶囊剂等，颗粒是一个中间体，而有些剂型如颗 粒剂，颗粒是一个最终的产品，所以制粒工序或制粒工艺在制剂生产过程中是非 常重要的环节。药物粒化优点可提高药物在药品中的均匀度；可提高物质密 度；可提高流动性和速率均一性；便于制剂和调剂；可减少粉尘；

2、可改 进药品的外观。药物颗粒主要用于制备压片物质，其次作为灌胶囊的前体物质。 在一些应用中，药物颗粒用于生产球形颗粒使之适用于改变了的释放指征或用于 制备供患者直接喷洒的颗粒。制粒工艺的发展制粒工艺的发展大体上经历了三个过程，即传统的手工制粒法、机械制粒法 及一步制粒法。 广义的制粒（ granulation)是指将粉末、块状、熔融液、水溶液等状态的物 料经过加工，制成具有一定形状与大小的粒状物的操作，包括块状物的细粉化 (size reduction)、恪融物的分散冷却固化（prilling)等。狭义的制粒是指把粉末 聚结成具有一定形状与大小的颗粒的操作。为了区别单个粒子与聚结粒子，把前 者

3、叫一次粒子（primary particle)，把后者叫二次粒子（second particle)。颗粒 通常指的是粒度为0. 13. 0mm的固体粒子。颗粒成型途径颗粒成型大致通过三种途径：由微小粒子（粉末）聚集成型，或固体粒子表面被覆盖，使粒径变大；由粒 子的聚集物或成型物再碎解而得较小的粒状物；由熔融物质分散、冷却、固化 而得粒状物。因此，从广义上说，结晶、粉碎也属于制粒的范畴。制粒的目的改善流动性一般颗粒比粉末粒径大，每个粒子周围可接触的粒子数目 少，因而黏附性、凝集性大为减弱，从而大大改善颗粒的流动性，使固体物料能 与液体一样可定量处理。防止各成分的离析混合物各成分的粒度、密度存在差

4、异时容易出现离 析现象。混合后制粒，或制粒后混合可有效地防止离析。防止粉尘飞扬及器壁上的黏附制粒后可防止环境污染并减少原料的损 失，有利于GMP管理。调整松密度，改善溶解性能。改善片剂生产中压力传递的均匀性。便于服用、携带方便等。在制药工业中，制粒作为粒子的加工过程，要达到某种工艺或剂型的相应要 求，几乎与所有固体制剂的制粒制备及质量相关，制成的颗粒可以是最终成型产 品也可以是中间体。如颗粒剂、微丸、滴丸等必须通过制粒成型；片剂、胶囊剂 需借助制粒改善颗粒的流动性与可压性，以便于充填、分剂量和压片；为了方便 粉末的处理也经常需制成颗粒；供直接压片用的辅料也常需制成颗粒；药物经制 粒后可使制剂产

5、生预期的速效或长效作用等。制粒目的不同，要求有所不同或有所侧重。如压片用颗粒，以改善流动性和 压缩成型为主要目的；而颗粒剂、胶囊剂的制粒以流动性好、防止黏着及粉尘飞 扬、提高混合均匀性、改善外观等为主要目的。 制粒技术分类制粒技术是制药过程中极其重要的技术之一。由于不同制粒方法以及不同制 粒条件所获得的颗粒不同，故根据不同制粒目的和物料性质正确选用制粒方法， 在制剂的成型工艺过程中起着举足轻重的作用。根据制粒技术的发展，可将制粒方法分为湿法制粒、流化床制粒、喷雾干燥 制粒、干法制粒及其他制粒方法 湿法制粒技术现状 湿法制粒是由原辅料粉体与黏合剂混合制成软材、制备颗粒、干燥等工序构 成。然而，制

6、软材传统上沿用以槽式混合机制成软材再经摇摆式颗粒机制湿颗 粒，然后用干燥箱烘干成干颗粒。这种传统的槽式混合加摇摆制粒的工艺特点是 各自工序相对独立、成本低；缺点是生产效率低、劳动强度大、槽内死区多、易 交叉污染、生产周期长、设备占地面积大、“散尘”污染高、成型效果差、流动 性不好及压片片重差异大。近期，已逐渐被挤压式制粒、快速搅拌制粒和高速湿 法混合制粒等所取代。挤压式制粒技术目前生产上多用摇摆式挤压制粒设备，但随着制剂工业的发展，特别是药物 释放技术（DDS)的成功开发和进入大生产，常规制粒设备如摇摆式制粒机已难 以满足DDS发展的需要，如缓释、控释颗粒剂、胶囊剂、片剂的处方中常常加 入大量

7、的高分子缓控释材料作为黏合剂，软材硬度和黏度比普通制剂要大得多。 摇摆式过筛制粒时，不仅软材常常粘在筛孔中，难以顺利进行，而且颗粒硬度、 粒径分布等参数难以准确控制，常导致缓释、控释制剂达不到释药要求，各国制 药机械工程技术人员为了满足制剂工程的特殊要求，开发了一系列挤压式制粒设 备。如螺旋式挤压式制粒设备、篓孔式挤压式制粒设备、滚压式挤压式制粒设备 和填压式挤压式制粒设备等。其中螺旋式挤压制粒设备，由于其具有挤压力较恒 定，可任意调节，产品质量稳定，且适合连续化大生产等特点，已广泛应用于制 剂工业大生产。快速搅拌制粒技术快速搅拌制粒技术是利用快速搅拌制粒机完成的制粒技术。由于该设备运行 时桨

8、叶和制粒刀同时旋转，形成三向搅拌并同时切割制粒，故物料混合非常均 匀，也不存在结块现象；又由于药料与辅料被共置于制粒机的密闭容器内，混 合、制软材、切割制粒与滚圆一次完成，故制成的颗粒圆整均匀，流动性好，辅 料用量少，制粒过程密闭、快速，污染小。高速剪切混合制粒技术当今湿法制粒装备已发展到高速湿法制粒，而其中高速剪切混合制粒机是近 年来发展比较快、应用得最多的制粒设备，亦是最经济的。其把混合与制粒工艺 合在一起，并在全封闭的容器内进行。其特点是既节约了时间又满足了 GMP的 要求，混合效果好、生产效率高、颗粒与球度佳、流动性好、易清洗、无污染、 含量稳定和能耗低等。其是一种制粒量多、速度快、颗

9、粒好、能耗省的设备，深 受用户的欢迎。但是其对制粒的物料有一定的要求。高速湿法制粒中应用的高速剪切混合制粒机，现以卧式高速剪切混合制粒机 为主。卧式高速剪切混合制粒机其制粒原理是将混合及制粒两道工序在同一容器 中完成，采用下旋式搅拌，搅拌桨安装在锅底，并与锅底形成间隙。搅拌叶面能 确保物料碰撞分散成半流动的翻滚状态，并达到充分的混合。随着黏合剂的注 入，使粉料逐渐润湿，物料形状发生变化。而位于锅壁水平轴的剪切刀与搅拌桨 的旋转运动产生涡流，使物料被充分混合、翻动及碰撞，此时处于物料翻动必经 区域的剪切刀可将团状物料充分打碎成颗粒。同时，物料在三维运动中颗粒之间 的挤压、碰撞、摩擦、剪切和捏合，

10、使颗粒摩擦更均匀、细致，最终形成稳定球 状颗粒从而形成潮湿均匀的软材。其中，制粒颗粒目数大小受物料的特性、剪切 刀的转速和制粒时间等因素制约。湿法制粒在固体制剂中常适用于需要添加黏合剂（如乙醇、糊精）进行混合 才能成粒的药品。其同时适用于：（1)压片时需加入黏合剂可增强粉末的可压缩 性和黏着性；（2)胶囊充填或压片对流动性要求较高时可用此法；（3)对低剂量 药物分布均匀、色彩良好，也可用此法解决；（4)固体制剂中也可用此法，使用 适当的溶剂和黏合剂增加药物溶出速率。另外，卧式高速剪切混合制粒机每批操 作时间不到lOmin，可生产成品80200kg，工效比传统工艺提高45倍。其 次，较传统工艺减

11、少25%黏合剂，干燥时间缩短。而成粒近似球形，流动性好。 同时，其出口可与沸腾干燥相接，而粉料可用提升机或真空上料机加到湿法制粒 机内。干法制粒技术现状干法制粒是通过粉末混合物加压制成大片后再经粉碎整粒制成所需粒度的颗 粒，适用于热敏性药物。干法制粒机是继第二代制粒方法的“一步制粒”后发展 起来的一种最新的制粒方法，干法制粒优点（1)环保式的制粒工艺，节能无污 染，无需润湿剂（溶剂、乙醇、水等及淀粉浆）；（2)解决了溶剂制粒的防爆问 题和废气排放污染造成的环保问题；（3)省去了干燥工序，节约了大量的能源； (4)随着干法制粒所需的新型黏合剂不断开发出来并进入社会工业化生产，成本 也大幅下降；（

12、5)所需设备少、占地面积小、省时省工，同时由于制粒中不使用 黏合剂，制成片剂容易崩解。 干法制粒缺点缺点是压片时“逸尘”严重，易造成交叉污染，压 制颗粒的溶出速率较慢，故不适用于水溶性药物流化床制粒技术现状流化床制粒是在流化床干燥工艺中加辅助黏合剂喷雾工艺而成，流化床制粒 又称一步法制粒，其集混合、制粒、干燥于一体。其原理为：利用气流作用，使 粉粒产生流态化而混合。黏合剂采用气流式喷雾定量喷洒在粉体上，使其凝集， 并采用热风流动对物料进行气固二相悬浮接触的质热传递达到颗粒干燥。流化 床制粒的优点（1)集混合一制粒一干燥于一体，混合的时间、产品水分含量、 干燥后制粒质量和均匀性等满足相应要求；（

13、2)制粒成品颗粒较松，粒度在 2080目，且成品外观近似球形，流动性好；（3)生产效率高、劳动强度低； (4)混合、制粒、干燥过程均应在全封闭负压状态下，以防止粉尘污染和飞扬， 受外界污染低。流化床制粒的缺点（1)电耗较高；（2)洗清相对困难；（3)控 制不当易产生污染。流化床制粒由于制粒机构造不同，制粒过程中，颗粒粉末间 受的力不同，造成制得的最终颗粒状态差异很大。流化床制得的颗粒有较大的分 散性，颗粒内孔隙较大，使水易渗透崩解。但是，通过流化床制粒可以减少辅料 的加入量，改变吸湿性材料的空间分布，尽可能阻止水分的进入而提高制剂的防 潮能力。1.沸腾制粒机沸腾制粒机是集混合一制粒一干燥于一体

14、的设备。沸腾制粒机是目前药厂广 泛选用的流化床制粒设备，其工艺亦日趋成熟。沸腾制粒机特点：（1)进风采取23级过滤，引风机带有消音装置， 整个混合、制粒、干燥工艺过程从进风、雾化、排风都处于全封闭状态；（2)机 器的喷雾压力与粒度、进排风温度及风量、负压、黏合剂用量及浓度等应满足实 际工艺要求，并使制粒快速干燥、均匀；（3)采用多流体雾化器，且整个黏合剂 喷雾有程序控制；（4)其捕集尘布袋过滤器两端压差，能自动测查并可控，使床内保持最佳流化状态；（5)双捕集滤袋系统，清灰彻底。2连续流化床制粒机连续流化床制粒机在传统沸腾干流技术中融入喷雾和气流分级的技术，它是 流化床设备的衍生产品。其特点：（

15、1)采用流化冷却（干燥）方式，质热传递 快；（2)喷雾方式制粒，产品强度可控；（3)气源系统分级，成品粒度范围极 小；（4)连续式制粒作业，生产效率高。主要用于医药、食品、化工等行业的粉 末物料混合、干燥、制粒、颗粒“喷涂”、放大、熔融液冷却造粒等作业。喷雾制粒技术现状流化喷雾制粒亦称“一步制粒法”是将粉末置流化床内保持“动的悬浮”， 以黏合剂为媒介粉末相互凝集成粒的制料方法，此法的优点是制成的颗粒均匀， 尤适于亲水性和吸湿性小的物料制粒。但此法一般用于大生产。小量制粒可用喷 雾干燥制粒法。喷雾干燥制粒系将含药液（含水量可达70%80%以上）经雾化后直接干 燥成颗粒（或粉末）的制粒方法，已作为

16、一项较先进的干燥技术应用于药剂制 备。制品不仅外观和内在质量好，而且适用于热敏性物料。中药提取浓缩至能均 匀流动时，即能用此法直接雾化成粉或颗粒。但此法对含挥发性成分或贵重药的药液不适用。 制粒技术的发展趋势 随全球制药技术、制药工业竞争的日益加剧及我国加入WTO后所面临的 严峻形势，对提高制剂产品质量的要求进一步加强，对制粒技术的要求也越来越 高。药物制粒技术的趋势是向设备大型化、结构紧凑化、制粒工艺高新技术化、 多功能连续化、高效快速化方向发展。药物与辅料药物及辅料的特性考察是在制剂成形前的研宄工作中一个重要内容。制剂成 形前对其原辅料的特性考察可以消除一切因原材料的特性可能造成的影响，从

17、而 有利于降低制剂的生产成本、优化生产工艺及提高产品质量。同一种药物，由于结晶条件的不同，可以生成完全不同类型的晶体（crystalline) ,这种现象称为药物的多晶型现象（polymorphism ),亦称同质异晶现 象。有机药物中多晶型现象是普遍存在的。药物的结晶形态与颗粒的可压性有 关，一般立方晶系的结晶可压性强，适用于干法制粒。结晶的形态，对颗粒的流 动性有很大影响，一般呈球形或接近球形者流动性好 药物及辅料颗粒大小药物及辅料的粒度大小对制得颗粒的流动性有很大影响，一般粒度小，附着 性大，流动性差，而粒度较大时其流动性好。药物及辅料的形状与大小对混合的 均匀度也有一定影响。若药物的剂

18、量很小而粒度较大时，因其小粒子的量不足以 在其他成分中充分分散，而难以混匀。粒度太大或粒度相差较大的两种成分混合 时也往往不易混匀。制粒常用辅料分类制粒常用辅料大体上可以分为两大类：填充剂和功能性添加剂。填充剂又称 增量剂，有助于制剂成型，通常也具有一定功能。然而，填充剂总的来说与功能 性添加剂不同，是因为它们通常是相对廉价的惰性材料。功能性添加剂包括黏合 剂、崩解剂、润滑剂、着色剂和稳定剂。辅料的选择取决于诸多因素：如药物性质、制备工艺、辅料价格等。不同制 粒方法，对辅料要求不同，如流化床制粒与使用桨式混合机的湿法制粒相比较， 对药物和辅料的规格的控制更严格。在流化床制粒时，除对粒径分布有所

19、控制 外，辅料颗粒的密度不应与药物颗粒的密度有太大区别，而挤压制粒法通常需要 微晶纤维素。黏合剂在湿法制粒、流化床制粒和喷雾干燥制粒过程中，黏合剂使粒径增大形成颗 粒，从而改善制剂的中间产品在生产过程中的流动性。黏合剂还可以通过增加颗 粒间和颗粒内的作用力使片剂硬度增加。在干法制粒过程中，干黏合剂也可起填 充剂的作用并使混合物料具有可压缩性。此外，黏合剂的黏合力可能会降低片剂 的脆度，改善片剂外观。 黏合剂种类黏合剂分为天然聚合物合成聚合物糖类。黏合效率的影响因素黏合剂的作用是增加颗粒的强度，降低颗粒的脆性。处方中黏合剂的黏合效率受诸多因素的影响，如黏合剂的浓度、黏 性、机械性质，处方中药物和

20、其他辅料的性 质、黏合剂与基质、黏合剂之间的相互 作用。1.黏合剂浓度在湿法制粒过程中，黏合剂形成内在基 质，因此随着处方中黏合剂浓度的增加，颗 粒的强度也增加。2.黏合剂机械性质黏合剂的机械性和成膜性决定了黏合剂黏合基质的强度和变形性，而黏合基 质决定黏合剂的黏合效率。 3处方中药物和其他辅料性质湿法制粒过程是用制粒液体润湿粉末，靠晶状桥膜形成表面张力和溶液的黏 性形成颗粒。在湿法聚集和干燥阶段，药物和所有溶解的辅料将溶解后再结晶， 随着黏合剂的蒸发形成固体颗粒内连接桥。结晶桥的强度取决于沉淀物的量和结 晶率。所有这些性质由药物的溶解性和其他制粒辅料共同决定。因此，在湿法聚 集过程中，黏合剂

21、的溶解会影响颗粒形成和增大，如果药物溶在辅料中，也会影 响颗粒的结构。4.黏合剂的分散颗粒中黏合剂的分散影响颗粒强度和抗碎能力。湿法制粒过程中阻碍黏合剂 分散的因素会降低黏合效率。黏性很大的黏合剂溶液如淀粉浆，制成的片剂由于 黏合剂的分散困难会使脆性增大。5.黏合剂一药物反应颗粒和片剂的强度主要由黏合剂、黏合剂结合力、黏合剂一基质黏性相关的 润湿性决定的。 其他辅料制粒用其他辅料还包括着色剂、稳定剂、pH调节剂和释放率调节剂等，它 们均有重要作用，需进行特性测试。在制剂生产过程中，要添加的功能性辅料需 经认真挑选以确保终产品美观且具有较高的生物利用度。药物与辅料的相容性任何制剂的配方都必须确保

22、其成分间的相容。在药物与辅料间以及辅料本身 之间可能会发生不相容。不相容可表现为许多形式，如酸碱作用可导致复合制剂 功能下降或不稳定，最终导致产品的治疗效果降低。因此，应尽量避免药物与辅 料的不相容 颗粒基本性质(一）颗粒大小颗粒大小在很大程度上决定着颗粒制备工艺的性质和效率的高低，是选择和 评价制备方法、工艺以及进行过程控制的基本依据，通常用粒径和粒度表征颗粒 大小。粒径是以单一颗粒为对象表示颗粒的大小；粒度是以颗粒群为对象表示所 有颗粒大小的总体概念，颗粒群重要的粒度特征是粒度分布。（二）颗粒比表面积比表面积是指单位颗粒群所具有的表面积，单位质量颗粒群所具有的表面积 称为质量比表面积。它是

23、颗粒最重要的性质之一，对颗粒的吸附作用、溶解速率 等都有重要影响。 （三）颗粒形状颗粒其他性质颗粒密度及孔隙率颗粒强度 颗粒流动性颗粒充填性颗粒润湿性颗粒压缩性颗粒密度系指单位体积颗粒的质量。 颗粒孔隙率（porosity)是与颗粒形态、大小及粒度分布等基本性质有关的 一种颗粒的综合性质，可定义为颗粒间空隙和颗粒本身孔隙所占容积与颗粒群总 容积的比率，即颗粒群中空隙所占有的比率 颗粒强度颗粒与固体制剂强度相关的机制有以下几种：颗粒间的固体桥；流动液 体表面的界面力和毛细管力；成键时的黏着力和内聚力；固体颗粒间的吸引 力；影响颗粒形状的各种机制的相互作用。颗粒流动性颗粒流动性（flowabili

24、ty)除与颗粒形状、大小、表面状态、密度、空隙率 等有关外，还与颗粒间的作用力有关。如形状不规则颗粒间的机械力；颗粒间的 摩擦力以及由摩擦而产生的静电，和不同电荷颗粒间的引力；颗粒间距近时的分 子间引力；颗粒表面吸附水时的表面张力及毛细管力等。颗粒的流动性对散剂的 分剂量、胶囊剂的充填及压片时分剂量的准确性有重要影响 颗粒充填性充填性是颗粒群的基本性质，在片剂、胶囊剂的装填过程中具有重要意义。 物料颗粒大小、形状、粒度分布、松密度及孔隙率等可直观地反映出其充填性。 另外，在颗粒充填过程中，颗粒排列方式也会影响到颗粒的充填状态。 颗粒润湿性润湿性（wetting)是固体界面由固气界面变为固液界面

25、的现象。颗粒润湿 性对颗粒成型、颗粒剂、片剂等固体制剂的崩解、溶出性能等具有重要意义。湿 法制粒时混合物料与液体黏合剂间的接触角大小对制粒操作有直接影响；片剂与 体液间的接触角大小直接影响片剂崩解与药物溶出。颗粒压缩性颗粒具有压缩成型性，压缩成型性表示颗粒在压力下体积减小、紧密结合形 成一定形状的能力。片剂制备过程就是将药物粉末或颗粒压缩成具有一定形状和 大小的坚固聚集体的过程。 颗粒压缩机理比较复杂，尚在探讨中。目前主要有以下一些观点：（1)压缩 后粒子间距离很近，从而产生粒子间力，例如范德华力、静电引力等相互吸引而 使成型；（2)压缩后粒子产生塑性变形，从而粒子间的接触面积增大，粒子间力

26、也增大；（3)粒子受压变形后粒子相互嵌合而产生机械结合力；（4)在压缩过程 中产生热，熔点较低的物料部分熔融，随后再固化而在粒子间形成“固体桥”而 成型；（5)压缩过程中，配方中的水溶性成分在粒子接触点处结晶析出而形成 “固体桥”，使物料成型并保持一定强度；（6)粒子受压破碎而产生新的表面，新 生表面具有较大的表面自由能，会导致粒子聚集成型。事实上在粒子的压缩成型 过程中，并不是只存在上述一种机理，有同时存在可能两种或多种机理。大多固体制剂制备工艺过程中，颗粒基本性质（如粒径大小、形状、密度) 与其成型工艺密切相关。如在散剂的制备工艺中，混合是其关键操作。颗粒形状和表面状态形状不规则、表面不光

27、滑的颗粒混合时虽不易混合均匀，但一旦混合后就不 易分离，易于保持均匀的混合状态；但在混合物中混有表面光滑的球状颗粒时其 流动性过强而易于分离出来。颗粒粒度与密度 若组分（颗粒）间粒径差与密度差较大，则在混合过程中，粒径较大的颗粒 上浮，粒径较小的颗粒下沉；密度较大的颗粒下沉，密度较小的颗粒上浮。这不 仅给混合过程带来困难，而且已混合好的各组分（颗粒）物料也会在胶囊充填过 程中再次分离。因此应尽量使各组分混合物料（颗粒）的密度和粒度相接近。片剂制备工艺过程中，颗粒粒度及粒度分布对片剂成型有很大影响。颗粒粒 度小，比表面积大和接触面积大，结合力强，压出的片剂硬度较大。颗粒粒度较 大，流动性较好，只

28、有当颗粒能均匀地流入压片机膜孔中，才能保证片重差异 小。当颗粒粒度分布较宽时，在压片过程中，易因振动而分层，粒度小者沉于饲 粉器的底部，粒度大者在上层而造成片重差异。干燥理论干燥是利用热能使湿颗粒中的湿气汽化，并利用热气流或真空带走汽化了的 湿分，从而获得干颗粒的操作。按照热能供给湿物料的方式，干燥法可分为：传导干燥；对流干燥；辐射干燥；介电加热干燥，而在制药工业中应用 最普遍的是对流干燥。 对流对流是指流体内部（气体、液体或固体）通过混合作用，热量从一点传递到 另一点。对流干燥过程中，湿物料与热空气接触时，热空气将热能传导至物料表 面，再由表面传至物料内部，这是一个传热过程，同时湿物料接受热

29、量后，其表 面水分首先汽化，物料内部水分以液态或气态扩散到物料表面，并不断向空气中 汽化，这是一个传质过程。因此干燥是热量传导和物质传导同时进行的过程，同 时干燥速率也受热量传导和物质传导两个因素的影响。平衡水分与自由水分在一定空气条件（一定温度、湿度）下，根据物料中所含水分能否干燥除去 来划分平衡水分与自由水分。当物料与一定温度、湿度的空气相接触时，如果物 料表面的水分蒸气压与空气中水的蒸汽分压不相等时，物料就会释放出水分或吸收水分，最终水分将在气、固两相间达到平衡，此时湿物料中的含水量称为该物 料的平衡水分，以X表示。在该空气条件下，平衡水分是干燥除不去的水分； 物料中的水分超过X的那部分

30、水分，称为自由水分，是在干燥过程中能除去的 水分。结合水分和非结合水分根据物料中水分除去的难易程度来划分结合水分和非结合水分。结晶水、物料中小毛细管内的水分、细胞内的水分等，均是借化学力或物理 化学力与物料相结合的水分，与物料具有较强的结合力，这部分水称为结合水。 含结合水的物料表面产生的水蒸气压低于同温度下纯水的饱和蒸气压，干燥速率 缓慢。那些机械地附着在物料表面的水分，或物料堆积层中大空隙中的水分，与 固体相互结合力较弱，称为非结合水。含非结合水的物料表面产生的水蒸气压等 于同温度下纯水的饱和蒸气压，干燥速率较快。干燥速率干燥速率曲线干燥过程干燥过程可分为恒速干燥和降速干 燥两个阶段。1.

31、恒速干燥阶段恒速干燥的前提是湿物料表面全部润湿。即湿物料水分从物料内部迁移至表 面的速率大于水分在表面汽化的速率。由于此阶段汽化的是非结合水分，故恒速干燥阶段的干燥速率的大小取决于 物料表面水分的汽化速率。因此，恒速干燥阶段又可称为表面控制阶段，该阶段 特点为：干燥速率为常数；在该阶段除去的水分为非结合水分；恒速干燥 阶段的干燥速率只与空气的状态有关，而与物料的种类无关。2.降速干燥阶段到达临界点以后，即进入降速干燥阶段，此阶段分为两个过程。实际汽化表面减小随着干燥过程的进行，物料内部水分迁移到表面的 速率已经小于表面水分的汽化速率。物料表面不能再维持全部润湿，而出现部分 “干区”，即实际汽化

32、表面减少。因此，以物料总面积为基准的干燥速率下降。去 除的水分为结合水分、非结合水分。汽化面内移当物料全部表面都成为干区后，水分的汽化面逐渐向物料 内部移动，传热是由空气穿过干料到汽化表面，汽化的水分又从湿表面穿过干料 到空气中，降速干燥阶段又称为物料内部迁移控制阶段。显然，固体内部的热、 质传递途径加长，阻力加大，造成干燥速率下降。即为图中的段，直至平衡 水分X。在此过程，空气传给湿物料的热量大于水分汽化所需要的热量，故物 料表面的温度升高。降速干燥阶段特点如下随着干燥时间的延长，干基含水率X减小，干燥速率降低。物料表面温度大于湿球温度。除去的水分为非结合水分、结合水分。降速干燥阶段的干燥速

33、率与物料种类、结构、形状及尺寸有关，而与空 气状态关系不大。临界含水量物料在干燥过程中经历了预热阶段、恒速干燥阶段、降速干燥阶段，用临界含水量X。（图42中C所对应湿物料的含水量）加以区分，X。越大，越早地进 入降速阶段，完成相同的干燥任务所需的时间越长。X。的大小不仅与干燥速率 和时间有关，而且由于影响两个阶段的因素不同，因此确定X。值对强化干燥过 程也有重要意义。由于物料的除湿过程经历两步，故干燥速率不仅取决于空气的性质及干燥操 作条件，而且还与物料中所含水分的性质有关。干燥设备 传导干燥真空干燥器、滚筒干燥器、冷冻干燥器；对流干燥气流干燥器、流化床干燥器、喷雾干燥器、厢式干燥器等；辐射干

34、燥红外线干燥器；介电加热干燥微波干燥器。颗粒干燥最普遍使用的干燥器为厢式干燥器、隧道式烘房、流化床干燥器和喷雾干燥器。厢式干燥器隧道式流化床式流化床 制粒技术 科技的进步使传统湿法制粒过程得以在单一流化床制粒设备中完成，实现了 黏合剂加入、溶剂蒸发干燥的同步进行。流化床制粒技术是医药行业及其他行业 中早已熟知的一步法全封闭操作制粒技术，由于多种组分在同一容器中混合、制 粒与干燥，该技术与其他湿法制粒相比，具有工艺简单、操作时间短、劳动强度 低等特点，可减少物料搬运次数并缩短各工序所需时间，从而减少对物料和环境 的污染。此外，流化床制粒技术具有传质快、传热效率高、颗粒性状好、密度 小、粒度均一、

35、流动性好、压缩成型性好等优点，目前得到越来越广泛的应用。 其中，顶喷流化床技术产生特有微孔结构、高分散性、强吸湿性的颗粒，适用于 粉状食品、营养剂和化学产品，还常用于包衣与粉料涂层（制丸）；底喷流化床 技术与其他包衣技术相比，可产生优质薄膜，在医药工业中被普遍用于有效组分 涂层与包衣，进而改良或控制药物释放；侧喷流化床技术已用于制粒和制丸后 包衣。含义所谓流化床是指采用自下而上快速吹入的气流（进风）穿过固体颗粒，并维 持固体颗粒处于不断往复运动状态而形成的固体颗粒床。当进风速率由零开始上 升时，存在于固体颗粒床两侧的压力差亦开始增大；当物料两侧压力差等于固体 颗粒床的有效重量时，颗粒开始运动，

36、此时固体颗粒床的状态称为初始流化态。 初始流化态所需的进风风速称为初始流化速率。通常形成稳态流化床的气流速率 比初始流化速率高，比挟带速率（气流速率过高，将颗粒挟带到捕尘袋上）低。流化床制粒技术利用气流作用，使粉粒产生流态化而混合，以气流式喷雾将 黏合剂定量喷洒在固体粉末上，固体粉末靠黏合剂的架桥作用互相聚集成颗粒， 并采用流动的热风对物料进行气固二相悬浮接触的热、质传递，从而使颗粒干 燥。通常黏合剂液滴润湿粉末形成粒子核；粒子核与粒子核之间、粒子核与粒子 之间在液滴互相碰撞并在液体桥的作用下结合成颗粒；干燥后，粉末之间的液体 桥变成固体桥，形成多孔性、表面积较大的松散颗粒。1.流化床制粒技术

37、的优点集混合、制粒、干燥甚至是包衣操作于一体，工艺简单，耗时少，混合 时间、产品含水量、干燥后颗粒质量和均匀度等满足相应要求。1.流化床制粒技术的优点颗粒成品松散，粒度在2080目，密度、强度小，但颗粒的粒度均匀， 外观近似球形，流动性和压缩成型性好。1.流化床制粒技术的优点生产效率高，劳动强度低，混合、制粒、干燥过程均在全封闭负压状态下进行，避免了粉尘污染和飞扬，受外界污染小，符合GMP要求。1.流化床制粒技术的优点功能齐全、先进的复合型流化床制粒设备主要由数字控制台和制粒机两 部分组成。生产物料准备就绪后，操作人员在控制系统中输入或修改生产参数， 就可控制整个生产流程。1.流化床制粒技术的

38、优点流化床制粒机都有较重的捕尘袋整体结构装置，它由钢丝绳悬挂在容器 顶部。这个捕尘袋对操作人员的人身安全构成了较大的威胁。一般的流化床制粒 机在使用较长一段时间以后钢丝绳容易断裂，会使捕尘袋急速下坠。若此类事故 发生在安装或拆卸捕尘袋整体时，极易造成人身伤害。安全性能高的流化床制粒 设备有很好的保险措施，当钢丝绳断裂，捕尘袋急速下坠时，其保险装置能迅速 收紧，减缓捕尘袋整体的下坠速度直至其停止。1.流化床制粒技术的优点任何设备都有相应的设备标准操作规程（SOP)，指导操作人员规范操作， 以保证设备的正常运行和维护设备。功能先进的流化床制粒机有自动的保护装置， 能保证操作人员严格按照设备SOP安

39、装和操作机器。当操作人员有违规操作时， 机器自动停止或拒绝下一步操作，并有相应的提示显示。例如，应在捕尘袋整体安 装到位后才能开启“上密封”充气；料车到位后，才能开启“下密封”充气。若在 一般的流化床设备，以上两步未能按顺序操作，则会使密封圈充气膨胀爆裂。在现 代化流化床制粒设备中，操作人员未按上述顺序进行，设备就不执行指令，并在控 制面板中显示不执行的原因，待操作人员更正后方可进行下一步操作。1.流化床制粒技术的优点由于该设备能严格控制生产过程中的技术参数，故能保证产品质量。因 为功能先进的流化床制粒机能保证操作人员严格按照产品工艺规程操作。如将操 作该设备人员分为操作员、管理员和维护员，不

40、同工种拥有不同的使用权限。管 理员和维护员级别者必须通过密码检测才能进入使用状态，可对生产参数进行设 定和修改以及进行其他的授权操作；而操作员级别者不需密码检测，但权限窄， 只可对部分参数做小范围的修改，确保能够按照工艺规程进行生产。1.流化床制粒技术的优点生产过程中若出现异常情况，则会在一些工艺参数中反映出来。如物料 过湿且干燥不及时而结块时，物料负压会增大。此时可设置物料负压的最大值， 当生产时物料负压达到最大值，机器会自动停止，并显示停机原因。还可设置进 风温度上下限和物料温度上下限等，保证达到规定的生产条件，从而保证产品质 量的稳定。1.流化床制粒技术的优点功能先进的流化床制粒设备具有

41、联机打印机，能对生产全过程中的温 度、风门、压差、喷雾压力等技术参数做出详细的记录，并绘出生产过程的参数 变化曲线图，以备分析，进而提高产品质量。2.流化床制粒技术的缺点控制不当易产生污染。设备组成部件多，电耗较高。捕尘袋清洗相对困难，操作不当会造成一定的人身伤害。流化床基本原理在一个设备中，将颗粒物料堆放在分布板上，当气体由设备下部通入床层， 随气流速度加大到某种程度，固体颗粒在床层上形成沸腾状态，此状态称流态 化，该床层也称流化床。采用这种方法辅于其他技术可完成物料的干燥、制粒、 混合、包衣和粉碎等功能。流化床制粒基本原理在流化床制粒机中，压缩空气和黏合剂溶液按一定比例由喷嘴雾化并喷至流

42、化床层上正处于流化状态的物料粉末上。其制粒的工艺过程包括：混合、粒化和干 燥三个阶段。首先液滴使接触到的粉末润湿并聚结在其周围形成粒子核，同时再由继续喷入的液滴落在粒子核表面产生黏合架桥作用，使粒子核与粒子核之间、粒子 核与粒子之间相互结合，逐渐形成较大的颗粒，干燥后，粉末间 的液体桥变成固体桥，此过程不断重复进行，即得理想、均匀、外形圆整的多微孔 球状颗粒。因流化床制粒全过程不受外力作用，仅受床内气流影响，故制得的颗粒 密度小，粒子强度低，但颗粒的粒度均匀，流动性、压缩成型性好。 第一阶段（固定床）当流体速度较低时，在床层中固体颗粒虽与流体 相接触，但固体颗粒的相应位置不发生变化，这时固定颗

43、粒的状态为固定床。第二阶段（流化床）当固定床阶段的流体流速逐渐增加到某一点时， 固体颗粒就会产生相互间的位置移动，若再增加流体速度，而床层的压力损失 保持不变，固体颗粒在床层就会产生不规则的运动，这时的床层就处于流 态化。第三阶段（气流输送）当流体流速大于固体颗粒的沉降速度时，固体 颗粒就不能继续停留在容器内，而被气流带出容器。对制药工业应用来说，干燥、制粒、混合、包衣等是利用第二阶段运行的， 对粉碎则可利用第二阶段与第三阶段而运行的流化床制粒工艺流程如下 在流化床制粒过程中，当进风风速低于初始流化速率时，固体颗粒处于静止 状态，固体床两侧的压力差随表观风速的上升而上升。当进风风速进一步上升，

44、固 体颗粒由静止状态转变为悬浮状态，此时进风速率通常叫做最小流化速率（tw)。 最小流化速率决定了流化床操作时所需的风速下限和风机的最小功率。在流化床制 粒过程中，进风风速一般是最小流化速率的56倍。初始流化态时，颗粒床上下 两侧的气压差与单位横截面上颗粒重量（W/A)相近。气压差可以表示为当进风风速开始增加，床体膨胀升高，而气压差仅略微增加。随着进风风速 进一步增加，床体持续膨胀升高，因此床体内单位体积颗粒浓度下降。进风风量 达到一定值时，颗粒粒子之间因被气体隔离而悬浮，此现象称为卷吸现象 (entrainment phenomenon)，此时的进风速率称为卷吸速率；颗粒在整个床体内 均勾分

45、布，称为尚散流化态（particular fluidization);颗粒在床体内呈不均勾分 布，称为聚式流化态（aggregativefluidization)。流化床 操作过程中几种常见的 固体颗粒床状态如下。嵌床（slugging bed)气体在床体内形成横断层而使物料分层。沸腾床（boiling bed)气体在床体内形成与固体颗粒大小相当的气泡。风沟床（channelingbed)气流在床体内形成开放式通道并造成气流短路。喷床（spoutingbed)大量气流与颗粒呈喷射状在局部范围内向上流动， 并在四周落下 混合效率与流化状态.在初始流化态，进风速率逐步升高，穿过固体颗粒床的气体会在

46、床体内形成气泡效应，从而对床体内的物料起到一定的混合作用。但是，如果进风量非常低，就不能产生充足的气泡，此时固体颗粒床流化速率很低或接近于静止状态，也就不能达到混合的目的。物料混合的程度取决于穿过床体的气泡量和物料粒径的大小，当物料粒150um时，混合效率随粒径的减小而逐步降低。床体的流化状态取决于穿过床体气泡的运动状态、最小流化速率和颗粒粒径大小等因素，并且均会影响穿过床体内气泡的运动轨迹。流化状态的不同直接影响进风气体与固体颗粒间的热交换效率。流化床容器底部的空气导流盘对气流分布的均匀性、气流死角和颗粒运动幅度起决定性作用。物料密度差是引起物料分离从而影响物料均匀性的常见原因。通过提高流化

47、速率和维持较高的容器高度与直径比值可以在一定程度上减弱物料分离的现象。通常标准进风风速对不同的制粒过程具有指导意义。基于流化床容器底部横截面的大小，标准进风风速计算如下。不同制粒过程采用不同的标准进风风速。一般而言，低风速（0. 81. 4m/s)用于干燥过程。在干燥初期，由于物料较湿，风速稍高一些，但随着物料逐步干燥，风速也逐步下调，以保持物料良好的运动状态，同时防止物料被吹到捕尘袋上。在成粒过程中，颗粒的运动状态和快速干燥是至关重要的。因此，该过程一般风速控制在1.02.0m/S。通过流化床容器上的观察窗可以发现，好的流化状态颗粒呈自由落体状态下落。此外，通过检测出风温度的变化，也可以对流

48、化状态做出判断。一般而言，在一段时间内，物料会保持相对恒定的干燥速率。因此，如果出风温度上升速率超出预期，说明流化状态出现异常，这时应停止操作，重新调整物料堆积状态，再继续操作。2.粒子聚集与成粒粒子聚集是粒子长大的过程，在该过程中细小的粒子相互聚集成集合体。在 黏合剂所形成的固体桥作用下，这些细小颗粒互相黏结在一起，形成长大的颗 粒。在成品颗粒中，仍可以辨认出原始的细小颗粒。 颗粒形成的机制 静态液体形成的黏结桥和内聚力桥吸附在固体表面的一层无法流动的 液体在特定条件下可以在细小粒子间产生结合力。毛细管力动态液体会产生粒子界面间的毛细管力。固体桥由溶解的固体在干燥过程中重结晶形成。在黏合剂喷

49、雾与干燥的过程中，粒子间黏合、聚集状态一般经过以下四个过 程：摆动状态（pendular state)、索带状态（funicular state)、毛细管力状态 (capillary state)和液滴状态（droplet state), 与普通湿法制粒和喷雾干燥制粒相比较，流化床制粒过程的颗粒润湿程度相 对较低。流化床制粒时，粒子悬浮在热气流中，由雾化的液体喷在粒子表面而黏结 成颗粒。这些粒子黏合成颗粒所需的结合力取决于黏合剂的黏结力、粒子的理化性 质和流化床制粒工艺参数。流化床内粒子的表面在喷雾区域内被喷嘴喷射出的雾化 液体润湿，当润湿到一定程度，润湿的粒子间就会相互撞击形成液体桥或液体蒸

50、发 后形成固体桥，粒子黏结在一起。黏合剂的黏结力大小是决定颗粒成型后能否保持 颗粒形态的关键。黏结力应大于颗粒所受到的撞击力，这样才能保证颗粒中的粒子 不会再次脱落。撞击力主要来自运动粒子的随机碰撞，并受进风风速和粒子粒径大 小的影响。如果黏结力大大超过撞击力，并且在制粒过程中出现颗粒过湿的现象， 就会产生颗粒过大的问题。因此，黏结力大小对制备合适粒径的颗粒至关重要。颗粒的形成和增长一般分为三个阶段：成核阶段、过渡阶段和长球阶段。在 流化床制粒初期阶段，喷嘴喷出的液体将一次粒子的表面润湿，润湿的粒子在粒子 间形成的液体桥的作用下形成“母核（nuclei)”并处于摆动状态，此时的粒子聚集体是一松

51、散、多孔的颗粒。“母核”的大小取决于雾滴的大小，当喷入的液体持续 增加时，会有越来越多的“核子”形成，并由摆动状态过渡到毛细管方状态。此时 的液体桥通过毛细管力的作用将松散的粒子聚集体拉紧在一起，从而使颗粒的密度 增加。与湿法制粒过程不同，流化床制粒只能通过毛细管力将颗粒内部粒子拉紧， 而没有外部的机械挤压力，因此流化床制粒比湿法制粒需要更多的黏合剂用量。流化床干燥 化床中热量传导是通过对流发生的，由于流化床制粒干燥时物 料悬浮在热气流中，因此传热速率极快。在正常的流化床工艺过程中，物料温度 与出风温度接近一致。不恰当的气流分布会使热传导效率下降，引起结块、风沟 床、黏结等一系列问题。气流吸收

52、和携带湿气的能力决定了物料干燥速率和干燥时间，控制该因素的 三个基本参数为进风温度、进风风速和进风空气的相对湿度（relative humidity, RH)。一般而言，进风温度越高、风速越快、相对湿度越小，吸收和携带湿气的能 力越强。湿度分析法是指研宄物料与水一气能量平衡之间关系的方法。如果热空 气在一定温度下相对湿度达到100%，表明该空气已达到最大湿气携带量。此时只 有升高温度，才能使相对湿度下降，从而提高热空气吸收和携带湿气的能力；反 之，如果降低温度，将会导致空气中的水蒸气重新凝聚。 由于干燥时涉及传热 和传质过程，必须在湿颗粒和周围气体间存在温 度和湿度的梯度差才能进行干燥。温度差

53、保证了 颗粒中水分蒸发所需的能量供给，而湿度差则保 证了水分由颗粒转入到干燥空气中。 流化床干燥过程中温度通常经过三个阶段的 变化：干燥的第一阶段，物料温度由室温逐步被 加热到热空气的湿球温度；第二阶段，物料保持 热空气的湿球温度不变，直至物料水分含量降至 临界湿度，此时物料中不再含有游离水分；随 后，进入到温度上升的第三阶段，物料失去结合水现代复合型流化床制粒技术机理复合型流化床制粒技术兼有流化、搅拌、转动、喷雾等多种制粒方法的 机理。凝聚制粒加入容器中的药物粉末（一次粒子）在流化过程中，与喷雾 的黏合液接触之后凝聚，逐渐长大成所需的颗粒（二次凝聚粒子），这种粒子松 软、不规则，如图117中

54、1所示。选择适当的搅拌、转动、循环、喷雾、流化 等条件，可以制备由轻质不定形颗粒到重质球形颗粒的任意粒子，如图117中2 所示。 包衣制粒以粉体的一次粒子作为核心粒子，其表面被喷雾黏合液润湿 后与其他粉末接触，粉末黏附于颗粒表面形成粉末包衣颗粒，包衣颗粒的表面再 次与喷雾液及粉末接触，层层包粉逐渐长大到所需的球形颗粒，如图117中3 所示。 进风管道内的气流必须均匀地通过空气导流盘从容器底部吹入到盛装物料的腔体 内，否则会引发不均匀的流化状态。为了使腔体内的物料能够有效地混合并形成合适的流化状态，应根据物料情 况正确选择腔体和空气导流盘。物料的填装量不得少于腔体容积的35%40%， 但不能超过

55、腔体容积的90%，空气导流盘通常由不锈钢制成并有2%30%的开 孔面积。空气导流盘的选择依据是使气流在固体床两侧产生的压力差在2000 3000Pa 之间。空气导流盘上方通常覆盖一层60325目的筛网，有利于物料的截留。使用 筛网截留物料的方式在流化床设备中已沿用多年，但由于筛网与空气导流盘之间 无法拆卸，所以一直存在着夹层处不易彻底清洗的问题。1990年出现了叠片式 开孔的空气导流盘，如图1110所示。叠片式开孔的空气导流盘将空气导流盘和 筛网合为一体，同时起到物料截留和进风导流的双重功能，从而克服了上述设备 清洗困难等问题。此外，叠片式开孔的空气导流盘还可以实现在线清洗、控制流 化状态和卸

56、料等。喷雾喷雾过程基本分为三个阶段，第一阶段为空气 压缩阶段，开启雾化压缩空气，压缩空气以高压状态从喷嘴口释放到常压状态的 腔体内，气体温度下降，此过程基本为绝热膨胀过程；第二阶段为液体雾化阶 段，液体雾化为细小液滴，液体表面积通常扩大1000倍左右；第三阶段为雾化 液滴运动阶段，液滴在运动过程中逐渐被吸附在干燥粉尘或固体物料的表面，在 此过程中会发生溶剂蒸发以及液滴进一步缩小现象。 工艺与影响因素无论采用何种制粒过程，其目的都在于通过黏合剂的作用在粒子之间架成连 接桥从而使粒子聚集成颗粒。为了获得优良的颗粒，粒子必须混合均匀，粒子间 的液体桥必须有足够的强度并易于干燥。因此，制粒过程受粒子在

57、流化床中的运 动状态、加入的黏合剂和热空气的干燥能力等几方面的影响。 在混合阶段，进风风量和风速对混合效率影响较大。同时原料药的性质 如粒径大小、密度、疏水性等都会影响混合效果。在成粒阶段，应着重注意 喷嘴对成粒的影响。双路喷枪可以形成较宽的雾滴分布，从而形成均匀的颗 粒。通常在颗粒处方中使用黏合力较强的黏合剂，同时注意黏合剂溶液对物 料的润湿力。颗粒的强度取决于物料的组成和黏合剂的种类。此外，低黏合剂浓度、高黏 合剂喷量和低进风温度有利于提高颗粒强度。 流化床制粒是一个复杂过程，受到诸多因素的影响，综合起来归纳为三 类：处方因素、设备因素、工艺因素。处方因素与制粒材料和黏合剂的种类及 浓度有

58、关，设备因素与制粒机的构造有关，工艺因素则与实际的操作条件密切 相关。处方因素1.物料性质2.小剂量药物3。黏合剂及其用量4.黏合剂的加入方法5.黏合剂溶剂1.物料性质在流化床制粒中，粒径和粒径分布是物料最重要的物理性质。理想的物料性 质包括低密度、小粒径、窄粒径分布范围、类球形颗粒、低颗粒间内聚力和在制 粒过程中不产生黏结等。内聚力、静电荷、粒径分布、晶型或不定型以及润湿性 等是影响颗粒成型的常见因素。物料的内聚力和静电荷会使物料难以形成流化状 态。物料粉末的粒径越小，物料的表面积越大，所需黏合剂的量越大。黏合剂流 速不变的情况下，物料粉末的粒径越小，制得的颗粒越小。在物料粉末粒径变小 的情

59、况下，欲制得相同的颗粒，应加快黏合剂的流速。但物料粉末的粒径不宜太 小，否则粒子间容易产生粘连，不适合流化床制粒。物料的粒径分布宽，制得的 颗粒牢固、孔隙率低；反之，制得的颗粒疏松、孔隙率高。同样的问题也会出现 在疏水性材料或以亲水性材料与疏水性材料组成的处方中。颗粒的粒径与水和物 料间的休止角成反比，物料的疏水性越强，制成的颗粒越小。由亲水性和疏水性 物料组成的处方，会出现亲水性物料单独成粒的现象，从而使物料分离，造成含 量差异。1.物料性质用亲水性材料制粒时，粉末与黏合剂互溶，易凝集成粒，故适宜采用流化床 制粒。而疏水性材料的粉粒需依靠黏合剂的架桥作用才能黏结在一起，溶剂蒸发 后形成颗粒。

60、无论是亲水性材料还是疏水性材料，粉末粒径不应大于280pon， 否则制得的颗粒有色斑或粒径偏大，分布不均匀，从而影响药物的溶出和吸收。 进料前将原辅料在机外预混可改善制粒效果。1.物料性质当物料为吸水性物质如淀粉时，由于物料的吸水性会使粉末表面不能完全润 湿，应加大黏合剂的流速。即使同一物料，由于含水量不同，黏合剂的流速也不 应相同，在黏合剂流速相同的条件下，物料的含水量越大，制得的颗粒越大。物 料疏水不易润湿时，不容易制粒，制得颗粒较小，可以尝试用其他的溶剂或向黏 合剂溶液中加入表面活性剂来改进，如十二烷基硫酸钠可以较好的改善疏水性物 料的成粒性。物料量对制粒也有很大的影响，当投药量增加时，

61、为了使物料流化，需要增 加进风量，同时物料接受润湿的概率减少，喷液速度要相应调整。但是物料量过 大，物料粉末不易达到流化状态，而且容易阻塞喷嘴和捕尘袋，造成流化风量的 降低而影响制粒。2.小剂量药物对于小剂量药物而言，药物均匀性尤显重要。流化床制粒过程中粒子的随机运动会导致药物 的聚集，从而造成药物含量均匀性下降。如果将药物溶解在黏合剂溶液中再进行 流化床制粒，可获得均匀性较好的颗粒。但是要注意避免在制粒过程中发生喷雾 干燥或颗粒过湿等问题。3.黏合剂及其用量黏合剂的作用是在粉末之间形成固体桥，通常黏合剂的种类、黏合剂在处方 中所占的比例、黏合剂溶液的浓度及加入方法均会对颗粒的脆碎度、流动性、

62、松 密度、孔隙率和粒径分布等性质产生较大影响。黏合剂的选择是整个流化床制粒 工艺的关键，理想的黏合剂应与物料粉末表面有较好的亲和性，以便于润湿相互 黏合成粒。采用不同黏合剂流化床制粒，所得到的颗粒在孔隙率、可压性上有很 大差异。可供选择的黏合剂主要有聚乙烯吡咯烷酮（PVP)、羧甲基纤维素 (CMC)、甲基纤维素（MC)、乙酸邻苯二甲酸纤维素（CAP)、羟丙基纤维素 (HPC)、阿拉伯胶、桃胶、淀粉等，也可以将其配合使用以达到最佳效果。当 黏合液黏度较高时，所形成液体桥的结合力相对较强，有能力在微粒、细粒、颗 粒之间形成二次和三次凝聚制粒过程，制得的颗粒也较大。但浓度过高如以质量 分数为10%的

63、PVP水溶液为黏合剂，不但容易阻塞喷嘴，而且易造成塌床。浓 度较低时，粒子之间的黏合力强度低，制得的颗粒较小，而且在干燥过程中产生 很多细粉，达不到预期效果。黏合剂溶液的黏度直接影响喷雾雾滴的大小，通过 改变黏合剂溶液的浓度，可以调整流化床制粒的粒径大小。有时，用黏合剂的醇 溶液制得颗粒较小，细粉较多，可向黏合剂溶液中加入适量的水提高黏合剂的黏 度，能明显提高制得颗粒的质量。3.黏合剂及其用量黏合剂的种类及其用量的选择应当满足以下条件：具有较好的黏性和流动 性；较均匀且易分散；对药片的崩解、溶出（缓释剂除外）影响较小，在制 粒过程中，所用黏合剂的黏性或用量不足，会使颗粒不易黏结，压制成的片剂容

64、 易裂开；黏性适中，不影响均匀雾化。因此，所使用的黏合剂需要先过60目 筛，除去杂质和浆团，防止堵塞喷嘴。 4.黏合剂的加入方法黏合剂的加入方法有内加法、外加法和内外结合法。内加法是指将干黏合剂混合在物料当中一起流化，制粒时用水、乙醇 等其他液体喷雾，通过诱发黏合剂的黏性使粒子黏结成颗粒。外加法是指将黏合剂溶解在溶剂中，制粒时直接将黏合剂溶液喷入流 化床进行制粒。内外结合法是指将黏合剂分为两份，一部分按内加法加入，另一部分 按外加法加入，结合内、外两种加法的优点进行制粒。 5.黏合剂溶剂水是最常用的溶剂，但有时也会根据黏合剂的溶解性或活性药物的性质选择 有机溶剂或水有机溶剂的混合溶液。与水作为

65、溶剂相比，有机溶剂易于蒸发， 通常以有机溶剂为黏合剂溶剂制得的颗粒粒径较小。设备因素1.设备设计2.空气导流盘3.进风系统4.流化空气的速度与温度5.搅拌桨的形状与转速6.喷嘴在流化床中的位置7.静床深度8.捕尘袋9.其他因素1.设备设计不同制造商生产的流化床设备基本构造大体相似。但不同设备由于干燥一定 重量的物料所需风量不同 2.空气导流盘在流化床制粒过程中，颗粒发生的聚集或磨损均受流化状态的影响，调整、 优化粒子的流化状态是一复杂的过程。一般粒子的流化状态受流化条件和粒子的 粒径分布影响。通过调整流化床腔体底部的空气导流盘可以调整进风速率，从而 调整物料的流化条件达到调整流化状态的目的。孔

66、隙分布不同的空气导流盘之间 可以互换，以满足流化床不同载量的需要，使批次之间的生产效率和产品质量具 有良好的重现性。为了避免风沟现象，可以选择具有良好上升力的空气导流盘。 如质地轻的物料需要较低的流化速率，低孔隙率的空气导流盘即可满足这类物料 流化所需的气压差，并且不至于使物料冲到捕尘袋上。反之，对于质地较重的物 料，选用孔隙率较高的空气导流盘。一些由打孔不锈钢和细筛网组成的空气导流 盘，如果一旦筛网破损，就会产生漏粉问题，并且不易清洗。3.进风系统流化床的气流是通过流化床底部向上吹入的。为保持气流持续流动，需要一 个压力的存在，该压力被称做运动压力；在流化床运转过程中，还存在着一个静 态压力

67、。因此总压力是运动压力与静态压力之和。风机应具有足够的功率以对抗 流化床总压力形成气压差。充足的气压差可以使流化床内的物料处于流化状态。 4.流化空气的速度与温度流化空气速度的大小直接影响流化床的流化状态以至改变制粒机理，即空气 的速度较大时以流化床制粒为主；空气速度较小时以搅拌、转动制粒为主。空气 的温度使粒子间架桥的黏合剂干燥而形成固体架桥，使颗粒逐渐成型和长大。然 而温度太高加上流动空气使雾滴中的溶剂蒸发加快，部分黏合液因干燥而降低结 合力，影响颗粒的长大。通常的气流速度为0.22m/S，结合搅拌、转动的机械 作用选择适宜的气流速度，以控制颗粒的粒径、密度和形状等。5.搅拌桨的形状与转速

68、在现代流化床制粒设备中，空气导流盘上安装的其他制粒设备，如搅拌桨、切割刀等，在制粒的过程中也具有极其重 要的作用。搅拌桨的主要作用是混合与制 粒。 6.喷嘴在流化床中的位置制粒时为了减少细粉的存在空间，喷嘴应朝下。喷嘴在流化床中的位置的高 低会影响颗粒的大小和脆性，而对颗粒的松密性和流化性则影响不大。喷嘴越接 近流化床，越容易促进颗粒的形成，但位置过低时，则会影响雾滴的形态，而且 喷嘴经常易受到粉末的冲击而堵塞。若位置过高，雾滴则会在喷飞的过程中被干 燥，不利于颗粒的形成。此外，喷枪的种类（如单气流、双气流、高速飞轮和高 压无气喷枪等）对颗粒的形态和质量也有较大的影响。7.静床深度静床深度指物

69、料装入流化床后占有的高度，它的大小取决于机械设计的生产 量。若静床深度太小，则难以形成合适的流化状态，或者气流直接穿透物料层， 不能形成沸腾状的流化态。在确定静床深度时，必须考虑到物料的性状，如密度、粉末粗细、亲水性或亲脂性等。8.捕尘袋流化床制粒的捕尘袋既可以阻挡物料随风飞扬出容器，又能让水分随空气流 穿透而挥发。因此，捕尘袋质量对颗粒的质量有一定影响，应加以重视。8.捕尘袋捕尘袋的通透性对颗粒质量的影响若捕尘袋质地不够致密，则物料中 的较细粉末会穿透捕尘袋而飞扬出去，降低颗粒的得率；若捕尘袋质地过于致 密，则通透性不好，水分蒸发困难，颗粒不能及时干燥，制得的颗粒粒径大，流 动性差，严重时会

70、出现物料结块。8.捕尘袋捕尘袋黏附性对颗粒质量的影响捕尘袋的黏附性应越小越好。在制粒 过程中，振摇能使黏附在上面的细粉尽可能的抖落下来，减少颗粒的细粉量，提 高得率；若黏附性太强，捕尘袋黏附的细粉过多，制得的颗粒中细粉量偏多，粒 度不均匀。另外，捕尘袋黏附了过多的细粉时，也会影响其通透性，从而影响颗 粒质量。由于捕尘袋多因静电效应而吸附细粉，因此，在安装捕尘袋时应连接除 静电的导线。此外，捕尘袋材质对颗粒质量也有一定影响。其他设备因素腔体的几何形态对制粒过程也会产生影响。一般腔体会设计成圆锥形，腔体 的上沿与底部分流板的横截面直径比例为2 : 1。此类设计可以保证向上吹起的 颗粒运动到腔体上半

71、部时，向下回落形成往复运动。容器的材料和形状对粒子运 动的影响更大。不但要保证物料粉末能达到很好的流化状态，而且要防止物料不 与容器壁发生黏附，否则制粒过程中会产生大量细粉 三、工艺因素粒子聚集过程是一个动态的过程。在该过程中，由喷嘴喷出的雾滴附着在流 化的粒子表面，然后黏合剂中的溶剂蒸发，并有新的粒子被黏结到湿粒子的表 面，如此往复，形成所需要的颗粒。在粒子聚合过程中有如下几个重要的工艺控 制因素：进风温度、喷嘴雾化压力、进风风速和风量、喷液速率、喷嘴的数量和 位置、物料/出风温度、捕尘袋的空隙率和反吹频率、腔体容积等。进风温度取决于黏合剂溶剂的种类（水或有机溶剂）和物料对热的敏感程 度。一

72、般而言，以水作溶剂时，进风温度设定在60100C之间；以有机溶剂作 溶剂，进风温度通常在室温至50C或室温以下。高进风温度可使黏合剂蒸发较 快，制成的颗粒粒径较小，易碎；反之，低进风温度制成的颗粒较大，呈绒状， 致密。控制干燥速率与黏合剂喷液速率是流化床制粒操作的关键。流化床的进风温 度、湿度和风量决定了设备的干燥能力。如果能够控制批与批之间设备干燥能力 一致，就能在不同批次间使用相同的喷液速率。如果进风的干燥能力过强，就会 产生喷雾干燥现象，导致黏合剂在物料粒子间尚未形成有效的液体桥就干燥成为 固体粉末；反之，如果进风的干燥能力过弱，流化床内的物料就会因含水量过高 而导致物料成粒过程失去控制

73、，床体流化状态出现异常。下面介绍一种确定流化 床制粒操作参数的流程。 1.确定风量控制进风风量，使腔体内的物料既能有效混合，形成合适的流化状态，又可 避免物料冲到捕尘袋上。在制粒干燥过程中，风量应能使物料呈理想流化状态。 在喷浆制粒时，若风量过大，单位时间内通过的热空气量过多，使得黏合剂水分 蒸发过快，黏合效果减弱，另外会使物料与黏合剂的接触机会减少，从而使颗粒 成粒小，细粉多。因此，在实际生产中对含浸膏类制剂的制粒，在物料干燥过程 中，一般将风量控制在46m3/h比较合适。2.调整进风温度进风温度既要考虑环境湿度的影响，又要保证药物稳定性。根据季节湿度变 化，要安装除/加湿设备，使进风空气的

74、露点维持恒定，以保证参数在不同季节 中保持一致。制粒时，入风温度对物料的影响与风量的影响相似，一般制粒时设 定为5560C;干燥时，设定为80C，温度过高，颗粒表面的水分蒸发过快， 较大颗粒的表面会形成一层干硬壳，阻挡内层水分向外扩散，结果会产生大量外 干内湿的粒子。2.调整进风温度因此在制粒刚开始的一段时间内，宜采取较低的入风温度，干燥 一定时间后，再将入风温度升高。尤其对一些内部较湿且黏的软颗粒，应采取该 操作法。每一种产品在喷浆制粒时，都有一个适当稳定的出风温度范围，通过实 践观察和分析，当浆量喷速增大时，出风温度会降低，反之则升高。当出风温度 高于正常范围时，物料粒度会变小。总之，风温

75、应根据雾化速率等因素来确定， 使雾化速率和干燥速率保持一定的平衡关系。入风温度过高会使雾化的黏合剂过 早干燥，失去润湿能力，不能成粒；反之，入风温度过低，物料过湿结块，造成 塌床。3.控制床内负压控制负压的目的是为了保持物料处于良好的流化状态。负压偏低，物料的流 化状态不佳，颗粒干燥不及时，易结块；负压偏高，会有更多的粉尘黏附在捕尘 袋上，影响收率及颗粒粒径等。4.调整雾化空气压力雾化空气的作用是使黏合剂溶液形成雾滴，雾滴的粒径直接关系到制得颗粒 的粒径。雾化空气压力越大，所得雾滴的粒径越小、越均匀，制得颗粒的粒径就 越小。喷雾压力过低时，雾化液滴增大，雾化液滴喷雾锥角减小，润湿粉粒的范 围缩

76、小，造成雾化液滴分布不均，容易在局部范围内产生大的湿块。因物料的流 化状态会受到流化空气和雾化空气的双重作用，所以雾化空气的压力大小对物料 的流化状态亦有较大影响。当增大雾化空气压力时，物料的流化状态会减弱，应 增大流化风量；反之，若要增强物料的流化状态，则应减小流化风量。尤其是在 使用多喷枪的制粒器时，应使各喷枪的雾化压力一致，才能得到粒径均匀的颗 粒，因此必须将各喷嘴对称安装并保持其安装的松紧程度要一致，这在操作中应 综合考虑。 5.调整黏合剂喷液速率要确保既不要发生喷雾干燥，亦不要使物料过湿。一般情况下，黏合剂的流 速与进口处空气的温度决定着制粒机内的湿度。在进口温度不变的情况下，增大

77、黏合剂的流速，黏合剂的雾滴粒径和制粒机内的湿度均增大。湿颗粒不能及时干 燥聚结成团，易造成塌床。同样的条件下，黏合剂的流速过低时，颗粒粒径较 小，细粉较多，不但延长操作时间，而且容易阻塞喷嘴，必要时应根据黏合剂溶 液的黏度控制流速，若黏合剂的黏度过大，可适当降低黏合剂的流速，但是应提 高进口温度，否则容易造成喷嘴阻塞和塌床。同时，由于喷液速率能影响颗粒的 粒度分布，还要确保黏合剂雾滴粒径大小适中。6.抖袋和反吹在制粒过程中，捕尘袋会黏附许多细粉，因此每生产一批后应将捕尘袋降 下，从视镜孔等处人工反复抖动捕尘袋，使附着在捕尘袋上的物料充分滑落入盛 料器中，减少损失，或定时进行反吹，一般反吹频率为

78、26次/min。7.出料前适当吹冷风由于较高温度下颗粒黏度较大，整粒后易黏结成团而不能成为理想的颗粒， 使颗粒得率降低。为了减少损失，在流化床制粒出料前适当吹冷风，带走颗粒表 面的热量，减少颗粒黏结成团现象。若制剂的原料含有较多浸膏，经干燥、整粒后，更要适当对其吹冷风以提高得率。 常见问题与解决方法由于流化床制粒过程在一个封闭的单元内进行，制粒过程中各个环节的变化 不易被察觉。因此，对于未经严格验证的制备工艺或由于操作不当、设备异常等 因素，就容易出现塌床、风沟床、物料冲顶、物料聚结黏附在槽底、难以干燥等 问题，在实际生产中应加以注意。塌床现象是什么？其产生的原因和解决方法是什么？ 塌床现象是

79、流化床制粒过程中最常见的问题。主要现象是在制粒过程中，处 于流化状态的固体床在短时间内（通常不超过5min)失去上升的动力，而沉降 到容器壁或导流板上，最终处于静止状态。产生塌床的根本原因是加湿（黏合剂 加入）速率大于干燥速率，具体有如下四种可能。黏合剂喷液速率过快黏合剂喷液速率过快是产生塌床现象最常见的原 因，往往是操作者急于求成造成操作不当，或者蠕动泵失灵所致。进风温度下降由于进风加热装置蒸汽压下降或电加热温度部分加热启 动过缓，引起进风温度下降，从而造成干燥速率下降，产生塌床现象。进风湿度变化由于进风湿度变化而造成塌床经常被操作者忽略。对于 没有安装加/除湿装置的进风系统，进风的湿度就会

80、随环境湿度的变化而变化。当 环境湿度骤然升高时，进风的湿度随之上升，进风干燥效率下降，产生塌床现象。雾化压力降低原本处于正常流化状态的制粒过程，如果雾化压力降 低，会发生黏合剂喷雾液滴增大、喷雾的圆锥半径缩小。黏合剂喷雾液滴增大会 使部分颗粒过湿、过重；喷雾的圆锥半径缩小使黏合剂分布不均，造成局部物料 过湿，产生塌床现象。解决方法：一旦发生了塌床现象，首先要马上关闭喷雾系统，然后逐步排 查，待发现具体原因后，将其调整至正常状态，再开机操作。风沟床现象是什么？风沟床的典型现象是容器内出现气流短路，进风气流迅速从局部粉料中穿 过，而其他物料处于相对较慢运动或静止状态。通常产生风沟床的原因是物料局

81、部过湿等。风沟床现象解决方法解决方法：停机，重新摊匀物料，再按正确的程序开启流化床 物料冲顶产生的原因和解决方法是什么？物料冲顶是指制粒过程中，大部分物料被吹到捕尘袋上，使制粒无法继续进 行。产生物料冲顶的原因通常是物料粒径过细（小于50um)、进风强度过大或 反吹失灵。解决方法：加强、加快反吹；将粉料抖落回腔体内；降低进风风量至正常流化状态；调整物料粒径。 物料黏结槽底现象产生的原因和解决方法是什么？流化床制粒过程中，经常会出现物料黏结在槽底的筛网上，降低网底空气流 通透性和流化床内的负压，从而影响颗粒形态和质量。 进风温度过高，使低熔点的物料熔融，黏结在物料槽的透风底网上。 解决方法：适当

82、降低进风温度。喷枪故障或大量物料聚集在喷嘴附近影响了黏合剂的雾化，出现了液 滴，因而形成较大的湿块黏结在槽底。解决方法：对喷枪进行修理或清除喷嘴附近的聚集料。流化床内负压不够，物料不能形成良好的流化状态，湿颗粒聚集并黏附 在底网上。解决方法：开大风门，但不宜过大，否则会损坏底网；若开大风门仍不见 效，极可能是风机出现了故障。物料结块现象产生的原因和解决方法是什么？ 物料结块是流化床制粒常见且较严重的问题，使制得的颗粒粒径偏大，流动 性差，严重时会使流化过程停止，甚至整锅物料报废。设备故障和操作失误均可 引起物料结块。视镜观察这是最直接、简便的方法，透过观察镜观察物料的流化状 态，若出现结块现象

83、，一般可以发现。观察温度变化在流化床制粒过程中，进风温度一般总在一恒定值上下 浮动，偏差不会很大；物料温度和出风温度一开始是下降的，到一定时候也会趋 于稳定。若发现物料温度和出风温度持续下降，且和进风温度相差很大，极有可 能是颗粒偏湿，干燥不及时而结块。触摸容器外壁正常生产时，容器外壁的温度应均匀一致，手摸各处不会 有明显的冷热差别。当手摸容器外壁的不同部位感觉有明显冷热差别时，一定是产生 了严重结块，有大规模的结块紧紧黏附在器壁上，才会使此处外壁手摸温度偏低。湿粒干燥所需时间延长产生的原因和解决方法是什么？ 流化床制粒的颗粒成型后，一般湿粒的干燥时间在5lOmin即可。但有时 干燥30min

84、颗粒仍偏湿，其原因和相应的解决方法如下。制粒过程中出现了大的结块，不能形成良好的流化状态，甚至大的结块 附着在器壁上使其不能呈流化态而影响干燥。长时间使用设备，使捕尘袋上黏附了大量的细粉，即使振摇也不能使其 抖落下来，捕尘袋通透性变差，颗粒内的水分不能及时蒸发。解决方法：每生产一批后抖动捕尘袋，或将捕尘袋降下，从视镜孔等处人工 反复抖动捕尘袋或定时进行反吹，一般每隔1030S反吹一次。风门设置过小或进风温度过低或风机出现故障，使风量偏小，颗粒水分 蒸发缓慢。解决方法：先检查风机是否出现问题，有问题则修复风机；若风机没问题， 则可开大风门或提高进风温度。制粒过程产生较多的细粉或粗颗粒的原因和解决

85、方法是什么？ 导致流化床制粒产生较多的细粉或粗颗粒的原因很多，应仔细分析，并分别 找出相应的解决方法。常见的原因及解决方法如下 物料原因当物料过细时，制粒过程中会有较多的细粉黏附于捕尘袋 上，出料前抖袋时会将其抖下混入颗粒中，因而导致颗粒中细粉过多；当物料过 粗时，在制粒过程中继续“长大”，就会产生较多的粗颗粒。解决方法：物料在粉碎时的粒度应适当，不可过粗或过细。进风温度进风温度偏高，黏合剂喷雾的雾滴被迅速干燥而变小，黏聚 而成的颗粒也较小，形成了细颗粒，此类颗粒被迅速干燥，无法再黏附细粉而继 续增大，导致颗粒细小和细粉过多；进风温度低，黏合剂雾滴相对也较大，形成 的颗粒大，并且湿颗粒能继续黏

86、附细粉而不断增大，产生了粗颗粒。解决方法：控制进风温度，以保证形成的颗粒既能及时干燥而又不至于干燥 过快，在颗粒尚未形成时水分就被蒸发。 雾化压力喷枪的雾化压力大，黏合剂的雾滴小，形成的颗粒粒径也 小；反之，喷枪的雾化压力小，黏合剂的雾滴大，形成的颗粒粒径也大。解决方法：调节雾化压力至适当的雾滴粒径。黏合剂黏度黏合剂黏度大，喷雾形成的雾滴也大，能黏附更多的细 粉，使颗粒增大；反之，喷雾形成的雾滴小，成粒也小，细粉偏多。解决方法：调节黏合剂黏度至雾滴的粒径适当。喷雾流量黏合剂喷雾流量小，喷雾液滴小，制得的颗粒粒径小，细粉 偏多；黏合剂喷雾流量大，雾滴大，黏附细粉多颗粒大。流量大时，颗粒不能迅 速

87、干燥，可继续黏附细粉而不断“长大”。解决方法：调节喷雾流量，相应调节雾滴的粒径以便控制颗粒的粒径。喷雾干燥制粒技术 喷雾干燥技术已有一百多年的发展历史，在化学工业、食品工业、生化行业 中已应用多年，但在医药工业中的应用始于20世纪40年代，至20世纪50年代 前后，已有大量关于喷雾干燥技术的理论和实验研宄的论文发表。在我国应用的 历史较短，最早是在2 0世纪5 06 0年代引入前苏联的喷雾干燥机用于染料和链 霉素的干燥。随着研宄和发展的不断深入，现已广泛应用于化学、食品、医药、 农药、陶瓷、水泥、水产、林业、冶金等工业生产中，尤其在陶瓷和制药行业， 喷雾干燥的应用更为普遍。喷雾干燥（spray

88、 drying, SD)制粒技术是将适宜密度的液态物料，雾化成 细小雾滴，与一定流速的热气流（空气、氮气或过热水蒸气）进行热交换，使溶 剂迅速蒸发，雾滴很快被干燥成球状粒子的方法。以干燥为目的的过程称为喷雾 干燥，以制粒为目的的过程称为喷雾制粒。该法为一步制粒，干燥和制粒在同一 设备中完成，方法简单，可以直接将液体物料转变成固体，在数秒钟内即完成料 液的浓缩、干燥、制粒过程，原料液含水量可达70%80%以上，并能连续操 作。干燥产品可以是粉末（powders)、颗粒（granules)或聚结粒子（agglomer ates)，干燥产品的状态决定于物料的理化性质和干燥器的设计及操作过程。喷雾干燥

89、制粒一般以溶液、浆状物料为原料，在一定条件下也可以悬浮液和 膏状物料为起始物料，因此在医药生产中得到广泛应用。喷雾干燥所得颗粒多为 中空球状颗粒，粒度范围约在三十至数百微米，松密度在200600kg/m3，具有 良好的溶解性、分散性和流动性；颗粒能保持原来的性状，特别适用于热敏性物料。喷雾干燥是个连续的工艺过程，液态物料连续不断地被送入到干燥系统 中，干燥成颗粒。喷雾干燥在设备选配上有很大的选择空间，并在生产过程中 有很强的可控性，操作人员可以在很大程度上控制干燥所得成品的质量。采用 喷雾干燥技术，只要通过试验找出合适的操作参数，就能制得粒度分布均匀的 颗粒。并且，尽管干燥设备大小存在差异，但

90、制得颗粒的物理性质，如松密度 和可压性等均相似。采用喷雾干燥技术，样品可以不与机械的运动部位接触。 虽然对喷雾干燥系统的清洁度要求很高，但由于没有机械运动部位和紧公差的部位，且不需润滑剂，这大大方便了清洁过程，有利于制剂卫生。尽管料液 雾化所采用的力为剪切力，但它一般不会像高速剪切制粒机那样破坏微胶囊。喷雾干燥制粒优点 活性物质分布均匀。进入干燥器的液体是均匀的，不必担心混合不均 带来的影响，喷雾料的均匀性使喷雾干燥出来的颗粒具有高度的均一性，原本 混悬或溶解的物质将以相同比例存在于所有颗粒中。尽管在压片过程中，由于 颗粒大小不一将造成一定程度的分层，但活性物质在片剂中的分布将是均 匀的。喷雾

91、干燥制粒优点喷雾干燥过程十分迅速，对药物的稳定性影响较小。实现了瞬间干燥， 即能在短时间内将料液中的水分除去，将其干燥成固态粒子（粉末）。由于液体 经喷嘴雾化后，形成极小的液滴，使干燥的表面积极大（当雾滴直径为10um左 右时，其干燥总面积为400600m2)，因而大大加快了干燥速率。该技术具有较 好的传热传质特性，可以脱去用机械方法难于脱去的水分。另外，在整个干燥过 程中由于物料在干燥制粒器内停留时间较短，液滴中的水分快速蒸发吸收了大量 的热量，使液滴周围的空气温度迅速下降。由于干燥基本是在湿球温度下进行 的，雾滴上的水膜保护了固体使其不与高温空气直接接触，因此喷雾干燥法适用 于对热敏感的药

92、物，甚至可以对蛋白及多肽药物进行喷雾干燥。较之单纯靠热效 应干燥的方法，具有不可比拟的优点。喷雾干燥制粒优点喷雾干燥粉末的性质具有良好的可调控性，可以通过选择合适的工艺参数加以控制。自动化控制在喷雾干燥技术中已经得到了很好的应用，可通过在线 监测，进行适时调整，得到理想粉末或颗粒。 喷雾干燥制粒优点总效率很高，一般干燥后的粉末极细，不需再进行粉碎加工从而缩短了 加工工序。另外，易于调节和控制产品的质量指标，如产品的颗粒直径、粒度分 布和最终湿含量等。喷雾干燥制粒优点喷雾干燥设备基本上固定，无可移动部件。该设计使液体物料进入体系 至制备出成品颗粒的整个过程，均在固定的参数下进行，减少了因部件衔接

93、造成 的工艺参数的改变，更利于控制产品质量。喷雾干燥制粒优点喷雾干燥过程为连续过程，适合于连续工业化大生产。只要液体物料连 续不断地被泵入系统，便可不断地被制成干燥粉末。在工业生产中，曾经进行过 连续数月的喷雾干燥生产。加上具有工序简单等优点，使其成为一种被广泛应用 的较理想的干燥技术。喷雾干燥制粒缺点由于原料的湿含量高所以消耗的干燥介质多，热量消耗大，热效率低 (30%)。由于要将溶液雾化成液滴，需要较高的压力及大量空气的输送，所以动 力消耗大。黏性大的料液易粘壁。一般喷雾干燥得到的物料颗粒较小，流动性较差，因而在压制片剂或制 作丸剂时，应用搅拌制粒机或其他制粒方法将其制成流动性好的较大颗粒

94、，然后 制成片剂、丸剂等制剂。通过结合喷雾干燥技术和流化床制粒技术，产生了一种连续的干燥制粒技 术，其所制得的颗粒与流化床制粒所得的颗粒相似，这种技术叫流化喷雾制粒 (fluid spray granulation, FSD)(图1229)。流化喷雾制粒又称沸腾制粒、一步 制粒，为混合、制粒、干燥操作一步完成的新型制粒技术，可大大减少辅料量， 颗粒大小均匀、外形圆整、流动性好、可压性好，生产效率高，便于自动控制； 同时由于制粒过程在密闭的制粒机内完成，生产过程不易被污染，成品质量可得 到很好的保障。流化床制粒通过把液体喷洒成液滴，再把小液滴形成更大的聚合物或者颗粒的过程。制粒的过程大致可以看成

95、三大过程的结合：润湿和成核过程；固结 和生长过程；断裂和磨损过程。每一个过程都与过程特征和材料以及材料之间 的关系密切相关。在流化床制粒中，将容易分离的黏合剂喷雾形成液滴。由于表面的粉末 状粒子的碰撞和联结形成液桥，粒子成核使得颗粒长大。因而黏合剂在颗粒 表面或者接近表面的应用对于粒子间液桥的形成是非常重要的。无论黏合剂 是否扩散到颗粒表面或者蒸发或者吸入到多孔粉末中，亦或在与其他颗粒的 碰撞中转移到表面，这些对于制粒机制和颗粒生长的外形都具有很大的 影响。 为了避免局部吸湿，黏合剂溶液被喷雾成非常小的液滴，均匀地分散在粉体 床上。黏合剂溶液的物理化学特性和液滴大小影响黏合剂分布和其在粉体中的扩 散，因此，颗粒成核机制和生长机制是关键因素。大多数流化床制粒设备使用的 是双喷嘴装置，通过空气爆炸机制产生雾化液体。对于给定的雾化器，液滴大小 主要由空气与液体的比例和液体的物理化学特性（密度、黏滞力、表面张力）决 定，而这些性质主要由黏合剂的浓度决定。从原理上讲，流化喷雾制粒与常规的喷雾干燥制粒极为相似，不同的是流化 喷雾制粒在原来喷雾干燥器的倒锥形底部加装了 一个流化床。在流化喷雾干燥器 的上部，雾化及雾滴与热空气的混合均与喷雾干燥一致，所不同的是，当部分干 燥的颗粒从热空气中落下时，被流化床捕集，通过控制流化床的温度和湿度，可 以使这些颗粒聚集起来。