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1、质质量管理体系提升关量管理体系提升关键键要素要素-变变更管理更管理348/48简述药药品生品生产产是依是依赖稳赖稳定、一致和持定、一致和持续续可控的状可控的状态态来确保来确保产产品的品的质质量、安全性和有效性的。一旦所建立起来的量、安全性和有效性的。一旦所建立起来的规规程程、设备设备和工和工艺发艺发生了生了变变化，无疑会引化，无疑会引发发人人们对产们对产品品质质量的量的担心。担心。但是如果能但是如果能够预够预先先对变对变更可能更可能带带来的影响来的影响进进行充分的行充分的评评估，尽量降低估，尽量降低风险风险，实实施有效的施有效的变变更管理，更管理，这这些些顾虑顾虑是是可以消除的。可以消除的。3
2、49/48目录变变更管理的更管理的实实施施变变更管理的常更管理的常见问题见问题变变更管理的案例分析更管理的案例分析123350/48第一部分变变更管理的更管理的实实施施351/48变更的定义变更：指任何对系统、工艺、设备、物料、产品和程序的补充、删除或改变。建立一个变更控制管理流程，以有效控制和管理关键岗位人员、厂房设施、质量控制系统、生产、物料、设备、管理等变更对质量、环境、职业健康安全带来的风险在公司可接受的程度。352/48变更管理的定义任何药品生产企业都应建立、执行与药品生产过程有关的变更控制系统，以保证产品生产的各个环节的相关变更得到及时评估与记录，以确保产品使用于预定的用途；质量可
3、靠，并且符合注册标准；满足所有的法规要求。变更管理：是提交、评估、批准、执行和回顾变更的系统性方法。（ICH Q10 制药质量体系）353/48变更管理的目的 确保标准的权威性，防止随意变化。 确保持续改进得到了及时有效的执行，并高度保证变更不会引发不期望的后果。 从法规角度需要进行必要的变更审批程序。 变更管理体系强调QA的质量参与力度，履行必要的调查。 便于质量追溯，进行质量跟踪。 为质量信息系统提供基础信息。354/48变更管理的适用范围建立变更控制管理流程有效地控制和管理变更，任何可能影响产品质量或重现性的变更都必须得到有效控制，变更内容包括但不限于如下所列：355/48变更管理的适用
4、范围原原辅辅料的料的变变更更标签标签和包装材料的和包装材料的变变更更处处方的方的变变更更生生产产工工艺艺的的变变更更生生产环产环境（或境（或场场所）的所）的变变更更质质量量标标准的准的变变更更检验检验方法的方法的变变更更变变更的适用范更的适用范围围有效期、复有效期、复验验日期、日期、贮贮存条件或存条件或稳稳定定性方案的性方案的变变更更将将风风险险控控制制在在可可接接受受的的程程度度验证验证的的计计算机系算机系统统的的变变更更厂房、厂房、设备设备的的变变更更公用系公用系统统的的变变更更产产品品种的增加或取消品品种的增加或取消清清洁洁和消毒方法的和消毒方法的变变更更其他其他变变更的适用范更的适用范
5、围围356/48变更的分类根据变更的性质、范围和对产品质量潜在的影响程度以及变更是否影响注册、变更时限等，可以有不同的分类方法，公司可根据自身实际情况选择适当的分类方法。变更分类包括但不局限于如下所列：357/48变更的分类主要主要变变更更对产品关键质量特性可能有潜在的重大影响，并需要主要的开发工作（如：稳定性试验、对比试验和再验证等）已确定变更的次要次要变变更更对产品的关键质量特性不大可能产生影响，亦不会使生产工艺发生漂移，因而无需主要的开发工作边可批准执行变更合理性358/48变更的分类涉及注册的涉及注册的变变更更超出目前注册文件的描述，需要报告或报送药品监督部门批准的变更不涉及注册的内部
6、不涉及注册的内部变变更更注册文件中无描述或在注册文件描述的范围内，无需报送药品监督部门批准的变更359/48变更的分类永久永久变变更更批准后将长期执行的变更临时变临时变更更因某种原因而做出的临时性的改变，但随后将恢复到现有状态360/48变更的处理程序级变级变更程序（不影响注册的内部更程序（不影响注册的内部变变更程序）更程序）任何变更都应该经过如下程序：变更申请变更评估变更批准变更关闭变更效果评估跟踪变更的执行361/48变更的处理程序（1）变变更申更申请请变变更更发发起人起人应应起草一份起草一份变变更申更申请请，变变更申更申请请至少包括但不限于如下至少包括但不限于如下内容：（内容：（见见下下
7、页页）变更申请应首先提交变更系统管理员进行编号、登记和审核，合格后交相关部门和人员间进行传阅和评估。362/48变更的处理程序 变更描述 变更理由 受影响的文件和产品 受影响的生产厂、承包商、API的接收厂和客户等 支持变更的追加文件 行动计划 变更申请人和批准人的签名363/48变更的处理程序（2）变变更更评评估估变更应由相关领域的专家和有经验的专业人员组成专家团队进行评估，由生产、质量控制、工程、物料管理、EHS、药政法规和医学部门的人员等组成专家团队评估变更可能带来的影响并确定应采取的行动包括是否需要进行开发性的研究工作以确保变更在技术上的合理性。这些开发性的工作可能包括但不限于如下内容
8、：稳定性研究生物等效性研究验证和（或）确认研究小规模和（或）试验批生产364/48变更的处理程序（2）变变更更评评估（估（续续）应制定预期可接受的评估标准，并在研究方案中描述并经质量和相关部门批准，可以使用质量风险管理系统来评估变更，评估的形式和程度应与风险水平相适应。应评估变更是否会对注册产生影响。不涉及注册的变更可以按照内部程序批准。涉及注册的变更应按注册要求进行上报、审批。变更的评估结果应由相关部门和质量负责人批准。365/48变更的处理程序（3）变变更批准更批准批准变更至少要提供如下信息：开发性工作所产生的所有支持数据需要的其他文件和信息变更批准后应采取的行动（例如：修改相关文件、完成
9、培训）行动计划和责任分工变更必须得到相关部门和质量部门的批准。变更如果影响到其他生产厂、承包商、API的接收厂和客户等，则应通知外部并获得其认可。366/48变更的处理程序（4）变变更更执执行行只有得到书面批准后，方可执行变更。应建立起追踪体系以保证变更按计划实施。367/48变更的处理程序（5）变变更效果的更效果的评评估估变更执行后应进行效果评估，以确认变更是否已达到预期的目的。对于次要或明显的变更评估可以作为变更执行过程的一部分。但是，对于影响和范围较大的变更，评估要在得到了适当数据的基础上进行。368/48变更的处理程序（6）变变更关更关闭闭当变更执行完毕，相关文件已被更新，重要的行动已
10、经完成，后续的评估已进行并得出变更的有效性结论后，变更方可关闭。369/48变更的处理程序级变级变更程序（涉及注册的内部更程序（涉及注册的内部变变更程序）更程序）涉及注册的变更除经过内部审批外，还需通过相关市场药监部门的批准。世界各地区或国家对于涉及注册的变更有不同的分类、注册文件的要求和报告、备案或注册审批规定，应遵循不同地区或国家的要求。370/48变更实施总结 任何影响产品质量或注册的变更应通过正式的变更程序加以控制 变更控制系统应包括从变更申请、到执行和效果评估的全过程 所有涉及注册的变更还应通过药监部门的批准。371/48第二部分变变更管理的常更管理的常见问题见问题372/48变更管
11、理的常见问题1、谁来发起变更？2、变更应评估哪些方面？3、谁来审核批准变更？4、何时执行变更？5、如何进行变更效果的评估？6、如何进行变更系统的回顾？373/48变更管理的常见问题1、谁谁来来发发起起变变更？更？变变更通常由更通常由变变更更发发生的部生的部门发门发起，例如：起，例如：生生产产工工艺艺、处处方、方、设备设备的的变变更更质质量量标标准、准、检验检验方法的方法的变变更更原原辅辅料供料供应应商的商的变变更更计计算机系算机系统统的的变变更更公用系公用系统统的的变变更更生生产产部部负责负责质质量部量部负责负责物料管理部物料管理部负责负责IT负责负责工程部工程部负责负责374/48变更管理的
12、常见问题2、变变更更应评应评估哪些方面？估哪些方面？变更评估是变更控制系统中最重要的部分，因为评估全面与否将直接影响到变更的结果。变更通常评估下面的内容： 对产对产品品质质量的影响量的影响 质质量量标标准准 检验检验方法及方法方法及方法验验证证 稳稳定性研究定性研究 生物等效研究生物等效研究 工工艺验证艺验证 杂质杂质概况概况 其他其他 对对法法规规的影响的影响 是否影响注册是否影响注册 是否需要是否需要GMP认认证证 对对EHS的影响的影响 对对其他系其他系统统的影响的影响 标签标签和包装和包装 计计算机化系算机化系统统 培培训训系系统统 文件系文件系统统 质质量量协议协议 通用工程系通用工
13、程系统统 物料管理物料管理 其他其他375/48变更管理的常见问题3、谁谁来来审审核批准核批准变变更？更？ 变更系统的管理员应负责变更申请文件的形式审查，即确保表格填写齐全，内容准确，所附资料完整，符合规程要求。 各领域专家应负责评估变更对本领域可能带来的影响。例如：质量和生产专家负责评估变更对产品质量的影响；法规专家将评估变更是否影响注册，是否需要GMP认证；EHS专家将评估变更对EHS方面的影响，等等。 最终批准应由质量负责人和相关部门负责人批准。376/48变更管理的常见问题4、何、何时执时执行行变变更？更？ 对不影响注册的内部变更，在得到内部批准后即可执行变更。 对于影响注册并涉及多个
14、市场的变更，不仅需要内部批准，还应得到不同国家的注册批准才可执行变更。377/48变更管理的常见问题5、如何、如何进进行行变变更效果的更效果的评评估？估？ 应对变更执行后生产的药品质量进行评估。 如果变更影响到药品的有效期，则应对变更实施后生产的药品进行稳定性考察。378/48变更管理的常见问题6、如何、如何进进行行变变更系更系统统的回的回顾顾？定期对变更系统的有效性、可操作性和规程执行的符合性进行回顾，可通过年度质量系统回顾、管理规程定期回顾、公司内部质量审计或管理评审等的方式进行，以持续改进变更系统。379/48第三部分变变更管理的案例分析更管理的案例分析380/48说明流程1、变更申请部
15、门填写变更申请表申请变更1、变更申请部门提出变更申请填写变更申请表2、变更影响到的相关部门3、药事部门否变更是否符合法规停止实施政府部门是4、是批准变更评估小组否接下页停止实施2、变更影响到的部门需对变更内容进行确认3、药事部门需对变更内容进行法规确认（是否符合法规要求，是否需要注册报批、备案），部分变更需由政府部门批准4、变更评估小组对变更内容进行评估，并确认变更实施内容（如：变更案例分析流程381/48说明流程变更是否需要研发、验证、稳定性考察、确定包材样式、设备类型等）否否变变更是否可行更是否可行停止停止实实施施是是5、质质量受量受权权人人/质质量量总监总监批准批准实实施施6、变变更申更
16、申请请部部门实门实施施是是7、质质量保量保证证部部否否实实施施过过程是否成功程是否成功停止停止实实施施是是接下接下页页5、质量受权人批准变更的实施6、变更申请部门根据批准内容制定详细的实施方案，并实施7、质量保证部对变更的实施过程进行监督，确保变更的实施符合规定变更案例分析流程382/48说明流程8、实施后的变更须由相关部门对实施情况及结果进行评估审核8、相关部相关部门评门评估估审审核核否否实实施施结结果是否成功果是否成功停止停止实实施施是是政府部政府部门门9、是是质质量受量受权权人人/质质批准批准量量总监总监批准批准执执行行否否停止停止实实施施10质质量保量保证证部部、变变更的更的归归档、追
17、踪、回档、追踪、回顾顾9、质量受权人批准变更正式执行（批准前应获得政府部门批准）10、质量保证部对变更材料进行归档，并对变更后的内容进行追踪及回顾，确保变更达到预期结果变更案例分析流程383/48变更案例分析一1、由政府批准的新地点、由政府批准的新地点2、同样的设备是可用的3、达到了设施要求4、批量改变5、完成工艺验证6、清洁验证已实施7、分析方法验证已实施8、稳定性研究已制定计划9、已修订主处方10、生产许可证是可用的11、法规批文是可用的变更生产地点384/48变更案例分析二1、同、同样样的的设备设备2、安装确、安装确认认3、运行确认4、标准操作规程是适当的5、预防性维护检修和时间校正表是
18、适当的6、使用新设备的工艺验证已制订计划7、使用新设备的清洁验证已制订计划变更生产设备385/482、对有影响的改变已修订包装工艺规程3、工艺验证已完成4、标准已修订5、稳定性研究已制订计划6、法规批准文件是可用的变更案例分析三1、对对有影响的改有影响的改变变已修已修订订生生产产工工艺规艺规程程变更工艺或控制参数386/48变更案例分析四1、主、主处处方和生方和生产产工工艺规艺规程已修程已修订订2、包装指令已修订3、工艺验证已完成变更批量4、清洁验证已制订计划5、稳定性研究已制订计划387/48变更案例分析五变更公用设施/控制参数/软件1、变更需要验证2、变更需要修订包括：a. SOP 标标准
19、操作准操作规规程程b. Spec. 标标准准c. 生生产产工工艺规艺规程程/包装工包装工艺规艺规程程d.预预防性防性维维修修3、变变更影响更影响产产品品质质量（如果是，需量（如果是，需进进行行彻彻底的底的审查审查）388/48变更案例分析六变更1、设计设计布局的布局的变变更更厂房设施2、按照标准（空调洁净系统）控制环境389/48变更案例分析七1、处处理指令已修理指令已修订订2、原料标准已修订3、成品标准已修订4、按照被替代的标准要求的库存继续保留5、符合被替代标准的库存弃用6、验证已完成7、改变需要进行稳定性研究8、法规批文是可用的变更原料（数量、类型、性状）390/48变更包装材料变更案例
20、分析八1、包装指令已修、包装指令已修订订2、包装标准已修订3、符合被替代标准的库存继续保留4、符合被替代标准的库存弃用5、此包材、此包材变变更是否需要更是否需要稳稳定性研究定性研究6、此、此变变更需要更需要变变更包装材料的印刷更包装材料的印刷a.如果是，是否做了如果是，是否做了图图片片设计设计b.如果是，是否修如果是，是否修订订了了标标准准c.、如果是，是否修、如果是，是否修订订了包装指令了包装指令391/48更供应商变更案例分析九1、有、有资资格的供格的供应应商商变2、供应商归入已批准的供应商清单3、稳定性研究已制订计划4、法规批文是可用的392/48变更案例分析十变更标准/标准检测程序1、
21、标标准准/标标准准检测检测程序已修程序已修订订2、分析验证已完成3、反应物、溶剂、反应柱，设备是可用的4、法规批文是可用的393/48（第14讲）考场作文开拓文路能力分解层次(网友来稿)江苏省镇江中学 陈乃香说明：本系列稿共24讲，20XX年1月6日开始在资源上连载【要义解说】文章主旨确立以后，就应该恰当地分解层次，使几个层次构成一个有机的整体，形成一篇完整的文章。如何分解层次主要取决于表现主旨的需要。【策略解读】一般说来，记人叙事的文章常按时间顺序分解层次，写景状物的文章常按时间顺序、空间顺序分解层次；说明文根据说明对象的特点，可按时间顺序、空间顺序或逻辑顺序分解层次；议论文主要根据“提出问
22、题分析问题解决问题”顺序来分解层次。当然，分解层次不是一层不变的固定模式，而应该富于变化。文章的层次，也常常有些外在的形式：1小标题式。即围绕话题把一篇文章划分为几个相对独立的部分，再给它们加上一个简洁、恰当的小标题。如世界改变了模样四个小标题：寿命变“长”了、世界变“小”了、劳动变“轻”了、文明变“绿”了。 2序号式。序号式作文与小标题作文有相同的特点。序号可以是“一、二、三”，可以是“A、B、C”，也可以是“甲、乙、丙”从全文看，序号式干净、明快；但从题目上看，却看不出文章内容，只是标明了层次与部分。有时序号式作文，也适用于叙述性文章，为故事情节的展开，提供了明晰的层次。 3总分式。如高考
23、佳作人生也是一张答卷。开头：“人生就是一张答卷。它上面有选择题、填空题、判断题和问答题，但它又不同于一般的答卷。一般的答卷用手来书写，人生的答卷却要用行动来书写。”主体部分每段首句分别为：选择题是对人生进行正确的取舍，填空题是充实自己的人生，判断题是表明自己的人生态度，问答题是考验自己解决问题的能力。这份“试卷”设计得合理而且实在，每个人的人生都是不同的，这就意味着这份人生试卷的“答案是丰富多彩的”。分解层次，应追求作文美学的三个价值取向：一要匀称美。什么材料在前，什么材料在后，要合理安排；什么材料详写，什么材料略写，要通盘考虑。自然段是构成文章的基本单位，恰当划分自然段，自然就成为分解层次的
24、基本要求。该分段处就分段，不要老是开头、正文、结尾“三段式”，这种老套的层次显得呆板。二要波澜美。文章内容应该有张有弛，有起有伏，如波如澜。只有这样才能使文章起伏错落，一波三折，吸引读者。三要圆合美。文章的开头与结尾要遥相照应，把开头描写的事物或提出的问题，在结尾处用各种方式加以深化或回答，给人首尾圆合的感觉。【例文解剖】 话题：忙忙，不亦乐乎 忙，是人生中一个个步骤，每个人所忙的事务不同，但是不能是碌碌无为地白忙，要忙就忙得精彩，忙得不亦乐乎。 忙是问号。忙看似简单，但其中却大有学问。忙是人生中不可缺少的一部分，但是怎么才能忙出精彩，忙得不亦乐乎，却并不简单。人生如同一张地图，我们一直在自己
25、的地图上行走，时不时我们眼前就出现一个十字路口，我们该向哪儿，面对那纵轴横轴相交的十字路口，我们该怎样选择?不急，静下心来分析一下，选择适合自己的坐标轴才是最重要的。忙就是如此，选择自己该忙的才能忙得有意义。忙是问号，这个问号一直提醒我们要忙得有意义，忙得不亦乐乎。 忙是省略号。四季在有规律地进行着冷暖交替，大自然就一直按照这样的规律不停地忙，人们亦如此。为自己找一个目标，为目标而不停地忙，让这种忙一直忙下去。当目标已达成，那么再找一个目标，继续这样忙，就像省略号一样，毫无休止地忙下去，翻开历史的长卷，我们看到牛顿在忙着他的实验；爱迪生在忙着思考；徐霞客在忙着记载游玩；李时珍在忙着编写本草纲目
26、。再看那位以笔为刀枪的充满着朝气与力量的文学泰斗鲁迅，他正忙着用他独有的刀和枪在不停地奋斗。忙是省略号，确定了一个目标那么就一直忙下去吧!这样的忙一定会忙出生命灵动的色彩。 忙是惊叹号。世界上的人都在忙着自己的事，大自然亦如此，小蜜蜂在忙，以蜂蜜为回报。那么人呢?居里夫人的忙，以放射性元素的发现而得到了圆满的休止符；爱因斯坦在忙，以相对论的问世而画上了惊叹号；李白的忙，以那豪放的诗歌而有了很大的成功；张衡的忙，因为那地动仪的问世而让世人仰慕。每个人都应该有效率的忙，而不是整天碌碌无为地白忙。人生是有限的、短暂的，因此，每个人都应该在有限的生命里忙出属于他的惊叹号；都应在有限的生命里忙出他的人生
27、精彩篇章。 忙是万物、世界、人生中都不可缺少的一部分。作为这世上最高级动物的我们，我们在忙什么呢?我们要忙得有意义，有价值，我们要忙出属于我们的精彩。我们的忙不能永远是问号，而应是省略号和感叹号。忙就要忙得精彩，忙得不亦乐乎。 解剖：本文将生活中的一句口头禅“忙得不亦乐乎”机智翻新，拟作标题，亮出一道美丽的风景。并据此展开述说，让人神清气爽。文章开篇扣题，亮出观点：忙，是人生中一个个步骤，不能碌碌无为地白忙，要忙就忙得精彩，忙得不亦乐乎。然后，作者分别用问号、省略号、惊叹号巧妙设喻，抓住这三种标点符号的特征，摆实事，讲道理，入情入理，入理入心。深刻地阐明人生忙，忙要像问号一样，经常问问自己，不
28、能盲目，不能瞎忙，要忙得有意义；人生如四季一样是有规律的，要选准目标，像省略号一样，毫无休止地忙下去，忙出生命灵动的色彩；而人生有限，每个人都应有限的生命里忙出属于他的惊叹号，忙出人生精彩的篇章。结尾，作者用一个段落总结全文，照应开头，照应题目，有力收束。【精题解析】阅读下面的材料，根据要求作文。在一处地势十分险恶的峡谷，谷底奔腾着咆哮的急流，峡谷间有一座索桥，几根光秃秃、晃悠悠的铁索横在峡谷间，它是通过这个地方的唯一路径，这里经常有人因为失足而跌入深谷。有一天，有三个人来到了这里。一个聋子，一个瞎子，还有一个健康的人。聋子看看这座桥，很害怕，但是他听不到急流的声音，他用眼睛看着脚下步伐，很顺
29、利地过去了。瞎子不知峡谷的险恶，他心平气和，十分稳妥地通过了。第三个人是健康人，一直犹豫不敢走这索桥，可是又没有其他路可走。于是，他十分紧张地硬着头皮走上索桥，到了桥中央，他看到脚下万丈深渊，云雾升腾，听到谷底急流咆哮，早已两腿颤颤，面如土色，一不小心跌下桥去。请就“不要把困难看得太明白”为话题写一篇文章。注意所写内容必须在话题范围之内。试题引用的材料，考生在文章中可用也可不用。立意自定。文体自选。题目自拟。不少于800字。不得抄袭。解析：有时候，把困难看得太明白，分析得太透彻，反而会被困难吓倒以至于阻拦我们前进的脚步。倒是那些未把困难完全看清楚而勇往直前的人，更容易达到终点。 作者邮箱： 13952865227谢谢观赏谢谢观赏
