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1、新药研究概论新药研究概论Outline of Drug Research新药研究概论新药研究概论 引言引言 Introduction 先导化合物的产生先导化合物的产生 Lead discovery 先导化合物的优化先导化合物的优化 Lead optimization Introduction 新药研发新药研发 R&D of New Drugs 新药新药 新药研发过程新药研发过程 新药研发涉及学科新药研发涉及学科 新药研发特点新药研发特点 药物分子设计药物分子设计 Molecular Drug Design 概念及内容概念及内容 先导化合物先导化合物 Lead CompoundNew Drugs
2、 新药系指我国未生产过的药品。按新药系指我国未生产过的药品。按审批管理的要求，新药分为中药、审批管理的要求，新药分为中药、化学药品和生物药品（新药审批办化学药品和生物药品（新药审批办法）法）新化学实体新化学实体 NCE new chemical entities 首次成为药品的新化学结构首次成为药品的新化学结构新药研发过程新药研发过程1、制定研究计划，设计实验方案并实施、制定研究计划，设计实验方案并实施之之，获得获得 潜在潜在NCE2、临床前研究，获得临床前研究，获得 IND（investigational new drug） 西药临床前西药临床前22项（新药证书，项（新药证书，25项）项）
3、中药临床前中药临床前19项（新药证书，项（新药证书，22项）项）新药研发过程新药研发过程3、临床试验（或临床验证），获得、临床试验（或临床验证），获得 NDA（new drug approval） Phase I: 2030例健康受试者例健康受试者 Phase II: 不少于不少于100例典型患者例典型患者 Phase III: 不少于不少于300例患者例患者4、上市后研究，临床药理上市后研究，临床药理一类试生产期，一类试生产期，Phase IV: 2000例例 新药研发是一项系统工程，涉新药研发是一项系统工程，涉及多个学科及多个学科 分子生物学分子生物学 分子药理学分子药理学 生物信息学生物
4、信息学 药物化学药物化学 计算机科学计算机科学 药物分析化学药物分析化学 药理学药理学 毒理学毒理学 药剂学药剂学 制药工艺学制药工艺学发现发现I 期期II 期期III 期期IV 期期政政府府审审批批临床前临床前研究研究临床实验临床实验平均约平均约1515年年AtorvastatinSimvastatinLansoprazoleErythropoietinOlanzapineErythropoietinSertralineCelecoxibGabapentinEsomeprazole 新药研发特点新药研发特点 投资高投资高 周期长周期长 风险高风险高 利润高利润高 竞争激烈竞争激烈 Intro
5、duction 新药研发新药研发 R&D of New Drugs 新药新药 新药研发过程新药研发过程 新药研发涉及学科新药研发涉及学科 新药研发特点新药研发特点 药物分子设计药物分子设计 Molecular Drug Design 概念及内容概念及内容 先导化合物先导化合物 Lead Compound药物作用的三个重要相药物作用的三个重要相给药剂量给药剂量剂型崩解药物溶出剂型崩解药物溶出可被吸收的药物可被吸收的药物药物利用度药物利用度吸收、分布、代谢、排泄吸收、分布、代谢、排泄可产生作用的药物可产生作用的药物生物利用度生物利用度药物与靶点相互作用药物与靶点相互作用效应效应药剂相药剂相药代动力
6、相药代动力相药效相药效相Molecular drug design 药物的基本属性（药物的基本属性（安全性、有效性、安全性、有效性、稳定性、可控性稳定性、可控性），在一定意义上，），在一定意义上，由药物的化学结构所决定由药物的化学结构所决定 药物分子设计是实现新药创制的主药物分子设计是实现新药创制的主要途径和手段要途径和手段 通过科学的构思和理论的规划，构建通过科学的构思和理论的规划，构建具有预期药理活性的新化学实体的分具有预期药理活性的新化学实体的分子操作。子操作。Molecular drug design 创制新药的四要素创制新药的四要素 生物靶标的选择生物靶标的选择 检测模型的确定检测模
7、型的确定 先导化合物的发现先导化合物的发现 先导化合物的优化先导化合物的优化Molecular drug design药物分子设计由多学科相互穿插，药物分子设计由多学科相互穿插，交替进行交替进行药物设计学药物设计学分子生物学分子生物学结构生物学结构生物学基因组基因组生物信息学生物信息学数学数学统计学统计学药物化学药物化学有机药物化学有机药物化学计算机科学计算机科学计算化学计算化学分子药理学分子药理学一般药理学一般药理学 Introduction新药研发新药研发 R&D of New Drugs新药新药新药研发过程新药研发过程新药研发涉及学科新药研发涉及学科新药研发特点新药研发特点药物分子设计药
8、物分子设计 Molecular Drug Design概念及内容概念及内容先导化合物先导化合物 Lead Compound先导化合物先导化合物 Lead compound简称先导物（简称先导物（Lead），），是指新发现是指新发现的对某种靶标和模型呈现明确药理的对某种靶标和模型呈现明确药理活性的化合物。活性的化合物。应与应与 hit 相区别相区别Lead compoundsA lead is a representative of a compound series with sufficient potential (as measured by potency, selectivity,
9、pharmacokinetics, physicochemical properties, novelty, and absence of toxicity) to progress to a full drug development program.药物分子设计的策略基础药物分子设计的策略基础分子的多样性、互补性和相似性构成了设分子的多样性、互补性和相似性构成了设计方法的策略基础计方法的策略基础分子的分子的多样性（多样性（diversity）是先导物发现的是先导物发现的物质基础物质基础分子的分子的互补性（互补性（complementarity）是分子是分子识别和受体识别和受体-配体结合的基
10、础和推动力配体结合的基础和推动力分子的分子的相似性（相似性（similarity）在不同的层次上在不同的层次上有不同的含义有不同的含义先导物发现先导物发现先导物优化先导物优化互补性互补性相似性相似性多样性多样性包容性包容性反相似性反相似性不相似性不相似性Lead discovery分子的多样性分子的多样性天然生物活性物质天然生物活性物质组合化学组合化学组合生物合成和组合生物催化组合生物合成和组合生物催化基于临床副作用观察产生先导物基于临床副作用观察产生先导物虚拟筛选虚拟筛选分子的互补性分子的互补性基于生物大分子结构和作用机理的药物分基于生物大分子结构和作用机理的药物分子设计子设计反义寡核苷酸反
11、义寡核苷酸Lead discovery and optimization分子的相似性分子的相似性基于内源性配体分子的药物设计基于内源性配体分子的药物设计过渡态类似物过渡态类似物肽模拟物肽模拟物生物电子等排置换生物电子等排置换类似物变换类似物变换药物合成的中间体药物合成的中间体基于代谢转化基于代谢转化天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质作为先导物 天然生物活性物质来源广泛天然生物活性物质来源广泛 植物植物 动物动物 微生物微生物 海洋生物海洋生物 矿物矿物天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质作为先导物 天然生物活性物质的特点天然生物活性物质的特点 新颖的结构类型（分子多样性）新颖的结
12、构类型（分子多样性） 独特的药理活性独特的药理活性 资源有限及地域性差异资源有限及地域性差异 有效成分含量很低有效成分含量很低 大多数结构复杂，作用强度不同大多数结构复杂，作用强度不同天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质作为先导物青蒿素青蒿素青蒿素青蒿素Artemisinin黄花蒿黄花蒿Artemisia annula蒿甲醚蒿甲醚Artemether生物利用度较低生物利用度较低复发率高复发率高天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质作为先导物喜树碱喜树碱羟基喜树碱羟基喜树碱Hydroxycamptothecin喜树喜树Camptotheca acuminata拓扑替康拓扑替康Topot
13、ecan水溶性水溶性较差，毒性大较差，毒性大天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质作为先导物紫杉醇紫杉醇紫杉醇紫杉醇Taxol红豆杉红豆杉Taxus紫杉特尔紫杉特尔Taxotere天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质作为先导物局麻药局麻药可卡因可卡因Cocaine南美洲古柯南美洲古柯Erythroxylum coca Lam普鲁卡因普鲁卡因Procaine天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质作为先导物抗生素类抗生素类天然抗生素天然抗生素微生物培养液微生物培养液半合成抗生素半合成抗生素天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质作为先导物他汀类降脂药他汀类降脂药美伐他汀美伐他汀Me
14、vastatin洛伐他汀洛伐他汀 Lovastatin辛伐他汀辛伐他汀Simvastatin普伐他汀普伐他汀Pravastatin桔青霉菌等桔青霉菌等Penicillium citrinum氟伐他汀氟伐他汀Fluvastatin天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质作为先导物动物毒素动物毒素蛇毒蛇毒Bungarotoxin，N2受体拮抗剂受体拮抗剂肌松肌松药药蛇毒蛇毒Batroxobin，溶血栓酶溶血栓酶抗栓药抗栓药鱼毒鱼毒Tetrodotoxin，钠通道阻断剂钠通道阻断剂心血心血管药物管药物蜂毒蜂毒Apamin，钙通道阻断剂和钾通道开钙通道阻断剂和钾通道开放剂放剂心血管药物心血管药物组合
15、化学组合化学Combinatorial chemistry同时制备含众多分子的化合物库同时制备含众多分子的化合物库以代数级数增加构建块的数目，库容以代数级数增加构建块的数目，库容量则以几何级数增加量则以几何级数增加与高通量筛选（与高通量筛选（high-throughput screening, HTS）技术结合，可极大技术结合，可极大地加快先导物发现和优化的速度地加快先导物发现和优化的速度组合合成组合合成Combinatorial synthesis平行合成和混分合成平行合成和混分合成固相合成和液相合成固相合成和液相合成小分子组合合成小分子组合合成计算机辅助设计及虚拟库合成计算机辅助设计及虚拟
16、库合成八学期选修课八学期选修课“组合化学与新药研组合化学与新药研究究”组合生物合成组合生物合成Combinatorial biosynthesis基本原理基本原理基因变异（混合、匹配、交换、突变等）基因变异（混合、匹配、交换、突变等）基因克隆基因克隆多种变异的酶系多种变异的酶系多种非天然的天然物质多种非天然的天然物质聚酮合酶催化合成红霉素聚酮合酶催化合成红霉素组合生物催化组合生物催化Combinatorial biocatalysis基本原理基本原理变异酶系或微生物酶系变异酶系或微生物酶系催化小分子化合物转化催化小分子化合物转化多种人工的天然化合物多种人工的天然化合物岩白菜内酯的生物催化组合库
17、岩白菜内酯的生物催化组合库 基于临床副作用观察产生的先导物基于临床副作用观察产生的先导物 作用与作用与 作用的分离作用的分离异丙嗪的镇静作用异丙嗪的镇静作用 Promethazine异丙异丙嗪（抗过敏药）嗪（抗过敏药）Chlorpromazine氯丙嗪（安定）氯丙嗪（安定）Thiazinamium噻丙胺（支气管扩张）噻丙胺（支气管扩张）磺胺家族的发展磺胺家族的发展单氨氧化酶抑制剂的发现单氨氧化酶抑制剂的发现格鲁米特的芳构酶抑制作用格鲁米特的芳构酶抑制作用筛选发现先导物筛选发现先导物随机与非随机筛选随机与非随机筛选 Random/nonrandom screening高通量筛选高通量筛选 Hig
18、h-throughput screening (HTS)虚拟筛选虚拟筛选 Virtual screeningVirtual screening用计算机筛选的方法称为虚拟筛选用计算机筛选的方法称为虚拟筛选，或或称称in silico筛选筛选 ，成为，成为in silico-in vitro-in vivo模式模式 。用一系列用一系列“基于知识的滤片基于知识的滤片”对虚拟库对虚拟库“筛选筛选”，以，以“浓缩浓缩”出能够满足预定出能够满足预定标准的化合物。标准的化合物。这些滤片包括类药性这些滤片包括类药性( (drug like) )，药代动药代动力学性质，毒性，知识产权问题以及与力学性质，毒性，知
19、识产权问题以及与受体的互补性或与配体的相似性等，是受体的互补性或与配体的相似性等，是通过数据库搜寻和计算化学实现的。通过数据库搜寻和计算化学实现的。 Virtual screening类药性类药性Lipinski归纳的归纳的“类药类药5 5规则规则”( (Rule of Five) )，概括了类药的最低标准，即分子概括了类药的最低标准，即分子量在量在500500以下；氢键的给体不超过以下；氢键的给体不超过5 5个；个；氢键的接受体不超过氢键的接受体不超过1010个；计算的分配个；计算的分配系数系数( (正辛醇正辛醇- -水系统水系统) )clogPclogP值不超过值不超过5 5。上述原则只限
20、于化合物经被动扩散机理上述原则只限于化合物经被动扩散机理的吸收。的吸收。化合物的柔性不宜过强。否则会存在许化合物的柔性不宜过强。否则会存在许多种构象多种构象 化合物不得含有重金属和反应活性基团。化合物不得含有重金属和反应活性基团。 药代动力学性质药代动力学性质临床试验被终止淘汰的候选药物临床试验被终止淘汰的候选药物40%40%是由于是由于药代动力学不合理造成的药代动力学不合理造成的 决定药物能够穿越细胞膜并在胞浆中转运的决定药物能够穿越细胞膜并在胞浆中转运的性质是分子的化学结构，表现在分子量，离性质是分子的化学结构，表现在分子量，离解常数，亲脂性，极性表面积，以及形成氢解常数，亲脂性，极性表面
21、积，以及形成氢键的数目等键的数目等 药物的代谢转化主要在肝脏中发生。将细胞药物的代谢转化主要在肝脏中发生。将细胞色素色素P450 2D6P450 2D6和和3A43A4催化中心的三维结构作催化中心的三维结构作为药效团，可用于预测未知化合物的代谢命为药效团，可用于预测未知化合物的代谢命运。通过分析化合物的三维结构与半衰期的运。通过分析化合物的三维结构与半衰期的相关性，可以来预测未知物的代谢模式相关性，可以来预测未知物的代谢模式 毒性的预测毒性的预测基于已有化合物的毒性和结构特征，经基于已有化合物的毒性和结构特征，经线性判别分析和多重回归分析得到的模线性判别分析和多重回归分析得到的模型，可用来预测
22、未知物的毒性。型，可用来预测未知物的毒性。基于知识的专家系统基于知识的专家系统( (knowledge-based system) )的软件如的软件如DEREKDEREK，可批处理化合物可批处理化合物的致癌性、致畸性、致突变性、刺激性、的致癌性、致畸性、致突变性、刺激性、皮肤敏感性、急性毒性和神经毒等。另皮肤敏感性、急性毒性和神经毒等。另一个基于知识的专家系统是一个基于知识的专家系统是HazardExpertHazardExpert程序，通过输入化合物名程序，通过输入化合物名称、给药途径、剂量和用药时程，程序称、给药途径、剂量和用药时程，程序可给出结果。可给出结果。基于结构的设计基于结构的设计
23、 在受体结构信息已知的情况下，可在受体结构信息已知的情况下，可根据结合部位的三维结构信息，用根据结合部位的三维结构信息，用分子对接方法，对互补性好、评分分子对接方法，对互补性好、评分高的化合物，可预计有较强的亲和高的化合物，可预计有较强的亲和力。若不知受体的三维结构，可根力。若不知受体的三维结构，可根据药效团特征筛选虚拟库，并以不据药效团特征筛选虚拟库，并以不同程度的限制条件，同程度的限制条件，“滤除滤除”与药与药效团无相似性的分子。效团无相似性的分子。 知识产权的预测知识产权的预测化合物具备自主的知识产权和专利化合物具备自主的知识产权和专利保护的前景，是开发决策的重要指保护的前景，是开发决策
24、的重要指标，筛选虚拟库和组合库时要剔除标，筛选虚拟库和组合库时要剔除已被其它专利覆盖或有可能侵权的已被其它专利覆盖或有可能侵权的化合物。所以，完备的化合物检索化合物。所以，完备的化合物检索查新系统可确保化合物结构的新颖查新系统可确保化合物结构的新颖性。性。 Lead discovery分子的多样性分子的多样性天然生物活性物质天然生物活性物质组合化学组合化学组合生物合成和组合生物催化组合生物合成和组合生物催化基于临床副作用观察产生先导物基于临床副作用观察产生先导物虚拟筛选虚拟筛选分子的互补性分子的互补性基于生物大分子结构和作用机理的药物分基于生物大分子结构和作用机理的药物分子设计子设计反义寡核苷
25、酸反义寡核苷酸基于生物大分子结构基于生物大分子结构和作用机理设计先导物和作用机理设计先导物 合理药物设计合理药物设计 Rational drug design合理药物设计即以药物作用靶点的三维合理药物设计即以药物作用靶点的三维结构和生物化学作用机制为基础进行药结构和生物化学作用机制为基础进行药物设计的方法物设计的方法Structure-based drug designMechanism-based drug designStructure-based drug design了解生物大分子（受体）的三维结构，了解生物大分子（受体）的三维结构，特别是与配体分子形成的复合物的三维特别是与配体分子形
26、成的复合物的三维结构，是前提结构，是前提大分子与小分子的结合模式是基础大分子与小分子的结合模式是基础多种方法并用多种方法并用数据库搜寻数据库搜寻分子碎片连接分子碎片连接从头构建从头构建HIV proteaseComplex of HIV protease and its inhibitorInteractions between enzyme and substrate peptidePeptidomimetic HIV protease inhibitorsP1P1H-bonddonor/acceptor8.5-12.0 3.5-6.5 3.5-6.5 HIV protease inhibi
27、torsHIV protease inhibitors Interactions between enzyme and inhibitorsHIV protease inhibitorsCHH4.1-6.1 4.4-6.4 1.8-3.8 HIV protease inhibitorsIC50=0.32 mol/L由受体结构特点设计活性化合物由受体结构特点设计活性化合物作用于同一受体的药物活性构象分析作用于同一受体的药物活性构象分析伸展型构象伸展型构象平面伸展型构象平面伸展型构象从酶从酶作用发现先导物作用发现先导物ACE抑制剂抑制剂 ACE的功能的功能将将Angiotensin I 从羧基端水
28、解掉二肽，从羧基端水解掉二肽，活化成活化成Angiotensin II将将Bradykinin 从从羧基端水解掉二肽失羧基端水解掉二肽失活活 天然天然ACE底物及一些肽类天然底物及一些肽类天然 ACE抑制剂抑制剂每克分子每克分子ACE含有一克原子含有一克原子Zn+Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser血管紧张素原血管紧张素原 AngiotensinogenAsp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu血管紧张素血管紧张素I Angiotensin IAsp-Arg-Val-Tyr-Ile-H
29、is-Pro-Phe血管紧张素血管紧张素II Angiotensin II血管收缩血管收缩血压升高血压升高醛固醛固酮酮 Aldosterone 血容量增加血容量增加肾肾素素 Renin血管紧张素转化酶血管紧张素转化酶 ACEAngiotensin-converting enzyme Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg舒缓激肽舒缓激肽 BradykininArg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro血压下降血压下降ACE血管舒张血管舒张Hypothetical active site of carboxypeptidase AHypothetical
30、 binding of inhibitors to ACE血管紧张素转化酶抑制剂血管紧张素转化酶抑制剂ACEACE抑制剂抑制剂ACEACE的功能的功能羧肽酶羧肽酶A A的作用模式的作用模式肽类抑制剂的结合模式肽类抑制剂的结合模式羧烷基脯氨酸羧烷基脯氨酸卡托普利卡托普利依那普利等依那普利等Mechanism-based drug designGABA转氨酶抑制剂氨己烯酸转氨酶抑制剂氨己烯酸酶的过渡态类似物抑制剂酶的过渡态类似物抑制剂GABA aminotransferase inhibitor-VigabatrinGABA aminotransferase inhibitor-Vigabatri
31、nGABA aminotransferase inhibitor-VigabatrinGABA aminotransferase inhibitor-VigabatrinGABA aminotransferase inhibitor-VigabatrinGABA aminotransferase inhibitor-Vigabatrin反义核苷酸反义核苷酸Antisense oligonucleotides能够与能够与DNA 或信使或信使RNA发生特异性发生特异性结合，分别阻断核酸的转录或翻译结合，分别阻断核酸的转录或翻译功能，阻止与病理过程相关的核酸功能，阻止与病理过程相关的核酸或蛋白质的生
32、物合成。这种可与或蛋白质的生物合成。这种可与DNA或信使或信使RNA结合的互补链称作结合的互补链称作反义寡核苷酸。反义寡核苷酸。反义核苷酸反义核苷酸Antisense oligonucleotides基因治疗主要用于由基因组的缺陷基因治疗主要用于由基因组的缺陷或在转录或翻译过程中的失常而发或在转录或翻译过程中的失常而发生的疾病，如癌症、病毒性疾病及生的疾病，如癌症、病毒性疾病及遗传性疾病。遗传性疾病。碱基配对是反义核酸作用的基础碱基配对是反义核酸作用的基础Common building-blocks of nucleic acids反义核苷酸反义核苷酸Antisense oligonucleo
33、tides反义核苷酸作为药物的条件反义核苷酸作为药物的条件制备方法简便、经济制备方法简便、经济具有一定的稳定性具有一定的稳定性具有较强的细胞通透性具有较强的细胞通透性能在靶细胞内保持一定的浓度能在靶细胞内保持一定的浓度能与靶细胞内特定位点作用能与靶细胞内特定位点作用不与其他生物大分子反应不与其他生物大分子反应反义核苷酸反义核苷酸Antisense oligonucleotidesmRNA反义核酸反义核酸反义核苷酸反义核苷酸Antisense oligonucleotides反义寡核苷酸的分子大小是设计的反义寡核苷酸的分子大小是设计的重要环节重要环节1225范围，范围，1520较佳较佳反义核苷酸
34、的类似物反义核苷酸的类似物局部修饰（碱基杂环、硫代、甲基磷局部修饰（碱基杂环、硫代、甲基磷酸酯等）酸酯等）骨架类似物（骨架类似物（PNA等）等）反义核苷酸反义核苷酸Antisense oligonucleotides福米韦生福米韦生 Fomivirsenlowercase, deoxyribose (DNA);s, phosphorothioate linkagePeptide Nucleic Acids (PNA)small interfering RNAs (siRNAs)ITALIC, 2-O-methylriboseLead discovery and optimization分子的相
35、似性分子的相似性基于内源性配体分子的药物设计基于内源性配体分子的药物设计过渡态类似物过渡态类似物肽模拟物肽模拟物生物电子等排置换生物电子等排置换类似物变换类似物变换药物合成的中间体药物合成的中间体基于代谢转化基于代谢转化从内源性活性物质发现先导物从内源性活性物质发现先导物酶反应过程：酶抑制剂酶反应过程：酶抑制剂酶结构酶结构底物、过渡态、产物结构底物、过渡态、产物结构ACEI、COX-2、GABA-T、MAO抑制剂等抑制剂等抗代谢物：酶抑制剂，致死合成抗代谢物：酶抑制剂，致死合成与受体作用过程：激动剂或拮抗剂与受体作用过程：激动剂或拮抗剂受体结构受体结构配体结构配体结构肾上腺素能药物、胆碱能药物
36、、甾体药物等肾上腺素能药物、胆碱能药物、甾体药物等5羟色胺受体激动剂羟色胺受体激动剂脑内脑内5-HT水平降水平降低会引起偏头痛低会引起偏头痛变换结构以提高对变换结构以提高对5-HT1受体选择性受体选择性激动活性激动活性5-HT1激动剂舒马普激动剂舒马普坦（坦（Sumatriptan）用于治疗偏头痛用于治疗偏头痛H2受体拮抗剂类抗溃疡药受体拮抗剂类抗溃疡药 选定靶点组胺选定靶点组胺H2受体受体 确立研发目标抑制胃酸分泌药物确立研发目标抑制胃酸分泌药物 建立动物筛选模型麻醉兔灌胃建立动物筛选模型麻醉兔灌胃从从H2受体天然激动剂组胺入手，以受体天然激动剂组胺入手，以其为先导结构，保留咪唑环，改变侧链
37、，其为先导结构，保留咪唑环，改变侧链，开始优化开始优化H2受体拮抗剂类抗溃疡药受体拮抗剂类抗溃疡药H2受体拮抗剂类抗溃疡药受体拮抗剂类抗溃疡药H2受体拮抗剂类抗溃疡药受体拮抗剂类抗溃疡药肽模拟物肽模拟物蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂肾素的过渡态类似物抑制剂肾素的过渡态类似物抑制剂羟基亚乙基等排体羟基亚乙基等排体Replacement of the scissile bond with various transition state analogue scaffolds in the design of aspartic protease inhibitorsPeptidomimetic HIV-1
38、 protease inhibitors腺苷脱氨酶过渡态类似物抑制剂腺苷脱氨酶过渡态类似物抑制剂1,6-二氢-6-羟甲基嘌呤核苷 Conformycin Deoxyconformycin IIb/IIIa糖蛋白受体拮抗剂糖蛋白受体拮抗剂血栓形成的关键步骤是纤维蛋白原与血小板血栓形成的关键步骤是纤维蛋白原与血小板IIb/IIIa受体结合。受体结合。被被IIb/IIIa受体识别和相互作用的主要区段受体识别和相互作用的主要区段是纤维蛋白原的三肽片断是纤维蛋白原的三肽片断Arg-Gly-Asp（RGD）。）。蛇毒或水蛭素中含有蛇毒或水蛭素中含有RGD的线形或环状肽，的线形或环状肽，是阻断是阻断IIb/
39、IIIa受体活化从而抑制血小板聚受体活化从而抑制血小板聚集的药效团。集的药效团。含有或模拟含有或模拟RGD结构的肽或拟肽可作为纤结构的肽或拟肽可作为纤维蛋白原的拮抗剂，是创制抗血栓药物的一维蛋白原的拮抗剂，是创制抗血栓药物的一个新途径。个新途径。IIb/IIIa糖蛋白受体拮抗剂糖蛋白受体拮抗剂RGDSibrofibanRoxifiban生物电子等排生物电子等排 Bioisosterism1919, Langmuir，无机化学无机化学原子总数相同，电子总数相同，电子的排原子总数相同，电子总数相同，电子的排列状态相同的分子或原子团，叫做电子等列状态相同的分子或原子团，叫做电子等排体排体 Isost
40、eres，或译同电异素物或译同电异素物同电异素物的物理性质有惊人的相似之处同电异素物的物理性质有惊人的相似之处 N2CO, N2OCO2, NO3-CO32- 生物电子等排生物电子等排 Bioisosterism1921, Hckle 1925, Grimm，有机化学有机化学 具有同数的价电子的分子或原子团，具有同数的价电子的分子或原子团，不论是否包含同数的原子或总数相不论是否包含同数的原子或总数相同的电子，都叫做电子等排体同的电子，都叫做电子等排体氢化物置换规则氢化物置换规则Hydride displacement theory从周期表中的第四列起，任何一个元素从周期表中的第四列起，任何一个
41、元素的原子与一个或几个氢原子结合成的分的原子与一个或几个氢原子结合成的分子或原子团，就化学作用的观点说，都子或原子团，就化学作用的观点说，都可以当作是假原子可以当作是假原子 pseudo atom假原子的化学性质，由其所含的氢原子假原子的化学性质，由其所含的氢原子数目的不同而有差别，但都依次与其邻数目的不同而有差别，但都依次与其邻近的较高族元素相似近的较高族元素相似Hydride displacement theory生物电子等排生物电子等排 Bioisosterism1932, Erlenmeyer，药物化学药物化学原子团中只有原子团中只有边界电子边界电子 boundary electron
42、s 或或外围电子外围电子 outer electrons 的数目是决定的数目是决定电子等排体的条件电子等排体的条件用电子等排体性质相似的原理研究药理作用电子等排体性质相似的原理研究药理作用与化学结构的关系用与化学结构的关系生物电子等排生物电子等排 Bioisosterism50 Friedman, 生物电子等排生物电子等排 外围电子数目相同或排列相似，具外围电子数目相同或排列相似，具有相同生物活性或拮抗生物活性的有相同生物活性或拮抗生物活性的原子、基团或部分结构，即为生物原子、基团或部分结构，即为生物电子等排体电子等排体Friedmans Bioisosteres I: F Cl Br I;
43、OH SH SeH; NH2; CH3 II: O S Se Te; NH; CH2 III: N P As Sb Bi; CH IV: C Si N+ P+ As+ Sb+ (S+) V: -CH=CH- -S- -O- -NH- (in aromatic ring)生物电子等排生物电子等排 Bioisosterism70 Burger classical isosteres nonclassical isosteresclassical isosteres1. Univalent atoms and groupsa. CH3 NH2 OH Fb. Cl PH2 SHc. Br i-Prd.
44、 I t-Bu2. Bivalent atoms and groupsa. -CH2- -NH- -O- -S- -Se-b. -COCH2R -CONHR -CO2R -COSRclassical isosteres3. Trivalent atoms and groupsa. -CH= -N= b. -P= -As=4. Tetravalent atomsa. CSi b. =C= =N+= =P+=5. Ring equivalentsa. -CH=CH- -S- b. -CH= -N=c. -O- -S- -CH2- -NH-nonclassical isosteres1. Hydro
45、xy group OH NHCOR NHSO2R CH2OH NHCONH2 NHCN CH(CN)22. HalogenF Cl Br I CF3 CN N(CN)2 C(CN)33. Ether -O- -S- 4. Carbonyl groupnonclassical isosteres5. Carboxylic acid group6. Thiourea7. Spacer group nonclassical isosteres8. Catechol9. Pyridine10. HydrogenBioisosteric replacements of the pyridine ring
46、 in a series of factor Xa inhibitorsIn vitro inhibition of acetylcholinesterase： pyridine, thiadiazole, and triazine replacementof the pyridazine ringAn indication could be given by the comparison of the boiling points of these heterocycles assuming that the more similar the boiling point is, the mo
47、st appropriate the bioisostere is. A possible interpretation of these results can be the fact that in the heterocyclic series, the boiling point is correlated to the dipolar moment of the molecule and that, for two heterocyclic rings having the same aromatic geometry, the similarity of the dipolar m
48、oments may represent the dominant feature.某些官能团的等电性、等疏水性、等立体性某些官能团的等电性、等疏水性、等立体性Topliss决策法决策法类似物变化的一般方法类似物变化的一般方法剖裂物剖裂物同系物同系物引入烯键引入烯键合环和开环合环和开环大基团的引入、去除或置换大基团的引入、去除或置换改变基团的电性改变基团的电性生物电子等排生物电子等排孪药孪药剖裂物简化复杂结构剖裂物简化复杂结构剖裂物简化复杂结构剖裂物简化复杂结构同系物变换同系物变换 Homology principle A-(CH2)n-B 彼此互为同系物彼此互为同系物 同系物的理化性质及生物
49、活性的变同系物的理化性质及生物活性的变化无统一规律化无统一规律 递变递变 gradation 交替交替 alternation 翻转翻转 inversionabcdea. 溶解度溶解度 mol 106/lb. 对伤寒杆菌的毒性对伤寒杆菌的毒性 浓度倒数浓度倒数 l/mol 106c. 降低水表面张力降低水表面张力 至至50达因达因/cm2的的 浓度浓度 mol 106/ld. 25 C时蒸汽压时蒸汽压 mm 104 e. 水水/棉子油中的棉子油中的 分配系数分配系数 103正第一醇正第一醇GradationnEEn活性递增活性递增0102030405060708090100C1 C2 C3 C
50、4 C5 C6HRDuration of Anaesthesia (min)H11CH323C2H534C3H749C4H993活性递增活性递增050100150200250300350400450500C1 C2 C3 C4 C5 C6HRSpasmolytic activityCH38C2H512C3H724C4H998C5H11240C6H13410C7H15490C7PAF-acether 同同系物的抗凝作用系物的抗凝作用020040012006008001400100059 11 15 17 193Chain lengthGABA拮抗剂与拮抗剂与GABAA受体的亲和性受体的亲和性01
51、0206030407050n=2n=3n=5n=4n=1AlternationnEnEincompletecomplete氨基喹啉类的抗疟活性氨基喹啉类的抗疟活性02040608010045768910 Effectn羟苯乙酮衍生物的白三烯拮抗活性羟苯乙酮衍生物的白三烯拮抗活性10203040506045763nInversionR血压升高血压升高血压降低血压降低HCH3C2H5C3H7i-C3H7C4H9i- C4H9InversionCarbachol拟胆碱药拟胆碱药Dibutoline抗胆碱药抗胆碱药引入烯键引入烯键插烯原理（插烯原理（Vinylogy principle）：）：插烯插烯
52、物物 A-(CH=CH)n-B，A、B 之间的电性可之间的电性可通过共轭双键传递。通过共轭双键传递。可应用于其他共轭体系：亚胺、乙炔基、可应用于其他共轭体系：亚胺、乙炔基、苯环、芳杂环等。苯环、芳杂环等。引入烯键引入烯键在饱和碳链上引入双键，分子的构型和在饱和碳链上引入双键，分子的构型和构象改变较大，生物活性变化也较大。构象改变较大，生物活性变化也较大。插烯物与原药物相比，通常易代谢降解、插烯物与原药物相比，通常易代谢降解、活性降低和毒性可能增大（共轭双键的活性降低和毒性可能增大（共轭双键的反应性）。反应性）。插烯物变换时，插烯物变换时，A-(CH=CH)n-B，改变了改变了A、B间的距离。间
53、的距离。引入烯键引入烯键引入烯键引入烯键作用相似，时间缩短作用相似，时间缩短合环和开环合环和开环合环使合环使构象固定，影响药效学性质构象固定，影响药效学性质药效不变药效不变药效增强药效增强药效降低药效降低产生新药效产生新药效活性构象的研究活性构象的研究改变药动学性质，可用于设计前药改变药动学性质，可用于设计前药合环和开环合环和开环作用增强作用增强合环和开环合环和开环合环和开环合环和开环合环和开环合环和开环氯氯胍胍前药前药环氯胍环氯胍大基团的引入、去除或置换大基团的引入、去除或置换引入大基团往往造成生物活性很大变化引入大基团往往造成生物活性很大变化, 甚至造成作用翻转甚至造成作用翻转在易变结构附
54、近引入障碍基团，可稳定在易变结构附近引入障碍基团，可稳定易变部位易变部位将稳定基团换以易变基团，可使作用限将稳定基团换以易变基团，可使作用限于局部或迅速代谢失活，减轻副作用于局部或迅速代谢失活，减轻副作用引入极性或离子性基团，可限制药物分引入极性或离子性基团，可限制药物分布布引入大基团往往造成生物活性很大变化引入大基团往往造成生物活性很大变化引入大基团往往造成生物活性很大变化引入大基团往往造成生物活性很大变化在易变结构附近引入障碍基团，在易变结构附近引入障碍基团，可稳定易变部位可稳定易变部位在易变结构附近引入障碍基团，在易变结构附近引入障碍基团，可稳定易变部位可稳定易变部位在易变结构附近引入障
55、碍基团，在易变结构附近引入障碍基团，可稳定易变部位可稳定易变部位将稳定基团换以易变基团，可使作用限于将稳定基团换以易变基团，可使作用限于局部或迅速代谢失活，减轻副作用局部或迅速代谢失活，减轻副作用中枢积蓄致惊中枢积蓄致惊将稳定基团换以易变基团，可使作用限于将稳定基团换以易变基团，可使作用限于局部或迅速代谢失活，减轻副作用局部或迅速代谢失活，减轻副作用引入极性或离子性基团，可限制药物分布引入极性或离子性基团，可限制药物分布限制药物分布可改变药物的作用范围限制药物分布可改变药物的作用范围限制药物分布可提高药物的选择性作用限制药物分布可提高药物的选择性作用 改变基团的电性改变基团的电性诱导效应诱导效
56、应由于元素电负性的不同，分子内电荷沿着由于元素电负性的不同，分子内电荷沿着单键移动所产生的静电引力单键移动所产生的静电引力共轭效应共轭效应分子中存在的分子中存在的 共轭或共轭或p 共轭，由于共轭，由于电子的离域化而导致电荷的流动电子的离域化而导致电荷的流动诱导效应（诱导效应（+I/-I）负诱导效应的吸电子性强弱顺序负诱导效应的吸电子性强弱顺序 -NH3+, -NR3+, -NO2, -CN, -COOH, -COOR, -CHO, -COR, -F, -Cl, -Br, -OH, -OR, -SH, -SR, -CH=CH2, -CR=CR2, -C CH正诱导效应的推电子性正诱导效应的推电子
57、性强弱顺序强弱顺序-CH3, -CH2R, -CHR2, -CR3, -COO-共轭效应（共轭效应（+R/-R）同时具有同时具有-R和和-I的基团的基团 -NO2, -CN, -CHO, -COR, -COOH, -COOR, -CONH2, -CF3同时具有同时具有+R和和+I的基团的基团 -O-, -S-, -CH3, -CR3同时具有同时具有+R和和-I的基团的基团 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OR, -OCOR, -SH, -SR, -NH2, -NR2, -NHCOR孪药孪药 Twin drugs拼合原理拼合原理 Association principle药理作用
58、的类型药理作用的类型拼合结构的专属性拼合结构的专属性有效剂量有效剂量拼合的方式拼合的方式孪药孪药 两个相同的或不同的先导物或药物经共价两个相同的或不同的先导物或药物经共价键连接，缀合成新的分子，称作孪药。键连接，缀合成新的分子，称作孪药。双分子孪药双分子孪药协同孪药协同孪药 双效作用孪药双效作用孪药 抗抗溃疡，治疗褥疮溃疡，治疗褥疮通过间隔基相连通过间隔基相连药效结构的拼合药效结构的拼合药物合成的中间体作为先导物药物合成的中间体作为先导物抗结核抗结核药物合成的中间体作为先导物药物合成的中间体作为先导物基于代谢转化发现和优化先导物基于代谢转化发现和优化先导物代谢活化代谢活化活性代谢物作为先导物活
59、性代谢物作为先导物前药设计前药设计代谢失活代谢失活软药设计软药设计基于生物转化发现先导物基于生物转化发现先导物磺胺的发现磺胺的发现基于生物转化发现先导物基于生物转化发现先导物抗疟药环氯胍抗疟药环氯胍保泰松的代谢活化保泰松的代谢活化前药概念的提出前药概念的提出Albert, A. (1958) Chemical aspects of selective toxicity. Nature (London) 1958; 182: 421-423. 提出前药概念，描述经过生物转化后才显提出前药概念，描述经过生物转化后才显示出药理作用的任何化合物示出药理作用的任何化合物Harper, N. J. Dru
60、g latentiation. J. Med. Pharm. Chem. 1959; 1: 467-500. 提出药效潜伏化概念，通过对生物活性化提出药效潜伏化概念，通过对生物活性化合物的化学修饰形成新的化合物，后者在合物的化学修饰形成新的化合物，后者在体内酶的作用下释放出母体化合物而发挥体内酶的作用下释放出母体化合物而发挥作用。作用。前药的概念前药的概念前药（前药（prodrug）泛指一类体外活性较小泛指一类体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用，释出或无活性，在体内经酶或非酶作用，释出活性物质而发挥药理作用的化合物。活性物质而发挥药理作用的化合物。载体连接前药（载体连接前药（carri
61、er-linked prodrug）生物前体（生物前体（bioprecursor）前药特指将活性药物（原药）与某种化学前药特指将活性药物（原药）与某种化学基团、片段或分子（或称暂时转运基团）基团、片段或分子（或称暂时转运基团）经共价键连接，生成的新化学实体。经共价键连接，生成的新化学实体。生物前体（生物前体（bioprecursor）非甾抗炎药舒林非甾抗炎药舒林酸（酸（sulindac）的还原性生物活化的还原性生物活化载体连接前药载体连接前药口服氨苄西林前药口服氨苄西林前药氨苄西林的氨苄西林的口服吸收率为口服吸收率为40，其前药几乎可，其前药几乎可以定量吸收（以定量吸收（9899%）前药在血液
62、中释放氨苄西林的速度快（不前药在血液中释放氨苄西林的速度快（不 超过超过15 min）巴氨西林释放出的载体是体内存在的物质，所巴氨西林释放出的载体是体内存在的物质，所以巴氨西林的耐受性比匹氨西林更好以巴氨西林的耐受性比匹氨西林更好口服巴氨西林后与肌注等摩尔氨苄西林的血药口服巴氨西林后与肌注等摩尔氨苄西林的血药浓度相当浓度相当前药用量（前药用量（0.8-1.0g/d）比氨苄西林用量比氨苄西林用量（2.0g/d）少得多少得多匹氨西林和巴氨西林在体外无抗菌活性，只有匹氨西林和巴氨西林在体外无抗菌活性，只有在体内释放出氨苄西林后才表现出活性在体内释放出氨苄西林后才表现出活性前药的特征前药的特征原药与载
63、体一般以共价键连接原药与载体一般以共价键连接前药可在体内断裂形成原药，为可前药可在体内断裂形成原药，为可逆性或生物可逆性药物逆性或生物可逆性药物前药应无活性或活性低于原药前药应无活性或活性低于原药前药与载体分子应无毒性前药与载体分子应无毒性前药在体内产生原药的速率应是快前药在体内产生原药的速率应是快速动力学过程，以保障原药在作用速动力学过程，以保障原药在作用部位快速释放，有足够的药物浓度，部位快速释放，有足够的药物浓度，并应尽量减低前药的直接代谢。并应尽量减低前药的直接代谢。制备前药的一般方法制备前药的一般方法 醇类：酯、缩醛或缩酮醇类：酯、缩醛或缩酮 羧酸类：酯、伯酰胺、酸酐羧酸类：酯、伯酰
64、胺、酸酐 胺类：酰胺、亚胺、偶氮胺类：酰胺、亚胺、偶氮 脒类：氨基甲酸酯脒类：氨基甲酸酯 羰基类：缩醛或缩酮、羰基类：缩醛或缩酮、噁噁唑啉、噻唑唑啉、噻唑啉、啉、亚胺、肟亚胺、肟前药的应用前药的应用 增加脂溶性以改善吸收和分布增加脂溶性以改善吸收和分布 提高作用部位特异性提高作用部位特异性 提高化学稳定性提高化学稳定性 消除不适宜的制剂性质消除不适宜的制剂性质 延长作用时间延长作用时间 增加水溶性增加水溶性 增加脂溶性以改善吸收和分布增加脂溶性以改善吸收和分布口服无活性口服无活性口服吸收好口服吸收好 增加脂溶性以改善吸收和分布增加脂溶性以改善吸收和分布提高角膜渗透，提高角膜渗透，水溶液稳定存放
65、水溶液稳定存放 提高作用部位特异性提高作用部位特异性部位指向性药物输送部位指向性药物输送 Site-directed drug delivery 能增加或选择性转运原药到达作用能增加或选择性转运原药到达作用部位的前药部位的前药部位特异性药物释放部位特异性药物释放 Site-specific drug release 虽然全身分布，但只在靶器官才产虽然全身分布，但只在靶器官才产生作用的前药生作用的前药Site-directed drug delivery异丙酰肼中酰基对异丙酰肼中酰基对选择性转运的影响选择性转运的影响异丙酰肼异丙酰肼单胺的增加率（）单胺的增加率（）心脏心脏 大脑大脑比率比率异烟肼
66、异烟肼100 1001.0L-谷氨酰异丙肼谷氨酰异丙肼75 2503.3棕榈酰异丙肼棕榈酰异丙肼145 600.4Site-directed drug delivery 由于胆酸药物复合体可被胆酸转运系统识别，由于胆酸药物复合体可被胆酸转运系统识别，故胆酸可用于肝脏特异性靶向给药故胆酸可用于肝脏特异性靶向给药 Site-specific drug release细菌细菌大肠抗炎大肠抗炎 Site-specific drug release 提高化学稳定性提高化学稳定性消除不适宜的制剂性质消除不适宜的制剂性质 延长作用时间延长作用时间增加水溶性增加水溶性增加水溶性增加水溶性三节前药三节前药 Tr
67、ipartate prodrugCarrierLinkerDrugenzymeCarrierLinkerDrug+spontaneouslyLinkerDrug+三节前药三节前药 Tripartate prodrug口服吸收口服吸收40口服吸收口服吸收9915min释出释出Ampicillin协同前药协同前药 Mutual prodrug大分子药物载体系统聚合物前药大分子药物载体系统聚合物前药Polymer chainSolubilizerSpacerDrugHomingdevice大分子药物载体系统聚合物前药大分子药物载体系统聚合物前药抗体导向酶催化前药抗体导向酶催化前药Antibody-D
68、irected Enzyme Prodrug Therapy, ADEPTTarget 表面抗原表面抗原单克隆抗体单克隆抗体 酶酶前药前药原药原药ADEPT的酶系的酶系羧肽酶羧肽酶G2（CPG2）羧肽酶羧肽酶A碱性磷酸酶碱性磷酸酶糖苷酶糖苷酶青霉素酰胺酶青霉素酰胺酶 -内酰胺酶内酰胺酶MMCI前药前药W14F(ab)2-CPG2MMCI作为作为CPG2的底物优于氮芥；原药的细胞毒作的底物优于氮芥；原药的细胞毒作用也更强。体外绒毛膜癌细胞系试验，前药加酶活用也更强。体外绒毛膜癌细胞系试验，前药加酶活性强于前药活性性强于前药活性100倍。体内试验可完全或明显抑制倍。体内试验可完全或明显抑制肿瘤生长
69、。肿瘤生长。ADEPT -Lactamase癌细胞癌细胞单抗单抗 -内酰胺酶内酰胺酶软药软药 Soft drug软药是指一类本身有治疗效用或生软药是指一类本身有治疗效用或生物活性的化学实体，当在体内起作物活性的化学实体，当在体内起作用后，经预料的和可控的、通常为用后，经预料的和可控的、通常为一步反应的代谢作用，转变成无活一步反应的代谢作用，转变成无活性和无毒性的化合物。性和无毒性的化合物。硬药的软性类似物硬药的软性类似物以无活性代谢物为线索设计软药以无活性代谢物为线索设计软药软药软药 Soft drug与已知硬药的结构很相似与已知硬药的结构很相似在非必须结构部位有易变结构在非必须结构部位有易变
70、结构主要或唯一的代谢途径是可预知的主要或唯一的代谢途径是可预知的通过结构修饰可以调控代谢速率通过结构修饰可以调控代谢速率代谢产物的毒性和活性极低代谢产物的毒性和活性极低只需简单的代谢反应，不需只需简单的代谢反应，不需P450参参与的酶促过程与的酶促过程硬药的软性类似物硬药的软性类似物氯化十六烷基吡啶氯化十六烷基吡啶鎓鎓抗真菌药抗真菌药LDLD5050 = 103 mg/kg = 103 mg/kgSoft analogSoft analogLDLD5050 = 4110 mg/kg = 4110 mg/kg硬药的软性类似物硬药的软性类似物以无活性代谢物为线索设计软药以无活性代谢物为线索设计软药无活性代谢物 Remifentanil 以无活性代谢物为线索设计软药以无活性代谢物为线索设计软药药物设计概论考试要求药物设计概论考试要求 掌握药物设计领域的基本概念及原掌握药物设计领域的基本概念及原理，并能举例加以说明理，并能举例加以说明 掌握先导化合物的发现及其优化的掌握先导化合物的发现及其优化的主要途径和方法，并能举例加以说主要途径和方法，并能举例加以说明和运用明和运用 了解新药研发的过程及其特点了解新药研发的过程及其特点
