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1、抗心率失常药抗心率失常药 Antiarrhythmic drugs1.作用2.分类3.发展4.构效关系1. 心肌细胞膜电位与离子转运心肌细胞膜电位与离子转运零电位零电位阈电位阈电位静息电位静息电位动作电位动作电位细胞膜细胞膜2. 抗心率失常药的分类抗心率失常药的分类1l传统分类lI类：钠通道阻滞剂，IA，IB，IClII类：-受体拮抗剂lIII类：延长动作电位时程药物lIV类：钙拮抗剂2. 抗心率失常药的分类抗心率失常药的分类2l按作用机制分类l离子通道阻断剂l钠通道阻断剂l钾通道阻断剂l钙拮抗剂l-受体拮抗剂3. 钠通道阻断剂：钠通道阻断剂：IA类膜稳定剂类膜稳定剂1Quinidine的体内
2、代谢的体内代谢3. 钠通道阻断剂：钠通道阻断剂：IA类类23. 钠通道阻断剂：钠通道阻断剂：IA类类33. 钠通道阻断剂：钠通道阻断剂：IA类类43. 钠通道阻断剂：钠通道阻断剂：IB类提高颤动阈值类提高颤动阈值1R药名NHCOCH2N(C2H5)2利多卡因 LidocaineNHCOCH(CH3)NH2妥卡胺 TocainideOCH2CH(CH3)NH2美西律 MexiletineNHCONH(CH2)3NHCH(CH3)2瑞卡南 RecainamNHCOCH2N+(CH3)(C2H5)2.Cl-甲基利多卡因 Methyllidocaine神经细胞膜稳定作用神经细胞膜稳定作用3. 钠通道阻
3、断剂：钠通道阻断剂：IB类类2IB 、IC类类抗心律失常作用，扩张冠脉，解痉抗心律失常作用，扩张冠脉，解痉3. 钠通道阻断剂：钠通道阻断剂：IC类减慢传导类减慢传导13. 钠通道阻断剂：钠通道阻断剂：IC类类23. 钠通道阻断剂：钠通道阻断剂：IC类类34. 钾通道阻断剂钾通道阻断剂14. 钾通道阻断剂钾通道阻断剂24. 钾通道阻断剂钾通道阻断剂3选择性作用于心肌钾离子通道，选择性作用于心肌钾离子通道，致心律失常副作用较小致心律失常副作用较小心血管药物心血管药物 Cardiovascular drugsl第一节 强心药 Cardiotonic agentsl第二节 抗心绞痛药 Antiangi
4、nal drugsl第三节 抗心率失常药 Antiarrhythmic drugsl第四节 抗高血压药 Antihypertensive drugsl第五节 抗高脂蛋白血症药 Antihyperlipoproteinemic drugs抗高血压药物的作用部位和机理抗高血压药物的作用部位和机理紧张紧张脑脑神经节神经节肾脏肾脏心输出量增加心输出量增加血流量增加血流量增加血管收缩血管收缩肾素肾素血管紧张素血管紧张素I血管紧张素血管紧张素II醛固酮醛固酮增大血容积增大血容积高血压高血压外周阻力增加外周阻力增加发病机制交感神经活性亢进交感神经活性亢进皮层下神经中枢功能变化神经递质浓度与活性异常交感神经系
5、统活性亢进血浆儿茶酚胺浓度升高小动脉阻力增加高血压各种病因肾性水钠潴留肾性水钠潴留各种病因肾性水钠潴留为避免组织过度灌注机体代偿小动脉阻力增加高血压肾素血管紧张素醛固酮（肾素血管紧张素醛固酮（RAAS）系统激活）系统激活血管紧张素原血管紧张素肾素血管紧张素ACEAT1小动脉收缩醛固酮分泌激活交感神经高血压心、血管重构细胞膜离子转运异常细胞膜离子转运异常细胞膜通透性增强钙泵活性降低钠泵活性降低细胞内Na+、Ca2+升高血管收缩心、血管重构高血压胰岛素抵抗（胰岛素抵抗（insulin resisitance,IR)胰岛素抵抗高胰岛素血症交感神经活性亢进肾脏钠水潴留高血压Antihypertensi
6、ve drugsI. 影响RAS系统的药物1. 血管紧张素转化酶抑制剂 2. 血管紧张素II受体拮抗剂II. 外周肾上腺素能受体拮抗剂1. 受体拮抗剂 2. 受体拮抗剂III. 作用于离子通道的药物1. 钙拮抗剂 2. 钾通道开放剂IV. 其他药物1. 利尿药 2. 影响肾上腺素能神经递质的药物3. 中枢2受体激动剂 4. 作用于毛细小动脉的药物I. 影响影响RAS系统的抗高血压药系统的抗高血压药肾素血管紧张素醛固酮系统Renin-angiotensin-aldosterone system, RAS or RAASAsp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu
7、-Leu-Val-Tyr-Ser血管紧张素原血管紧张素原 AngiotensinogenAsp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu血管紧张素血管紧张素I Angiotensin IAsp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe血管紧张素血管紧张素II Angiotensin II血管收缩血管收缩 血压升高血压升高醛固酮醛固酮 Aldosterone 血容量增加血容量增加 肾素肾素 Renin血管紧张素转化酶血管紧张素转化酶 ACEAngiotensin-converting enzyme Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro
8、-Phe-Arg缓激肽缓激肽 BradykininArg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro血压下降血压下降ACE血管舒张血管舒张 影响影响RAS系统的抗高血压药系统的抗高血压药l血管紧张素转化酶抑制剂Angiotensin-converting enzyme inhibitors, ACEIl肾素抑制剂l血管紧张素II受体拮抗剂从酶作用发现先导物从酶作用发现先导物ACEI的设计的设计l ACE的功能l天然ACE底物序列及一些肽类天然 ACE抑制剂 蛇毒提取物 peptidyl-Ile-Pro-Prol每克分子ACE含有一克原子Zn+ 与已知的羧肽酶A的结构和水解机制极类似Hypo
9、thetical active site of carboxypeptidase AHypothetical binding of inhibitors to ACE含巯基的含巯基的ACEI卡托普利卡托普利 Captoprill分子中有两个不对称碳原子，呈左旋性，为SS构型l不稳定，见光或在水溶液中，易氧化生成二硫化物l鉴别：与亚硝酸作用，生成亚硝酰硫醇酯，呈红色l口服后70%肠道吸收，以原形或其二硫化物的半胱氨酸结合物从尿中排泄l用于高血压和充血性心力衰竭l副作用：咳嗽，皮疹，味觉改变含羧基的含羧基的ACEI含羧基的含羧基的ACEI雷米普利雷米普利 Ramiprill2S-1R*(R*),2
10、,3a,6a-1-2-1-(Ethoxycarbonyl)-3-phenylpropylamino-1-oxopropyloctahydrocyclopentabpyrrole-2-carboxylic acidl长效前药，肝脏水解释出原药含羧基的含羧基的ACEI含膦酸（酯）基的含膦酸（酯）基的ACEI福辛普利福辛普利Fosinopril福辛普利拉福辛普利拉FosinoprilatACEIACEI的成功：的成功：ACEACE的功能的功能 羧肽酶羧肽酶A A的作用模式的作用模式 肽类抑制剂的结合模式肽类抑制剂的结合模式羧烷基脯氨酸羧烷基脯氨酸 卡托普利卡托普利 依那普利等依那普利等 ACEI的结
11、构特点及构效关系的结构特点及构效关系含巯基、羧基、含巯基、羧基、磷酸基等锌结磷酸基等锌结合基团，以巯合基团，以巯基活性最高，基活性最高，但有副作用，但有副作用，酯化后可降低。酯化后可降低。L-脯氨酸换成脯氨酸换成D构型，活性构型，活性大大降低。用苯丙氨酸或碱大大降低。用苯丙氨酸或碱性氨基酸置换，可保留活性。性氨基酸置换，可保留活性。脯氨酸的羧基酯化后脯氨酸的羧基酯化后脂溶性增加，利于吸脂溶性增加，利于吸收，作用时间延长；收，作用时间延长；羧基被酯基、酮基、羧基被酯基、酮基、酰胺基、酰胺基、-PO3H2等取等取代，活性有所减弱。代，活性有所减弱。五元环引入双键后成平面五元环引入双键后成平面环，仍
12、保持活性；环上环，仍保持活性；环上3位引入亲脂性基团可增加位引入亲脂性基团可增加活性，延长作用时间。活性，延长作用时间。-CH2CH(CH3)-骨架可骨架可由由-CH=CH-代替，活代替，活性有所降低。性有所降低。肾素抑制剂肾素抑制剂血管紧张素血管紧张素II受体拮抗剂受体拮抗剂Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe AIISar-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Ala SaralasinLead对位取代对位取代提高十倍提高十倍血管紧张素血管紧张素II受体拮抗剂受体拮抗剂延长分子，活性提高延长分子，活性提高10倍倍优化优化等排体置换等排体置换氯沙坦氯沙坦
13、Losartan血管紧张素血管紧张素II受体拮抗剂受体拮抗剂伊贝沙坦伊贝沙坦 Irbesartan 坎地沙坦坎地沙坦 Candesartan血管紧张素血管紧张素II受体拮抗剂受体拮抗剂依普沙坦依普沙坦 Eprosartan 替米沙坦替米沙坦 Telmisartan血管紧张素血管紧张素II受体拮抗剂受体拮抗剂缬沙坦缬沙坦 ValsartanAII受体拮抗剂构效关系受体拮抗剂构效关系对位取代对位取代有利活性有利活性两个苯环应两个苯环应直接相连直接相连邻位酸性取代邻位酸性取代基有利，四氮基有利，四氮唑增强活性；唑增强活性；若为三氮唑则若为三氮唑则需在苯环上引需在苯环上引入吸电子基团入吸电子基团3位取
14、代基位取代基降低活性降低活性可被其他杂环取代，可被其他杂环取代，但咪唑环活性最佳但咪唑环活性最佳 2位可引入位可引入26个碳的直链个碳的直链烷基、烯基和芳基，以正烷基、烯基和芳基，以正丙基和正丁基活性最好丙基和正丁基活性最好4位以体积适当、具电位以体积适当、具电负性的疏水基团为好负性的疏水基团为好5位可变范围大，以可位可变范围大，以可形成氢键的小基团为好形成氢键的小基团为好II. 作用于离子通道的抗高血压药作用于离子通道的抗高血压药l钙拮抗剂l钾通道开放剂钾通道开放剂钾通道开放剂1l舒张血管平滑肌l抗高血压l抗心绞痛l对心肌缺血的保护作用l治疗外周血管阻塞性疾病l抗哮喘l对抗平滑肌过敏反应和治
15、疗肌疲劳l尿频、尿急 钾通道开放剂钾通道开放剂2钾通道开放剂钾通道开放剂3III. 其他抗高血压药其他抗高血压药1.影响肾上腺素能神经递质的药物2.作用于毛细小动脉的药物3.中枢2受体激动剂1.影响肾上腺素能神经递质的药物影响肾上腺素能神经递质的药物-1阻止囊泡再摄取阻止囊泡再摄取利舍平利舍平 Reserpine结构特点：六个不对称碳原子，结构特点：六个不对称碳原子，整个分子呈左旋性整个分子呈左旋性 15、16、20位的位的H都是顺式，为都是顺式，为 型型 17位的位的OCH3为为 型型 16、18位的取代基是顺式，为位的取代基是顺式，为 型型 3 -H差向异构后失效差向异构后失效利舍平利舍平
16、 Reserpinel具有弱碱性，pKb=6.6，溶于醋酸l易氧化变质，先生成3,4-二去氢利舍平（黄绿色荧光），再生成3,4,5,6-四去氢利舍平（蓝色荧光），进一步氧化则生成黄褐色的聚合物。宜避光避热保存l具酯类结构，酸碱可促其水解。碱性水解断裂两个酯基，生成利舍平酸，仍有活性l具吲哚生物碱的呈色反应l对轻中度的早期高血压疗效显著，作用温和持久。具中枢镇静、镇痛作用1.影响肾上腺素能神经递质的药物影响肾上腺素能神经递质的药物-2胍乙啶胍乙啶Guanethidine胍那佐啶胍那佐啶Guanazodine进入囊泡置换去甲肾上腺素进入囊泡置换去甲肾上腺素2. 作用于毛细小动脉的抗高血压药作用于毛
17、细小动脉的抗高血压药12. 作用于毛细小动脉的抗高血压药作用于毛细小动脉的抗高血压药2扩张脑血管扩张脑血管3.中枢中枢 2受体激动剂受体激动剂-1中枢中枢 2受体激动剂受体激动剂因分子中有两个相邻的酚羟基，易氧化变色，故制剂因分子中有两个相邻的酚羟基，易氧化变色，故制剂中常加入还原剂以增加稳定性，同时应避光保存中常加入还原剂以增加稳定性，同时应避光保存在碱性溶液中更易氧化，氧化中因形成吲哚醌类而使在碱性溶液中更易氧化，氧化中因形成吲哚醌类而使溶液颜色逐渐变深，后者进一步聚合生成黑色聚合物溶液颜色逐渐变深，后者进一步聚合生成黑色聚合物与水合茚三酮反应，显蓝紫色与水合茚三酮反应，显蓝紫色属中强度降压药属中强度降压药甲基多巴甲基多巴Methyldopa3.中枢中枢 2受体激动剂受体激动剂-2（中枢镇静）（中枢镇静）
