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1、EGFR-TKI药物如何让患者最大化地受益肺癌分子亚型：非小细胞肺癌TakashiKohnoetal.,TranslLungCancerRes2015;4(2):156-164.东亚NSCLC西方NSCLCTrialN（EGFRm+）EGFRM+ORR（%）PFS（月）HRPFSIRESSAIPASS26119缺失/L858R+其他（8）71.2vs47.39.8vs6.40.48First-SIGNAL4219缺失/L858R84.6vs37.58.4vs6.70.61WJTOG340517219缺失/L858R62.1vs32.29.6vs6.60.49NEJGSG00222419缺失/L
2、858R+其他（6）73.7vs30.710.8vs5.40.30TarcevaOPTIMAL15419缺失/L858R83vs3613.1vs4.60.16EURTAC17319缺失/L858R58vs159.7vs5.20.37ENSURE21019缺失/L858R62vs3411vs5.60.34AfatinibLUX-LUNG330819缺失/L858R+其他（11）61vs2211.1vs6.90.58LUX-LUNG636419缺失/L858R+其他66.9vs23.011.0vs5.60.28IcotinibCONVINCE29619缺失/L858R+其他64.8VS33.89.
3、9VS7.30.67Moketal.,NEJM2009,LeeetalWCLC2009,Mitsudomietal.,LancetOncology2010,MaemondoNEJM2010,Zhouetal.,ESMO2010,RosellLancetOncol2012,YangJCetal.,ASCO2012,WuYLetal.,ASCO2013ShiYK,etal.2016ASCOAbstract9041十项随机研究奠定了EGFR-TKI在EGFR突变阳性患者中的一线治疗地位n事件n(%)中位值(月)95%CI仅接受化疗*2117（81）11.707.2922.87仅接受EGFRTKI33
4、22（67）20.6716.6228.32接受化疗和EGFRTKI9450（53）30.3925.99NRZhouetal.,ASCO2012,abstr7520.1.00.80.60.40.200510152025303540时间（月）OS的概率接受化疗和EGFRTKI的患者vs仅接受化疗的患者p=0.0001仅接受EGFRTKI的患者vs仅接受化疗的患者p=0.057Log-rankpvalue=0239(84)分期 IIIB29(10) IV256(90)EGFR突变 外显子19154(54) 外显子21131(46)合计285(100)HR(95%CI)P交互P0.0880.82(0.
5、42,1.60)0.5620.42(0.29,0.63)0.0010.6930.56(0.27,1.19)0.1300.62(0.43,0.88)0.0060.1030.77(0.34,1.74)0.5240.55(0.39,0.77)0.0010.7110.82(0.19,3.50)0.7890.59(0.42,0.81)0.0010.0770.43(0.27,0.69)0.0010.93(0.58,1.50)0.7670.67(0.49,0.90)0.0080.00.51.01.52.0埃克替尼组更佳对照组更佳次要次要终点点:客客观缓解率解率ORRIcotinib also showed
6、better tumor response rate (64.8% vs 33.8%, p0.001)ORR（%）CONVINCE研究意义与地位pCONVINCE研究与既往9个TKIs研究相比，对照组设计更加科学合理。p对照组培美曲塞+顺铂方案，4周期后培美曲塞同药维持治疗。p培美曲塞JMDB研究显示，培美曲塞方案显著优于其他三代方案、p培美曲塞PARAMOUNT研究显示，同药维持治疗方案能获得显著的生存获益p培美曲塞联合铂类一线治疗及培美曲塞维持治疗是目前晚期肺腺癌的最佳方案pCONVINCE研究首次证实埃克替尼治疗EGFR突变患者优于化疗+单药维持。p9.9mvs7.3m;HR0.67,p
7、=0.008p安全性：埃克替尼组显著低于化疗组，P0.001,常见的不良反应为1、2度皮疹、腹泻等pCONVINCE研究与IPASS，OPTIMAL一样是中国专家对世界的又一重大贡献。pCONVINCE 研究奠定了EGFR-TKI一线治疗EGFR突变的地位不可动摇。对于明确的突变阳对于明确的突变阳性患者，首选推荐性患者，首选推荐的应为的应为TKI治疗治疗如何最大化EGFR-TKI的疗效?l不同突变类型的获益人群（19与21突变）lWhichTKI？lTKI与其它治疗联合？特定EGFR突变及临床特征对EGFRTKIvs化疗治疗EGFR突变肺癌结局的影响：一项Meta分析LeeCK.etal.,J
8、ClinOncol2015;33(17):1958-1965.临床试验HR95%CIHR95%CI19外显子缺失21 外显子突变ENSURE0.200.12-0.330.540.32-0.91EURTAC0.270.17-0.430.530.29-0.97LUX-Lung30.280.18-0.440.730.46-1.16LUX-Lung60.200.13-0.320.320.19-0.54NEJ0020.240.15-0.380.330.20-0.54OPTIMAL0.130.07-0.240.260.14-0.48WJTOG34050.420.26-0.660.690.44-1.07总计
9、0.240.20-0.290.480.39-0.58（p0.001）（p0.001）0.010.1110有利于EGFRTKI有利于化疗0.010.1110有利于EGFRTKI有利于化疗与化疗相比，EGFRTKI治疗19外显子缺失患者的生存获益较21外显子突变增加50%（P0.001）EGFRTKI治疗19外显子缺失患者的PFS获益显著优于21外显子突变LeeCK.etal.,JClinOncol2015;33(17):1958-1965.但无论19还是21突变患者,TKI较化疗均显著降低患者的疾病进展风险19突变患者TKI治疗较化疗显著降低72%的疾病进展风险21突变患者TKI治疗较化疗显著降
10、低53%的疾病进展风险19突变患者和21突变患者分别应用一线TKI和化疗在降低疾病进展风险的比较(HRforPFS)0.280.47化疗更好TKI更好September2014|Volume9|Issue9|e107161如何最大化EGFR-TKI疗效?l不同突变类型的获益人群l哪个更优？lTKI与其它治疗联合？哪个TKI药物更优？lEffectivelTolerablelAffordablePD-153035， IC50: 0.025nMScience, 1994, 265: 1093-95Parke-Davis吉非替尼 VS 厄罗替尼 VS 埃克替尼GefitinibAstraZeneca
11、ErlotinibGenentechIcotinib,BettaPharma从化学结构方面三个TKI药物都有共同的喹唑啉类的母环，因侧链的不同表现在临床上疗效及毒副作用上有所差异，凯美纳为闭环结构102030405060700204060801000OS（%）时间（月）020406080100010203040506070时间（月）PFS（%）风险比（95%CI）=0.81（0.62-1.05）分组例数事件次数中位值（月）P值吉非替尼 12811110.40.108厄洛替尼 12810713.0风险比（95%CI）=0.84（0.63-1.13）分组例数事件次数中位值（月）P值吉非替尼 128
12、9220.10.250厄洛替尼 1289222.9厄罗替尼与吉非替尼相比，无论PFS还是OS都无统计学差异Jin-JiYang,etal.MINI16.13.WCLC2015.CTONG0901：厄罗替尼VS.吉非替尼前瞻性头对头临床研究首个头对头III期随机对照研究：吉非替尼vs.厄洛替尼WJOG5108L提示：吉非替尼未能证明疗效不劣于厄洛替尼HR的CI上限=1.3471.3，非劣效性假设不成立HR=1.125（95%CI=0.940-1.347）N.Katakamietal.,ASCO2014;Abstr.8041.一项纳入559例晚期肺腺癌患者的III期、随机、多中心研究，患者分别接受
13、厄洛替尼或吉非替尼治疗前瞻性WJOG5108研究显示，吉非替尼与厄洛替尼疗效无关异7.56.5ICOGEN研究显示：凯美纳VS吉非替尼疗效相当YShi,etal.LancetOncol.2013Sep;14(10):953-61.主要终点：无进展生存期(PFS)次要终点：总生存期(OS)客观缓解率(ORR)疾病控制率(DCR)疾病进展时间(TTP)生活质量(QoL)安全性与耐受性探索性终点：EGFR基因突变主要入组条件(N=399)l年龄：1875岁lIIIB或IV期NSCLCl预期生存12周l已接受1或2化疗方案(至少1个含铂)lPS评分2l1g个符合RECIST标准的靶病灶l各器官功能状况
14、良好吉非替尼250mgqd(n=199)凯美纳125mgTid(n=200)1:1随机评价凯美纳和吉非替尼治疗既往接受过一个或两个化疗的局部晚期或转移的NSCLC患者的疗效和安全性的多中心、随机、双盲、双模拟、平行对照III期临床研究ICOGEN研究：吉非替尼vs.凯美纳Y Shi,et al. Lancet Oncol. 2013 Sep;14(10):953-61. PFS (m)ORR (%)DCR(%)OS(m)TTP(m)*一年OS(%)FAS(N)突变(N)野生(N)FAS突变野生凯美纳4.6(200)7.8(29)2.4(39)27.6595.175.413.35.158.8吉非
15、替尼3.4(199)5.3(39)2.2(27)27.2543.174.913.93.658.2突变和野生：指EGFR突变型和野生型*有统计学显著意义凯美纳厄洛替尼吉非替尼一代TKI: 三者疗效相当，无差异一线PFS:9.9月二线PFS:7.8月一线PFS:9.8月二线PFS:6.5月一线PFS:月11月二线PFS:7.5月N.Katakamietal.,ASCO2014;Abstr.8041YShi,etal.LancetOncol.2013Sep;14(10):953-61.1st generation vs 2nd generation临床试验Pooled或Meta分析ARCHER105
16、0Randomized,PhaseIIIstudy（2013）dacomitinibvs.gefitinib101项试验的Pooled分析（2014）afatinibvs.gefitinibvs.chemotherapyARCHER1009RandomizedPhaseIIIStudy（2014）Dacomitinibvs.Erlotinib12项III期试验的Meta分析（2014）Erlotinibvs.gefitinibvs.afatinibvs.IcotinibWJOG5108LRandomized,PhaseIIIstudy（2014）gefitinibvs.erlotinib8项I
17、II期试验的Meta分析（2014）Erlotinibvs.gefitinibvs.afatinibvs.chemotherapyLUX-Lung7Arandomised,open-label,phaseIIBtrial（2015）afatinibvs.gefitinib96项期试验的Meta分析（2015）gefitinibvs.erlotinibvs.afatinibvs.dacomitinibvs.IcotinibLUX-Lung8Arandomised,open-label,phaseIIItrial（2015）afatinibvs.erlotinib8项III期试验的Meta分析（2
18、015）Erlotinibvs.gefitinibvs.afatinib哪个TKI更优？lEffectivelTolerablelAffordableTKI药物：安全性的间接比较(所有级别不良事件)发生率(%)ICOGENISELBR21ICOGEN药物吉非替尼吉非替尼厄洛替尼凯美纳腹泻27.6275518.5恶心5.017403.0皮疹49.2377640因毒性退出研究4.5552.5Shepherd FA, et al. J Clin Oncol 2000; 18:2095-2103.Thatcher N, et al. Lancet 2005; 366:1527-1537.Shepher
19、d FA, et al. N Engl J Med 2005; 353:123-132.Sun Y, et al. Presented at 2011 WCLC and 2012 ASCO.WhatisgooddruglEffectivelTolerablelAffordable3个EGFRTKI药物的价格比较时间段比较项目吉非替尼厄罗替尼凯美纳国家谈判前月治疗费用1.5万1.9万1.2万赠药5赠4赠6赠*日治疗费用500元/天657元/天400元/天国家谈判后月治疗费用7000180006000减价幅度55%30%54%日治疗费用233元/天460元/天183元/天赠药10赠4+(8)+1赠
20、12赠*总价按照10个周期计算（和一线PFS类似）；*假设：患者支付部分按照40%患者自负，60%国家报销计算；*部分省市已经在医保报销范围内*肿瘤资讯如何最大化EGFR-TKI疗效?l不同突变类型的获益人群lWhichTKI？lTKI与其它治疗联合？TKI与其它治疗的联合TKI化疗抗血管其它小分子抑制剂免疫放疗TKI未来面临的问题？第一代靶向药物耐药机制1、靶基因改变；2、旁路、下游通路激活；3、表型转化；4、机制不明；5、药理学方面的问题第一代EGFRTKI的耐药机制第一代ALK抑制剂的耐药机制SequistLV，etal.SciTranslMed2011，23；3（75）DoebeleRC,etal.ClinCancerRes2012;18(5):1472-1482.内容小结p随着肺癌个体化治疗的发展，对于晚期NSCLC有EGFR基因突变患者，应优先给予TKI治疗，使患者最大化受益p对于临床应用的几种TKI，研究显示疗效相当，凯美纳安全性更优pTKI与其他治疗手段的联合，是最大化地发挥TKI的疗效pTKI在术后辅助治疗的选择，是TKI需要探索和临床研究验证的领域pTKI耐药问题处理是TKI的发展方向谢谢!
