3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉

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1、 化学药物原料药制备工艺化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求申报资料的技术要求及案例分析及案例分析李李 眉眉中国医学科学院中国医学科学院 医药生物技术研究所医药生物技术研究所 一一.概概述述( (一一) )原料药的概念原料药的概念 指通过化学合成、半合成以及微生指通过化学合成、半合成以及微生物发酵或天然产物分离获得的，物发酵或天然产物分离获得的，经过经过一个或多个化学单元反应及其操作制一个或多个化学单元反应及其操作制成的成的,用于制造药物制剂的用于制造药物制剂的活性成分，活性成分，简称简称API（activepharmaceuticalingredient）。）。vAPI（Activity

2、PharmaceuticalIngredient）：）：v用于药品生产的一种物质或混合物。当用于药品生产的一种物质或混合物。当它被用于药品生产时，它会成为药品中的它被用于药品生产时，它会成为药品中的一种活性成分。这种物质用来促进药理学一种活性成分。这种物质用来促进药理学活动并在疾病的诊断、治愈、缓解、治疗活动并在疾病的诊断、治愈、缓解、治疗或疾病的预防方面有直接的作用，或影响或疾病的预防方面有直接的作用，或影响人体的功能结构的一种物质。人体的功能结构的一种物质。(二二)国内外原料药的注册管理方式国内外原料药的注册管理方式中国中国-实行批文号管理。药品生产企业实行批文号管理。药品生产企业,独立注

3、册申独立注册申报报,获得产品批准文号。获得产品批准文号。 需全套技术资料，与制剂同时申报（仿制药需全套技术资料，与制剂同时申报（仿制药除外）。除外）。 药品注册管理办法药品注册管理办法第二十五条第二十五条：单独申：单独申请注册药物制剂的，研究用原料药必须具有药请注册药物制剂的，研究用原料药必须具有药品批准文号、品批准文号、进口药品注册证进口药品注册证或者或者医药医药产品注册证产品注册证，且必须通过合法的途径获得。，且必须通过合法的途径获得。研究用原料药不具有药品批准文号、研究用原料药不具有药品批准文号、进口药进口药品注册证品注册证或者或者医药产品注册证医药产品注册证的，必须的，必须经国家食品药

4、品监督管理局批准。经国家食品药品监督管理局批准。 药品注册管理办法药品注册管理办法第九十五条第九十五条: :“申请申请进口药品制剂，进口药品制剂， 原料药和辅料尚未取得原料药和辅料尚未取得国家食品药品监督管理局批准的，则应当报国家食品药品监督管理局批准的，则应当报送有关生产工艺、质量指标和检验方法等规送有关生产工艺、质量指标和检验方法等规范的研究资料。范的研究资料。” v附件附件2规定规定-申请制剂的，应提供原料药的合法来源证申请制剂的，应提供原料药的合法来源证明文件，包括：明文件，包括：-原料药的批准证明文件原料药的批准证明文件-药品质量标准药品质量标准-检验报告检验报告-原料药生产企业的三

5、证（营业执照、原料药生产企业的三证（营业执照、药品生药品生产许可证产许可证、药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范认证证书）认证证书）-销售发票销售发票-供货协议供货协议v化学药品技术标准化学药品技术标准规定规定-基于该规定，对存在以下情况的注册申请基于该规定，对存在以下情况的注册申请将将不予批准不予批准：a单独申请注册药物制剂，提供原料药虚假证单独申请注册药物制剂，提供原料药虚假证明性文件的；申报生产时，原料药如系通过赠送途明性文件的；申报生产时，原料药如系通过赠送途径获得而未能提供该原料药合法来源证明和供货协径获得而未能提供该原料药合法来源证明和供货协议的；议的；b单独申请注册药物制剂，

6、在药品注册过程中单独申请注册药物制剂，在药品注册过程中，所用原料药的批准文号已被废止的，或原料药生，所用原料药的批准文号已被废止的，或原料药生产企业已被吊销产企业已被吊销药品生产许可证药品生产许可证的；的；c制剂所用原料药由相同申请人或不同申请人申报，制剂所用原料药由相同申请人或不同申请人申报，原料药申请已因现场核查被撤回或退回，或因其他各种原原料药申请已因现场核查被撤回或退回，或因其他各种原因不予不批准或予以退审的；因不予不批准或予以退审的；d所用原料药、辅料的质量控制不能保证药品安全所用原料药、辅料的质量控制不能保证药品安全性和有效性的。例如对于注射剂所用原辅料未按照性和有效性的。例如对于

7、注射剂所用原辅料未按照“化学化学药品注射剂基本技术标准药品注射剂基本技术标准”、“已有国家标准药品研究技已有国家标准药品研究技术指导原则术指导原则”等相关要求进行充分研究，原料药和辅料的等相关要求进行充分研究，原料药和辅料的质量达不到注射用要求的。质量达不到注射用要求的。国内原料药药学资料的要求国内原料药药学资料的要求 资料资料7 7：药学综述资料：药学综述资料 资料资料8 8：制备工艺的试验及文献资料：制备工艺的试验及文献资料 资料资料9 9：结构确证的试验及文献资料：结构确证的试验及文献资料 资料资料1010：质量研究的试验及文献资料：质量研究的试验及文献资料 资料资料1111：质量标准及

8、起草说明：质量标准及起草说明 资料资料1212：样品的检验报告：样品的检验报告 资料资料1414：稳定性研究的试验及文献资料：稳定性研究的试验及文献资料 资料资料1515：内包材的选择依据及质标：内包材的选择依据及质标国外国外(欧美、加拿大等欧美、加拿大等)- 一般无批准文号，随制剂管理申报一般无批准文号，随制剂管理申报 制剂厂自产的原料药：与制剂资料一并申报制剂厂自产的原料药：与制剂资料一并申报 制剂厂外购的原料药：采用药品主卷（制剂厂外购的原料药：采用药品主卷（DMFDMF，Drug Master FileDrug Master File）模式）模式 欧洲药典收载的原料药，审评通过后有批准

9、文号欧洲药典收载的原料药，审评通过后有批准文号 -“欧洲药典适用性证书欧洲药典适用性证书”(CertificateofSuitabilitytoMonographsoftheEuropeanPharmacopoeia，COS，或称，或称CEP)DMFDMF资料的要求资料的要求药品主卷（药品主卷（DMF，DrugMasterFile)是是指指向药品管理部门提供的在药品生产、包装及向药品管理部门提供的在药品生产、包装及贮存中所涉及到的研究设施、制备过程或物贮存中所涉及到的研究设施、制备过程或物品的有关保密资料。品的有关保密资料。共分四类共分四类-I类：原料药类：原料药/药物活性成分药物活性成分还包

10、括在药物活性成分（还包括在药物活性成分（API）合成中的中间体）合成中的中间体II类：包装材料类：包装材料III类：着色剂、调味剂和其它添加剂类：着色剂、调味剂和其它添加剂IV类：药品类：药品还包括药品中间体还包括药品中间体药品主控文件内容药品主控文件内容I类活性原料药（公开和保密部分）类活性原料药（公开和保密部分）题目题目申办者的（申办者的（“公开公开”）部分）部分“保密保密”部部分分原料药原料药+3.2.S.1一般信息（名称、结构、性一般信息（名称、结构、性质）质）+3.2.S.2生产生产+3.2.S.2.1生产商生产商+3.2.S.2.2生产工艺及质量控制描述生产工艺及质量控制描述流程图

11、和简要描述流程图和简要描述+3.2.S.2.3原材料质量控制原材料质量控制+3.2.S.2.4关键步骤控制关键步骤控制如果相关如果相关+3.2.S.2.5生产工艺验证生产工艺验证+3.2.S.2.6生产工艺研究生产工艺研究+药品主文件内容药品主文件内容I类活性原料药（公开和保密部分类活性原料药（公开和保密部分）题目题目申办者的（申办者的（“公开公开”）部分部分“保密保密”部部分分3.2.S.3特性描述特性描述+3.2.S.3.1解释解释+3.2.S.3.2杂质杂质+3.2.S.4原料药质量控制原料药质量控制+3.2.S.5参比标准品参比标准品+3.2.S.6容器密闭系统容器密闭系统+3.2.S

12、.7稳定性稳定性+3.2.A附属设备附属设备3.2.A.1生产车间及设备生产车间及设备+3.2.A.2外来物安全性评估外来物安全性评估+DMF公开部分公开部分生产方法概要生产方法概要v合成路线概述（流程图）合成路线概述（流程图）v包括纯化方法在内的简要描述包括纯化方法在内的简要描述v潜在杂质一览表（有关杂质和残留溶剂）潜在杂质一览表（有关杂质和残留溶剂）v未使用动物源或人源材料的声明（如适用）未使用动物源或人源材料的声明（如适用）DMF保密部分保密部分生产方法的详细描述生产方法的详细描述v合成路线或生产工艺的详细流程图。合成路线或生产工艺的详细流程图。v详细描述生产工艺过程，包括所有使用的反详

13、细描述生产工艺过程，包括所有使用的反应物和溶剂、原材料数量、设备及操作条件应物和溶剂、原材料数量、设备及操作条件和一批有代表性的工业化生产批量收率。和一批有代表性的工业化生产批量收率。v应解释替代工艺应解释替代工艺/重新加工。重新加工。v生产工艺中使用的所有原材料质量标准。生产工艺中使用的所有原材料质量标准。v每一生产阶段进行的质量控制检查（反应结每一生产阶段进行的质量控制检查（反应结束、干燥结束、合并馏分）和中间体质量标束、干燥结束、合并馏分）和中间体质量标准。准。v研磨设备详细情况及工艺参数。研磨设备详细情况及工艺参数。DMF保密部分保密部分发酵工艺发酵工艺应提供的其它资料：应提供的其它资

14、料：v微生物来源及分类微生物来源及分类v培养基组成培养基组成v前体前体v防腐剂名称及配方防腐剂名称及配方v用于去除外来物的工艺描述用于去除外来物的工艺描述DMF保密部分保密部分植物提取植物提取应提供的其它资料：应提供的其它资料：植物种类及提取部位植物种类及提取部位产地及采集时间产地及采集时间化肥、杀虫剂、杀真菌剂等的性质（如适用）化肥、杀虫剂、杀真菌剂等的性质（如适用）确认没有毒性金属和放射性确认没有毒性金属和放射性结构解析及确证结构解析及确证v对用于解析和确证原料药结构的方法的讨论对用于解析和确证原料药结构的方法的讨论v清晰、放射标记和解析的清晰、放射标记和解析的UV、NMR、IR和和MSv

15、如果有药典标准品，应同时获得如果有药典标准品，应同时获得API与药典参比与药典参比标准品的标准品的UV和和IR光谱图。光谱图。理化性质理化性质v粒度分布粒度分布对于水溶性差的药物对于水溶性差的药物粒度分布结果粒度分布结果使用质量标准中的适当限度进行粒度分布检查使用质量标准中的适当限度进行粒度分布检查多晶型多晶型应考察是否存在不同的结晶形式（如在不同溶剂中）应考察是否存在不同的结晶形式（如在不同溶剂中）质量标准应包括一项确保可获得首选多晶型的检查质量标准应包括一项确保可获得首选多晶型的检查杂质研究杂质研究药典标准药典标准有关物质有关物质内控杂质内控杂质未说明或未鉴别杂质的一般限度（如不得过未说明

16、或未鉴别杂质的一般限度（如不得过0.1%）残留溶剂残留溶剂催化剂催化剂原料药质量控制原料药质量控制质量标准质量标准性状性状鉴别鉴别含量测定含量测定杂质杂质其它特殊检验项目其它特殊检验项目分析方法及验证分析方法及验证应稳定以支持稳定性试验应稳定以支持稳定性试验批分析批分析符合质量标准要求符合质量标准要求包装包装尺寸、材料性质、质量标准尺寸、材料性质、质量标准稳定性稳定性参照参照ICHQ1A进行的稳定性考察结果进行的稳定性考察结果实际数值结果实际数值结果使用商品包装使用商品包装根据拟定的质量标准检验原料药根据拟定的质量标准检验原料药承诺继续考察批次承诺继续考察批次无菌无菌API的其它要求的其它要求

17、质量标准中应包括的检验项目质量标准中应包括的检验项目重金属检验重金属检验细菌内毒素检验细菌内毒素检验无菌检验无菌检验API以及与无菌以及与无菌API接触的所有材料（如一级接触的所有材料（如一级包装材料）的灭菌工艺验证包装材料）的灭菌工艺验证符合符合GMP要求要求运输考察运输考察药物主控资料药物主控资料统计资料统计资料已经有超过已经有超过3300份份DMF上报至加拿大卫生部。上报至加拿大卫生部。DMF来自来自40个国家（美国、意大利、西班牙、个国家（美国、意大利、西班牙、加拿大、中国、印度、加拿大、中国、印度、斯洛文尼亚斯洛文尼亚等等）,超超过过840家公司家公司每年超过每年超过250份新的份新

18、的DMF上报给加拿大卫生上报给加拿大卫生部（部（10年前为年前为50份）份）多数为多数为I类药类药DMF（API）正在对正在对DMF指导原则进行评审指导原则进行评审修订当前的指导原则和管理程序修订当前的指导原则和管理程序加拿大卫生部加拿大卫生部DMF系统优势系统优势v为不掌握机密资料的申办者提供了有效工具为不掌握机密资料的申办者提供了有效工具;v资料仅需上报一次，多个申办者可相互参考资料仅需上报一次，多个申办者可相互参考;v资料仅评审一次，评审程序更加高效资料仅评审一次，评审程序更加高效;v与其它药政管理机构（如欧盟与其它药政管理机构（如欧盟EMEA）保持一致）保持一致;药品主控文件药品主控文

19、件主要不足主要不足I类药品主控文件类药品主控文件缺乏起始原材料信息缺乏起始原材料信息起始原材料太复杂起始原材料太复杂缺乏合成缺乏合成/生产方法生产方法/纯化步骤的详细内容（如纯化步骤的详细内容（如收率、批量）收率、批量）所有原材料和中间体的质量标准缺失或不完整所有原材料和中间体的质量标准缺失或不完整（如杂质控制不充分）（如杂质控制不充分）缺乏帮助鉴别在大于鉴别限度浓度下发现的内缺乏帮助鉴别在大于鉴别限度浓度下发现的内部杂质（名称和结构）的资料部杂质（名称和结构）的资料缺乏支持不检查潜在杂质（催化剂、残留溶剂、缺乏支持不检查潜在杂质（催化剂、残留溶剂、毒性杂质等）的相应依据毒性杂质等）的相应依据

20、限度无法接受（不符合限度无法接受（不符合ICH或药典标准）或药典标准）缺乏对对映异构体杂质和缺乏对对映异构体杂质和/或潜在双立体异构体或潜在双立体异构体的质量控制的质量控制无详细的纯化步骤（如色谱条件、生产过程控无详细的纯化步骤（如色谱条件、生产过程控制）制）缺乏对参照标准特性的描述缺乏对参照标准特性的描述COS/CEP的资料要求的资料要求 概述资料：名称、生产厂、生产地址、上市历概述资料：名称、生产厂、生产地址、上市历史（上市国及产品）、史（上市国及产品）、GMPGMP状态及同意进行现场状态及同意进行现场核查的声明、质量标准核查的声明、质量标准 化学及药学资料：化学及药学资料： 详细的生产工

21、艺详细的生产工艺 生产过程（起始原料、重要中间体）的质控生产过程（起始原料、重要中间体）的质控 分析方法的验证分析方法的验证 杂质杂质 溶剂溶剂 两批产品的质检报告两批产品的质检报告 其他技术要求（粒度、晶型等）其他技术要求（粒度、晶型等） 无菌、细菌内毒素（热原）无菌、细菌内毒素（热原） 稳定性（明确有效期、包装材料及贮存条件）稳定性（明确有效期、包装材料及贮存条件） COS COS证书的附件：非证书的附件：非EPEP药典杂质及溶剂（与工药典杂质及溶剂（与工艺相关）的限度艺相关）的限度COS/CEPCOS/CEP资料的特点资料的特点1.CEP只能用于只能用于Ph.Eur.收载的原料药收载的原

22、料药2.独立申请独立申请,集中评估集中评估3.申请人可以是生产商申请人可以是生产商,贸易商或代理商贸易商或代理商4.需需符合原料药符合原料药 GMP ICH Q7 GMP ICH Q7 5.执行现场检查执行现场检查vDMF及 COS/CEPCOS/CEP文件的编写要求文件的编写要求- - CTD格式CTD的背景介绍的背景介绍什么是什么是CTD?CommonTechnicalDocumentfortheRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse(CTD)人用药品注册通用技术文件；人用药品注册通用技术文件；2001年年8月，月，ICH(人用药品注册技术要求国际

23、人用药品注册技术要求国际协调会协调会)发行文件发行文件M4QCommonTechnicalDocument(通用技术文件通用技术文件)目的：为如何组织递交给药政管理部门的申目的：为如何组织递交给药政管理部门的申请文件提供了一个通用技术文件格式请文件提供了一个通用技术文件格式v该格式被美国、日本、欧洲联盟三方的政府药品该格式被美国、日本、欧洲联盟三方的政府药品管理部门和制药行业接受。管理部门和制药行业接受。就药品注册的格式达就药品注册的格式达成统一意见；成统一意见；范围：人用新药，包括新的生物技术产品，兽用范围：人用新药，包括新的生物技术产品，兽用药也接受这个格式；药也接受这个格式；总目录总目录

24、1.1M1目录目录或或总目录总目录,包括包括M12.1CTD总目录总目录(Mod2,3,4,5)Module1Module3Module4Module52.12.22.32.42.52.62.7Module23.1M3目录目录4.1M4目录目录5.1M5目录目录编号系统编号系统1.0区域管理信息区域管理信息1.1M1目录或总目录目录或总目录2.1CTD目录目录(Mod2,3,4,5)2.2引言引言2.3质量概述质量概述2.4非临床研究回顾非临床研究回顾2.5临床研究回顾临床研究回顾2.7临床研究总结临床研究总结2.6非临床研究的文字及表格总结非临床研究的文字及表格总结Module1Module

25、3Module4Module52.12.22.32.42.52.62.71.0质量研究质量研究非临床研究非临床研究报告报告临床研究临床研究报告报告Module2申请文件的构成申请文件的构成v模块模块1：行政信息和法规信息：行政信息和法规信息对于美国对于美国DMF文件，模块文件，模块1的要求应包括的要求应包括-（1）COVERLETTER（首页）首页）（2）STATEMENTOFCOMMITMENT(声明信）声明信）（3）AdministrativePage（行政信息）（行政信息）（4）USAgentAppointmentLetter（美国代理人的指定）（美国代理人的指定）（5）Letterof

26、Authorization（授权信）（授权信）（6）HolderNameTransferLetter（证书持有人转移）（证书持有人转移）（7）NewHolderAcceptanceLetter（新持有人的接受（新持有人的接受函）函）（8）REQUESTTO(WITHDRAW,CLOSE)aDMF（DMF的取消与关闭）的取消与关闭）（9）Patentstatement（专利声明）（专利声明）v欧洲欧洲CEP证书申请：证书申请：（1）申请表申请表（2）letterofAuthorisation（授权信）（授权信）（3）declarationincaseswherethemanufactureris

27、nottheintendedholderofaCertificateofSuitability（证书持有人与生产商不同的声明信）（证书持有人与生产商不同的声明信）（4）letterofdeclarationofwillingnesstobeinspected（愿意接受检查的声明）（愿意接受检查的声明）（5）declarationontheuseofsubstancesofanimal/humanorigin（TSE风险的声明）风险的声明）（6）letterofcommitmenttoprovidesamplesuponrequestbytheEDQM（愿意提供样品的声明）（愿意提供样品的声明）

28、模块模块2部分部分v模块模块2文件综述文件综述v本模块是对药物质量，非临床和临床实验本模块是对药物质量，非临床和临床实验方面内容的高度总结概括，也称方面内容的高度总结概括，也称专家报告专家报告，必须由合格的和有经验的人员编写该部分必须由合格的和有经验的人员编写该部分文件。文件。编号系统编号系统:M2模块模块3部分部分模块模块3：质量部分：质量部分提供药物在化学，制剂和生物学方面的信提供药物在化学，制剂和生物学方面的信息息模块模块M3模块模块4部分部分v模块模块4：非临床研究报告：非临床研究报告v提供原料药和制剂在毒理学和药理学实提供原料药和制剂在毒理学和药理学实验方面的内容验方面的内容模块模块

29、5部分部分v模块模块5：临床研究报告：临床研究报告v提供制剂在临床实验方面的内容提供制剂在临床实验方面的内容重点专注之一重点专注之一:原料药质量研究原料药质量研究综综述述2.3.S.2 2.3.S.2 制备工艺：制备工艺： 生产厂的有关信息生产厂的有关信息 生产过程简介（包括原材料、关键步骤、回收生产过程简介（包括原材料、关键步骤、回收再利用等）及保证质量一致性的日常质控措施再利用等）及保证质量一致性的日常质控措施 生产用物料的质量控制生产用物料的质量控制 论证关键工艺、过程控制及指标确定的合理性，论证关键工艺、过程控制及指标确定的合理性，并突出关键中间体的质控并突出关键中间体的质控 工艺验证

30、与评价工艺验证与评价 简述研发过程中工艺变更的情况，以及对质量简述研发过程中工艺变更的情况，以及对质量一致性的影响一致性的影响重点专注之二重点专注之二:原料药质量研究原料药质量研究v3.1目录目录v3.2.SDRUGSUBSTANCE原料药原料药v3.2.S.1GeneralInformation一般信息一般信息v3.2.S.1.1命名命名v国际非专用名；国际非专用名；v药典（例如药典（例如USP药典）名；药典）名；v系统化学名；系统化学名；v公司或试验室用名；公司或试验室用名；v其他非专用名；其他非专用名；v化学文摘登记号。化学文摘登记号。v3.2.S.1.2化学结构化学结构v结构式（表明立

31、体化学），分子式和相对分子量。结构式（表明立体化学），分子式和相对分子量。v3.2.S.1.3一般特性一般特性v主要物理和化学性质：性状主要物理和化学性质：性状(如外观，颜色，物理如外观，颜色，物理状态状态)；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液pH,分分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），生物学活性（如多晶型、溶剂化物、或水合物），生物学活性等。等。3.2.S.2.2生产工艺和过程控制的描述生产工艺和过程控制的描述生产工艺和过程控制的简要描述。生产工艺和过程控制的简要描述。生产工艺

32、流程图，包括起始物料、中间体、试生产工艺流程图，包括起始物料、中间体、试剂、原料药的分子式、分子量、收率、化学结剂、原料药的分子式、分子量、收率、化学结构等。注明操作参数和溶剂。构等。注明操作参数和溶剂。v生产工艺的文字描述，并包括设备、操作参数的说明。生产工艺的文字描述，并包括设备、操作参数的说明。按反应路线简述各步反应的反应类型（氧化、还原、取代、按反应路线简述各步反应的反应类型（氧化、还原、取代、缩合、烃化、酰化等），说明各步反应的原料、试剂、溶缩合、烃化、酰化等），说明各步反应的原料、试剂、溶剂和产物的名称，终产物的精制方法和粒度控制等；特殊剂和产物的名称，终产物的精制方法和粒度控制等

33、；特殊的反应条件（如高温、高压、深冷等）。的反应条件（如高温、高压、深冷等）。v如有备用生产工艺，应同样进行描述。如有备用生产工艺，应同样进行描述。v生产批量和产率生产批量和产率v给出最大批产量和每一生产步骤的收率范围。给出最大批产量和每一生产步骤的收率范围。v返工返工v应写明什么情况下可以返工，并写明返工的具体操作应写明什么情况下可以返工，并写明返工的具体操作对于微生物发酵产品应提供下列信息对于微生物发酵产品应提供下列信息:v简介简介(包括批量大小、混批、原料药产率、微粒化情况、包括批量大小、混批、原料药产率、微粒化情况、不同规格标准、返工描述说明等不同规格标准、返工描述说明等)v细胞细胞/

34、细菌菌株和培养基基本信息细菌菌株和培养基基本信息形态、培养和生化特征、形态、培养和生化特征、形状、外观等形状、外观等;菌种的来源说明菌种的来源说明(水、土壤水、土壤);菌种的改良措菌种的改良措施等施等v细胞培养和发酵流程图细胞培养和发酵流程图(包括原始接种到发酵的最后步骤包括原始接种到发酵的最后步骤)v细胞培养和发酵的设备流程图细胞培养和发酵的设备流程图v从粗发酵提取物到药物提取前的纯化和修饰反应流程图从粗发酵提取物到药物提取前的纯化和修饰反应流程图v从粗发酵提取物到药物提取前的纯化和修饰反应的设备流从粗发酵提取物到药物提取前的纯化和修饰反应的设备流程图程图v细胞培养和发酵的工艺描述细胞培养和

35、发酵的工艺描述(包括原料、中间体、溶剂、包括原料、中间体、溶剂、反应试剂等数量反应试剂等数量,详细的操作规程描述等详细的操作规程描述等)v工艺中使用的溶剂工艺中使用的溶剂v中间体和原料药的返工说明中间体和原料药的返工说明(包括详细的理由分析包括详细的理由分析,各程序各程序描述描述)v3.2.S.2.3物料控制物料控制v生产所用物料的列表，包括原材料、起始物料、溶剂、试生产所用物料的列表，包括原材料、起始物料、溶剂、试剂、催化剂等的名称剂、催化剂等的名称,注明各自的使用工序。确认关键物注明各自的使用工序。确认关键物料料;v物料规格和检测方法物料规格和检测方法:阐明这些材料的质量控制信息阐明这些材

36、料的质量控制信息(检测检测方法方法);v有关重要起始物料信息，包括生物源性材料有关重要起始物料信息，包括生物源性材料,如培养基的如培养基的成分符合其质量标准的证据成分符合其质量标准的证据;v生产过程中使用的回收溶剂，包括回收母液等的质量标准生产过程中使用的回收溶剂，包括回收母液等的质量标准均应写明，包括催化剂等均应写明，包括催化剂等。对于微生物发酵产品还应提供下列信息对于微生物发酵产品还应提供下列信息:v控制生物基原的来源和起始物料控制生物基原的来源和起始物料(所谓病毒安全性所谓病毒安全性)v基底细胞的来源基底细胞的来源,历史和遗传世代历史和遗传世代(包括其突变描述包括其突变描述)v细菌库系统

37、描述细菌库系统描述(包括特征和检测方法包括特征和检测方法,质量控制和保护贮质量控制和保护贮存期间的细菌株稳定性评估存期间的细菌株稳定性评估)v3.2.S.2.4关键工艺步骤和中间体的控制关键工艺步骤和中间体的控制v关键步骤的定义：关键步骤是如下这样的步骤，它的工艺关键步骤的定义：关键步骤是如下这样的步骤，它的工艺条件、测试要求或其它相关参数必须控制在既定范围内，条件、测试要求或其它相关参数必须控制在既定范围内，从而可以保证最终产品符合其质量标准。从而可以保证最终产品符合其质量标准。v关键步骤举例：关键步骤举例：v多种物料的混合的步骤；多种物料的混合的步骤；v相变化和相分离的步骤；相变化和相分离

38、的步骤；v温度和温度和pH需着重控制的步骤；需着重控制的步骤；v引入重要分子结构或导致重要化学转化的中间步骤；引入重要分子结构或导致重要化学转化的中间步骤；v向最终产品中引入（或除去）重要杂质的步骤；向最终产品中引入（或除去）重要杂质的步骤；v最终纯化步骤最终纯化步骤;v混批。混批。v中间体：中间体的质量标准和控制方法，并注明每一中间中间体：中间体的质量标准和控制方法，并注明每一中间体的编号、名称（包括英文名称）、分子式等。对中间体体的编号、名称（包括英文名称）、分子式等。对中间体的材料提供要求与的材料提供要求与3.2.S.2.3 物料控制物料控制一致。一致。v3.2.S.2.5工艺验证工艺验

39、证v关键工艺参数应经过验证。应简单介绍该产品工关键工艺参数应经过验证。应简单介绍该产品工艺验证的情况。提供工艺验证报告。艺验证的情况。提供工艺验证报告。v3.2.S.2.6生产工艺的改进与变更控制生产工艺的改进与变更控制v简要说明工艺路线的选择依据（例如参考文献或简要说明工艺路线的选择依据（例如参考文献或自行设计），简要描述工艺开发过程中生产工艺自行设计），简要描述工艺开发过程中生产工艺的主要变化（包括批量、设备、工艺参数以及工的主要变化（包括批量、设备、工艺参数以及工艺路线等的变化）。艺路线等的变化）。v3.2.S.3结构表征结构表征v3.2.S.3.1结构表征和其他特性结构表征和其他特性v

40、列出结构确证研究的主要方法（例如元素分析、列出结构确证研究的主要方法（例如元素分析、紫外，紫外，红外，核磁共振，质谱，红外，核磁共振，质谱，X射线粉末衍射，差式热分析等射线粉末衍射，差式热分析等）和结果。和结果。v说明结构确证用样品的精制方法、纯度，对照品的来源说明结构确证用样品的精制方法、纯度，对照品的来源及纯度及纯度v3.2.S.3.2杂质杂质v无机杂质无机杂质-重金属（催化剂），硫酸盐，氯化物等。包括毒性物重金属（催化剂），硫酸盐，氯化物等。包括毒性物质质v有机杂质有机杂质-按表格列出已鉴定的杂质按表格列出已鉴定的杂质-连续连续3个批号的杂质分析结果个批号的杂质分析结果-杂质的定性杂质的

41、定性(化学名称，化学结构，来源等化学名称，化学结构，来源等)-质量标准对于杂质的控制能力质量标准对于杂质的控制能力-杂质的限度杂质的限度(总杂质、单个杂质等总杂质、单个杂质等)v残留溶剂残留溶剂-生产过程中所使用的溶媒的名称生产过程中所使用的溶媒的名称,溶媒的去除溶媒的去除-残留溶剂的分类残留溶剂的分类,检测方法检测方法,限量等限量等,并提供分析方法验并提供分析方法验证资料证资料-提供连续提供连续3个批号产品的检测结果个批号产品的检测结果v3.2.S.4原料药控制原料药控制v3.2.S.4.1质量标准质量标准v提供该原料药的质量标准。提供该原料药的质量标准。v3.2.S.4.2分析方法分析方法

42、v质量标准中用到的分析方法的详细描述。质量标准中用到的分析方法的详细描述。v3.2.S.4.3分析方法验证分析方法验证v如果分析方法与药典不同，应进行分析方法验证。包括如果分析方法与药典不同，应进行分析方法验证。包括:专属性，线性和范围，定量限，准确度，精密度，溶液稳专属性，线性和范围，定量限，准确度，精密度，溶液稳定性，耐用性等定性，耐用性等v3.2.S.4.4批分析报告批分析报告v提供近期的连续三批的批分析报告。提供近期的连续三批的批分析报告。v3.2.S.4.5质量标准合理性分析质量标准合理性分析v3.2.S.5对照品对照品v对照品的信息对照品的信息-药典对照品：来源、批号药典对照品：来

43、源、批号-自制对照品：简述含量和纯度标定的方法及结果自制对照品：简述含量和纯度标定的方法及结果v3.2.S.6包装容器和密封方式包装容器和密封方式-包装密封系统的描述包装密封系统的描述-提供内包材的质量标准和检查方法提供内包材的质量标准和检查方法-讨论每部分包材的功能讨论每部分包材的功能,以及与原料药的相容性以及与原料药的相容性v3.2.S.7稳定性实验稳定性实验v3.2.S.7.1稳定性实验概述和结论稳定性实验概述和结论包括长期稳定性实验，加速稳定性实验包括长期稳定性实验，加速稳定性实验实验条件和具体方法。实验条件和具体方法。ICHQ1v3.2.S.7.2申请批准后的稳定性实验方案和稳定性保

44、证申请批准后的稳定性实验方案和稳定性保证拟定贮存条件和有效期：拟定贮存条件和有效期：v3.2.S.7.3稳定性实验结果列表稳定性实验结果列表稳定性实验分析方法及必要的验证。稳定性实验分析方法及必要的验证。稳定性实验结果。稳定性实验结果。 目前目前,SFDA:,SFDA:研究探索适应中国的研究探索适应中国的DMFDMF制度制度 起草起草-药用原辅材料备案管理规定药用原辅材料备案管理规定及其及其相关附件相关附件我国实施审批制度的问题我国实施审批制度的问题v药品制剂企业缺乏第一责任意识，对原辅材药品制剂企业缺乏第一责任意识，对原辅材料质量审计的主动性不高，药用原辅材料使料质量审计的主动性不高，药用原

45、辅材料使用只能主要依赖于其批准证明文件用只能主要依赖于其批准证明文件v药品监督管理部门缺乏数据信息支持，监督药品监督管理部门缺乏数据信息支持，监督检查不能溯源、监管效率不高检查不能溯源、监管效率不高v药品监督管理部门、药品制剂生产企业和药药品监督管理部门、药品制剂生产企业和药用原辅材料生产企业责任不清，药品监督管用原辅材料生产企业责任不清，药品监督管理部门承担了企业应当承担的责任理部门承担了企业应当承担的责任缺乏主动性监管效率低责任分不清建立我国建立我国DMF制度的目标制度的目标为技术审评服务有利于企业申报真实技术文档，提高审评可靠性制剂技术文档中DMF直接引用，提高审评效率电子化CTD格式文

46、件的申报，促进电子化审评，提高审评水平为动态核查检查服务为现场检查提供技术资料为动态GMP检查提供技术资料提高以品种为中心的检查水平提高对生产过程可控性和供应链的可溯源性为制剂企业服务促进制剂企业以科学研究决定使用原辅材料的适用性落实制剂企业是第一责任人，促进供应链审计责任清晰，提高药用原辅材料厂商的过程控制和质量保证水平我国药品我国药品DMF制度的构想制度的构想v围绕技术审评，以围绕技术审评，以CDE审评系统为基础平台，审评系统为基础平台，逐步建立、推广和完善我国的逐步建立、推广和完善我国的DMF系统。系统。基本框架、管理方式和国际通用模式一致：基本框架、管理方式和国际通用模式一致：v自愿报

47、送原则自愿报送原则v分为公开和非公开部分原则分为公开和非公开部分原则v不单独进行实质审查和批准的原则不单独进行实质审查和批准的原则v按照按照CTD内容准备资料原则内容准备资料原则v持有者授权使用原则持有者授权使用原则v变更控制的原则变更控制的原则我国药品我国药品DMF制度的基本内容制度的基本内容v范围范围：包括原料药、中药提取物、：包括原料药、中药提取物、药用辅料、直接接触药品的包装材药用辅料、直接接触药品的包装材料和容器。料和容器。v程序程序：按照要求提交符合：按照要求提交符合CTD格式格式技术资料的过程。技术资料的过程。v管理管理：CDE具体维护、操作和使用，具体维护、操作和使用，并以相关

48、技术指导原则规范具体品种并以相关技术指导原则规范具体品种范围的技术资料提交。范围的技术资料提交。v使用使用：药品的技术审评和生产检查，：药品的技术审评和生产检查，制剂厂选择供应商。制剂厂选择供应商。中国药品注册通用技术文件中国药品注册通用技术文件v2010年年5月月5日发布了日发布了关于对关于对CTD格式申格式申报资料征求意见的函报资料征求意见的函（食药监注函（食药监注函201086号）号）v2010年年9月月30日正式发布日正式发布化学药品化学药品CTD格式申报资料撰写要求格式申报资料撰写要求（国食药监注（国食药监注2010387号）号）有关事项的通知有关事项的通知:v一、一、药品注册管理办

49、法药品注册管理办法附件附件2化学药品注册分类化学药品注册分类3、4、5和和6的生产注册申请的药学部分申报资料，可参照印发的生产注册申请的药学部分申报资料，可参照印发的的CTD格式整理提交，同时提交电子版。申请临床试验格式整理提交，同时提交电子版。申请临床试验阶段的药学资料，暂不按阶段的药学资料，暂不按CTD格式提交资料。格式提交资料。v二、二、药品注册管理办法药品注册管理办法附件附件2化学药品注册分类化学药品注册分类1和和2的临床试验申请和生产注册申请的药学资料，暂不按的临床试验申请和生产注册申请的药学资料，暂不按CTD格式提交资料。格式提交资料。v三、为鼓励三、为鼓励CTD格式提交申报资料，

50、并稳步推进该项工作，格式提交申报资料，并稳步推进该项工作，目前拟采取以下方式。目前拟采取以下方式。（一）按（一）按药品注册管理办法药品注册管理办法附件附件2申报资料要求提申报资料要求提交的生产注册申请申报资料仍予接收。交的生产注册申请申报资料仍予接收。（二）技术审评部门将对提交（二）技术审评部门将对提交CTD格式申报资料的注格式申报资料的注册申请单独按序进行审评。册申请单独按序进行审评。化学药品化学药品CTD格式申报资料撰写要求格式申报资料撰写要求vCTD格式申报主要研究信息汇总表（原料药）格式申报主要研究信息汇总表（原料药）vCTD格式申报主要研究信息汇总表（制剂）格式申报主要研究信息汇总表

51、（制剂）vCTD格式申报资料撰写要求（原料药）格式申报资料撰写要求（原料药）vCTD格式申报资料撰写要求（制剂）格式申报资料撰写要求（制剂）CTDCTD申报资料的特点申报资料的特点 整体内容一致整体内容一致, ,但资料组织的但资料组织的逻辑顺序不同逻辑顺序不同。 以仿制制剂为例以仿制制剂为例, ,两者申报资料中均涵盖制剂两者申报资料中均涵盖制剂处方及工艺的研究、质量研究、质量标准、检验处方及工艺的研究、质量研究、质量标准、检验报告、原辅料来源及质量标准、稳定性研究等内报告、原辅料来源及质量标准、稳定性研究等内容容, ,但我国家现行申报资料撰写思路为首先提供但我国家现行申报资料撰写思路为首先提供

52、研究过程研究过程, ,然后提供研究的结果然后提供研究的结果, , CTDCTD文件要求先文件要求先提供研究结果提供研究结果, ,再逐层提供研究过程来支持该结再逐层提供研究过程来支持该结果果。 从评价的角度考虑从评价的角度考虑, ,后者更符合评价逻辑。后者更符合评价逻辑。v 整体内容一致整体内容一致, ,但体现的但体现的研究思路不同研究思路不同。 我国现行申报资料要求是以研究事项进行划我国现行申报资料要求是以研究事项进行划分分, ,比如药学研究资料主要包括处方工艺、结构比如药学研究资料主要包括处方工艺、结构确证、质量研究和质量标准、稳定性研究内容。确证、质量研究和质量标准、稳定性研究内容。 CT

53、DCTD文件是将文件是将质量控制的研究理念贯穿于整个质量控制的研究理念贯穿于整个资料的撰写当中资料的撰写当中, ,比如对于原料药的申报比如对于原料药的申报, ,首先首先要描述物料控制、关键步骤和中间体的控制、要描述物料控制、关键步骤和中间体的控制、过程控制过程控制, ,其次结合工艺分析杂质行为其次结合工艺分析杂质行为, ,最后提最后提供原料药的质量控制标准。供原料药的质量控制标准。 两者相比两者相比, ,后者更能体现围绕质量控制开展研后者更能体现围绕质量控制开展研究的核心思路究的核心思路, ,也更吻合也更吻合质量源于设计质量源于设计的理念。的理念。v CTDCTD文件更好地文件更好地发挥指导原

54、则的作用发挥指导原则的作用, ,可以推可以推进指导原则的实施力度。进指导原则的实施力度。 在在SFDASFDA注册司的指导下注册司的指导下, ,药品审评中心于药品审评中心于20032003年年7 7月启动了药物研究技术指导原则的起草与修月启动了药物研究技术指导原则的起草与修订工作。但这些指导原则所产生的效益尚有很订工作。但这些指导原则所产生的效益尚有很大的差距大的差距, ,特别是业界的关注、参与和应用显得特别是业界的关注、参与和应用显得明显不足。明显不足。 CTDCTD申报文件中各项下均列明具体内容要求参申报文件中各项下均列明具体内容要求参见相关指导原则见相关指导原则, ,这就以这就以申报模版

55、的形式固化了申报模版的形式固化了指导原则在药品研究开发中的应用指导原则在药品研究开发中的应用, ,有助于改善有助于改善目前我们国家指导原则执行不力的局面。目前我们国家指导原则执行不力的局面。v各资料的基本要求各资料的基本要求: :综述资料综述资料 应系统全面、重点突出，综述所作的应系统全面、重点突出，综述所作的研究工作研究工作, ,证明药品的质量确实是稳定、证明药品的质量确实是稳定、 可控的可控的申报资料申报资料 为综述资料提供充足的文献与试验依为综述资料提供充足的文献与试验依据，包括具体的文献复印件及其译文、据，包括具体的文献复印件及其译文、试验的实施过程及数据、图表与照片等试验的实施过程及

56、数据、图表与照片等注意掌握注意掌握-关键点关键点综述中关键点（综述中关键点（1 1）v原料药原料药制备工艺制备工艺：研发过程、工艺变化情况：研发过程、工艺变化情况及批次汇总表及批次汇总表结构确证结构确证：杂质的定性研究与溯源：杂质的定性研究与溯源质控质控：分析方法的验证与对照品的标：分析方法的验证与对照品的标定定稳定性稳定性：样品情况、结果的表述：样品情况、结果的表述综述中关键点（综述中关键点（2 2）v制剂制剂处方工艺处方工艺：研发过程、变化情况及批：研发过程、变化情况及批次汇总表（代表性批次次汇总表（代表性批次 ）质量控制质量控制：放行标准、有关物质方法放行标准、有关物质方法学验证应针对已

57、知杂质、列明产品中学验证应针对已知杂质、列明产品中可能含有的杂质、对照品的标定可能含有的杂质、对照品的标定稳定性稳定性：上市后的承诺和方案、使用：上市后的承诺和方案、使用中产品稳定性中产品稳定性、相容性试验相容性试验申报资料的关键点（申报资料的关键点（1 1）v原料药原料药制备工艺制备工艺：物料与中间体质控方法的：物料与中间体质控方法的必要验证、关键起始原料的制备工艺、必要验证、关键起始原料的制备工艺、工艺验证的分类要求工艺验证的分类要求结构确证结构确证：杂质的结构确证与溯源：杂质的结构确证与溯源包材包材：检验报告、选择依据、相容性：检验报告、选择依据、相容性研究研究申报资料的关键点（申报资料

58、的关键点（2 2）v制剂制剂处方工艺研究处方工艺研究：与对照药品对比研究：与对照药品对比研究结果（包括结果（包括f2f2相似因子的比较相似因子的比较 ）、）、批批分析汇总表、分析汇总表、包材的相容性研究包材的相容性研究生产工艺生产工艺：详略要求、主要设备的技：详略要求、主要设备的技术参数、大生产规模的要求（术参数、大生产规模的要求（1010倍量）倍量）、工艺验证的要求与内容、工艺验证的要求与内容 稳定性稳定性：中试以上规模的样品、使用：中试以上规模的样品、使用中的稳定性、上市后的稳定性承诺与中的稳定性、上市后的稳定性承诺与方案方案 二二.原料药制备工艺研究的原料药制备工艺研究的主要内容及评价要

59、点主要内容及评价要点确定目标化合物确定目标化合物设计合成路线设计合成路线制备目标化合物制备目标化合物结构确证结构确证工艺优化工艺优化中试放大研究、工业化生产中试放大研究、工业化生产研究的一般过程研究的一般过程1. 确定目标化合物确定目标化合物v新药新药-在大量筛选研究的基础上进行；不断在大量筛选研究的基础上进行；不断探索，有研究的阶段性和目标的不确探索，有研究的阶段性和目标的不确定性；难度较大。定性；难度较大。v已有国家标准原料药已有国家标准原料药-临床价值、生产条件、市场情况等等临床价值、生产条件、市场情况等等仿制药也存在立题问题仿制药也存在立题问题。2. 设计合成路线设计合成路线v新药新药

60、-根据目标化合物结构及有机合成知识，根据目标化合物结构及有机合成知识，采用各种手段合成；有阶段性和可调整采用各种手段合成；有阶段性和可调整性。性。v已有国家标准原料药已有国家标准原料药-工业化生产的可能性工业化生产的可能性与被仿产品质量的一致性与被仿产品质量的一致性3. 制备目标化合物制备目标化合物v新药新药-对设计路线的试验验证，打通路线制备出对设计路线的试验验证，打通路线制备出目标化合物目标化合物根据试验结果，必要时调整或者重新设计合根据试验结果，必要时调整或者重新设计合成路线，确定初步的工艺条件；成路线，确定初步的工艺条件；为工艺优化、工业化生产积累翔实的基础数为工艺优化、工业化生产积累

61、翔实的基础数据；据；为后续研究积累样品。为后续研究积累样品。v已有国家标准原料药已有国家标准原料药-按照设计的路线能稳定地制备目标化合物，按照设计的路线能稳定地制备目标化合物，并达到一定规模。并达到一定规模。4. 结构确证结构确证v新药新药-采用物理和化学方法对所制得的化合物采用物理和化学方法对所制得的化合物进行结构分析。进行结构分析。根据取得的数据和结构信息推论或验证根据取得的数据和结构信息推论或验证化合物的结构；化合物的结构；为后续工艺优化、放大研究提供支持。为后续工艺优化、放大研究提供支持。v已有国家标准原料药已有国家标准原料药-采用的方法基本相同，验证与被仿产品采用的方法基本相同，验证

62、与被仿产品的一致性。的一致性。5. 工艺优化工艺优化v新药：新药：基于质量和成本要求，综合考虑工艺的稳基于质量和成本要求，综合考虑工艺的稳定性、原材料获得的难易程度、环保等因素定性、原材料获得的难易程度、环保等因素不断优化工艺。不断优化工艺。提高产品质量，降低生产成本；提高产品质量，降低生产成本；试验室的工艺优化应为工业化生产做准备；试验室的工艺优化应为工业化生产做准备；动态过程：积累工艺改变对产品质量影响的动态过程：积累工艺改变对产品质量影响的数据。数据。v已有国家标准原料药：已有国家标准原料药：基本一致。基本一致。6. 中试放大研究、工业化生产中试放大研究、工业化生产v新药：新药：实现制备

63、工艺研究的最终目的实现制备工艺研究的最终目的确定工业化生产的工艺路线和工艺参数；确定工业化生产的工艺路线和工艺参数；建立生产操作规程，保证工艺的稳定、可控；建立生产操作规程，保证工艺的稳定、可控；为制剂生产提供符合要求的原料药。为制剂生产提供符合要求的原料药。v已有国家标准原料药：已有国家标准原料药：基本要求一致；申报前必须完成该项研基本要求一致；申报前必须完成该项研究。究。需关注的重点问题需关注的重点问题 1. 1. 合成路线的选择合成路线的选择与设计要与设计要有依据有依据； 2. 2. 起始原料、试剂和有机溶剂要起始原料、试剂和有机溶剂要有标准有标准; ; 3. 3. 合成中间过程要进行合

64、成中间过程要进行控制控制; ; 4 4 工艺的研究要重视工艺的研究要重视放大与验证放大与验证; ;关注之一关注之一: :合成路线的选择合成路线的选择与设计与设计要有依据要有依据强调：强调：合理性合理性新的化学实体新的化学实体根据其结构特征，综合考虑：根据其结构特征，综合考虑：a.起始原料获得的难易程度起始原料获得的难易程度;b.合成步骤的长短合成步骤的长短;c.收率的高低收率的高低;d.反应的后处理、反应条件是否符合工业生产、环保要求反应的后处理、反应条件是否符合工业生产、环保要求;确定合理的合成路线。确定合理的合成路线。根据国内外对类似结构化合物的文献报道，进根据国内外对类似结构化合物的文献

65、报道，进行综合分析，确定适宜的合成方法。行综合分析，确定适宜的合成方法。结构已知的药物结构已知的药物通过文献调研，对该药物制备的研究情况有一通过文献调研，对该药物制备的研究情况有一个全面的了解，重点关注：个全面的了解，重点关注：a. a. 可行性可行性（原材料是否易得，反应条件是否能工业化）（原材料是否易得，反应条件是否能工业化）b. b. 可控性可控性（反应条件是否温和、易控）（反应条件是否温和、易控）c. c. 稳定性稳定性（中间体质量是否可控、终产品质量和收率是否稳定）（中间体质量是否可控、终产品质量和收率是否稳定）d. d. 先进性先进性（所采用路线与文献路线比较的先进性）（所采用路线

66、与文献路线比较的先进性）e. e. 合理性合理性（成本及原料、试剂、溶剂的价格和毒性等）（成本及原料、试剂、溶剂的价格和毒性等） 实例实例.克霉唑（邻氯代三苯甲基克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑）咪唑） 此此法法合成的克霉唑的质量较好；但是这条工艺路线中合成的克霉唑的质量较好；但是这条工艺路线中应用了应用了Grignard试剂，需要严格的无水操作，原辅材料和试剂，需要严格的无水操作，原辅材料和溶剂质量要求严格，且溶剂乙醚易燃、易爆，工艺设备上溶剂质量要求严格，且溶剂乙醚易燃、易爆，工艺设备上须有相应的安全措施，而使生产受到限制。须有相应的安全措施，而使生产受到限制。FriedelCrafts反应线路

67、2 此此法法合成路线较短，原辅材料来源方便，收率也较高。合成路线较短，原辅材料来源方便，收率也较高。但是这条工艺路线有一些缺点：要用邻氯甲苯进行氯化制但是这条工艺路线有一些缺点：要用邻氯甲苯进行氯化制得。这一步反应要引进三个氯原子，反应温度较高，且反得。这一步反应要引进三个氯原子，反应温度较高，且反应时间长，并有未反应的氯气逸出，不易吸收完全。以致应时间长，并有未反应的氯气逸出，不易吸收完全。以致带来环境污染和设备腐蚀等问题。带来环境污染和设备腐蚀等问题。线路3 本路线以本路线以邻邻氯苯甲酸为起始原料，经过两步氯化，氯苯甲酸为起始原料，经过两步氯化，两步两步FriedelCrafts反应来合成

68、关键中间体反应来合成关键中间体25。尽管。尽管此路线长，但是实践证明：不仅原辅材料易得，反应此路线长，但是实践证明：不仅原辅材料易得，反应条件温和，各步产率较高，成本也较低，而且没有上条件温和，各步产率较高，成本也较低，而且没有上述氯化反应的缺点，更适合于工业化生产。述氯化反应的缺点，更适合于工业化生产。氯化1氯化2FriedelCraftsFriedelCrafts实例实例2.头孢类头孢类3异构体异构体7-ACA母环结构如下：母环结构如下：头孢吡肟合成过程中产生头孢吡肟合成过程中产生3异构体异构体的可能机制的可能机制产生产生3异构体的途径异构体的途径-v途径之一途径之一:由起始原料中引入的由

69、起始原料中引入的措施措施 -加强对加强对起始原料质量控制起始原料质量控制, ,对异构体制订严格的对异构体制订严格的内控指标内控指标v途径之二途径之二:由合成过程中引入的由合成过程中引入的措施措施 -在选择适宜的在选择适宜的工艺路线工艺路线和和反应条件反应条件上下工夫上下工夫, ,尽尽可能降低可能降低异构体的比例异构体的比例v工艺路线的选择工艺路线的选择: : 选择一选择一: :先先7 7位酰化位酰化, ,后后3 3位取代位取代 7-ACA7-ACA环内的双键发生重排环内的双键发生重排, ,由由23高达高达30% 选择二选择二: :先先3 3位取代位取代, ,后后7 7位酰化位酰化, , 并使用

70、二苯甲并使用二苯甲基作为基作为2 2位羰基或位羰基或7 7位氨基的保护基位氨基的保护基 可大大降低终产物中可大大降低终产物中3v反应条件的选择反应条件的选择 选择一选择一. .使用使用TMSI TMSI 作为作为C C3 3位位乙酰氧基离去反应试剂乙酰氧基离去反应试剂可控制可控制3异构体的含量异构体的含量 选择二选择二. .使用使用FreonTFFreonTF 作为作为反应溶剂反应溶剂由于由于2 2异构体在该溶剂中溶解度很低异构体在该溶剂中溶解度很低, ,在反应过程中一旦在反应过程中一旦生成生成2 2异构体异构体, ,立即从溶剂中沉淀析出立即从溶剂中沉淀析出, ,使反应向使反应向2 2异构化异

71、构化转移转移, ,大大降低了生成大大降低了生成3异构体的可能性异构体的可能性关注之二关注之二: :起始原料、试剂和有机溶剂起始原料、试剂和有机溶剂要有标准要有标准强调：强调：规范性规范性 (1) (1) 起始原料的一般要求起始原料的一般要求v化学名称、组成和结构明确化学名称、组成和结构明确vAPI的关键结构组件的关键结构组件v有商业来源有商业来源v理化性质明确，稳定性满足工艺的要求理化性质明确，稳定性满足工艺的要求v有公认的制备方法可查，质量可控有公认的制备方法可查，质量可控v越接近越接近API的起始原料质控应当越严格的起始原料质控应当越严格ICH、FDA都将原料药生产工艺的都将原料药生产工艺

72、的起始原料起始原料作为作为GMP要求的起点要求的起点但起始原料之前的生产和加工过程可以不受但起始原料之前的生产和加工过程可以不受GMP要求要求的约束。的约束。在起始原料的选择和质控上在起始原料的选择和质控上-FDA要求申请人应当充分考虑如何要求申请人应当充分考虑如何降低上市后降低上市后起始原料质量变化可能带起始原料质量变化可能带来的风险来的风险，所谓的所谓的质量变化质量变化包括包括:-起始原料的结构（组成）、起始原料的结构（组成）、-杂质概况、杂质概况、-含量（效价）含量（效价）-其它其它可能影响制剂行为的质量属性的变化。可能影响制剂行为的质量属性的变化。作为选择起始原料的依据，申请人应当作为

73、选择起始原料的依据，申请人应当提供充分的提供充分的生产过程信息生产过程信息，以供，以供FDA对原对原料药的质量和安全性进行技术评价。料药的质量和安全性进行技术评价。FDAFDA在评价起始原料的在评价起始原料的合理性合理性时会考察时会考察以下几个方面的内容：以下几个方面的内容：v1）起始原料选择依据；）起始原料选择依据；v2）起始原料的质量标准；）起始原料的质量标准；v3）起始原料后续各工艺步骤的质控方法等。）起始原料后续各工艺步骤的质控方法等。另外，申请人可以在递交申请前就起始原料的选择问另外，申请人可以在递交申请前就起始原料的选择问题与题与FDA进行讨论。进行讨论。起始原料的选择依据起始原料

74、的选择依据1.具有具有“巨大非药用市场巨大非药用市场”的起始原料的起始原料指在一个化合物的全部市场中，用于原料指在一个化合物的全部市场中，用于原料药制备的市场份额仅占很小的部分，即该化药制备的市场份额仅占很小的部分，即该化合物在合物在“药用起始原料药用起始原料”之外的市场中已被之外的市场中已被广泛接受。广泛接受。如果该化合物作为如果该化合物作为“非药用起始原料非药用起始原料”具备的质量不足于保证原料药的质量要求，具备的质量不足于保证原料药的质量要求，需要对其进行了纯化处理以提高质量，那么需要对其进行了纯化处理以提高质量，那么该化合物的纯化过程应当与原料药的生产工该化合物的纯化过程应当与原料药的

75、生产工艺过程资料一并提交。艺过程资料一并提交。2、不具有、不具有“巨大非药用市场巨大非药用市场”的起始原料的起始原料v(1)该起始原料仅用于原料药的生产；该起始原料仅用于原料药的生产；v(2)为制备临床研究用的原料药，生产商必需亲自（或委为制备临床研究用的原料药，生产商必需亲自（或委托另一家公司）合成该起始原料；托另一家公司）合成该起始原料；v(3)现有的起始原料生产商必需放大生产工艺才能满足临现有的起始原料生产商必需放大生产工艺才能满足临床实验对原料药的需求；床实验对原料药的需求；v(4)该起始原料的制备方法由原料药的生产商提供并委托该起始原料的制备方法由原料药的生产商提供并委托其它公司进行

76、生产。其它公司进行生产。不具有不具有“巨大非药用市场巨大非药用市场”起始原料的起始原料的选择原则选择原则I工艺长度工艺长度FDA并未明确到底保留几步反应是可以接受并未明确到底保留几步反应是可以接受的，而是强调的，而是强调-工艺步骤越长，起始原料质控的安全范围越宽工艺步骤越长，起始原料质控的安全范围越宽；并可以大大降低起始原料对原料药质量控制和并可以大大降低起始原料对原料药质量控制和安全性可能带来的风险。安全性可能带来的风险。II分离和纯化分离和纯化作为起始原料的化合物应当是作为起始原料的化合物应当是经过分离纯化的经过分离纯化的物质物质。与未经处理的粗品相比，经过分离纯化的起始与未经处理的粗品相

77、比，经过分离纯化的起始原料大大降低了杂质或降解物可能对原料药质量原料大大降低了杂质或降解物可能对原料药质量造成的负面影响。造成的负面影响。III杂质的引入杂质的引入作为起始原料的化合物不应成为原料药杂作为起始原料的化合物不应成为原料药杂质的重要来源。质的重要来源。判定标准为判定标准为-起始原料、起始原料中所含的杂质、以及起始原料、起始原料中所含的杂质、以及杂质的衍生物在原料药中的含量均不得大于杂质的衍生物在原料药中的含量均不得大于0.1%IV结构的复杂程度结构的复杂程度从质量控制的角度出发，起始原料的化从质量控制的角度出发，起始原料的化学结构应当容易与其异构体或类似物相区分，学结构应当容易与其

78、异构体或类似物相区分，而且，结构复杂的化合物（如含有多个手而且，结构复杂的化合物（如含有多个手性中心的化合物）一般需要通过复杂的合成性中心的化合物）一般需要通过复杂的合成工艺制得，因此也会增加原料药的质量风险。工艺制得，因此也会增加原料药的质量风险。基于以上原因，作为拟定的起始原料，基于以上原因，作为拟定的起始原料，其其化学结构中能够形成异构体或类似物的结化学结构中能够形成异构体或类似物的结构和官能团不宜过多构和官能团不宜过多！如果常用的仪器鉴别手段（如紫外可见分光光度计、红如果常用的仪器鉴别手段（如紫外可见分光光度计、红外光谱）能够专属性地鉴别该化合物，就可以认为就化学结构外光谱）能够专属性

79、地鉴别该化合物，就可以认为就化学结构的复杂性而言，适合作为起始原料。的复杂性而言，适合作为起始原料。vFDAFDA仿制药审评部门开发出一种新的仿制药审评部门开发出一种新的仿制药质量评估制度仿制药质量评估制度- 问答式的审评体系（问答式的审评体系（QbRQbR） 包含了重要的科学和法规审核问题包含了重要的科学和法规审核问题, , 其目的其目的: : 1) 1)全面评定关键的配方和生产工艺变量全面评定关键的配方和生产工艺变量 2)2)建立质量方面的法规规范建立质量方面的法规规范 3)3)确定与产品生产和设计相关的风险水平确定与产品生产和设计相关的风险水平问答式审评体系问答式审评体系实施的目的实施的

80、目的v帮助仿制药审评部门有效地评估制剂的关帮助仿制药审评部门有效地评估制剂的关键属性，有利于控制配方，生产工艺及参数，键属性，有利于控制配方，生产工艺及参数，并建立与临床功效相关的产品质量标准，准并建立与临床功效相关的产品质量标准，准备完整统一的审评报告。备完整统一的审评报告。v帮助制药企业了解仿制药审评部门的审评帮助制药企业了解仿制药审评部门的审评标准，增加工作透明度。标准，增加工作透明度。v指导制药企业把药品指导制药企业把药品质量源于设计质量源于设计的理念的理念用于仿制药开发，另外也有助于对仿制药开用于仿制药开发，另外也有助于对仿制药开发进行风险分析。发进行风险分析。原料药原料药CMCCM

81、C信息信息v基本信息：如命名、结构、理化性质；基本信息：如命名、结构、理化性质；v生产信息：如生产工艺描述、工艺开发和控制、生产信息：如生产工艺描述、工艺开发和控制、原料控制、工艺验证和评估；原料控制、工艺验证和评估；v原料药和杂质结构确认；原料药和杂质结构确认；v原料药的质量控制：如质量标准、质量标准的原料药的质量控制：如质量标准、质量标准的制定依据、和分析方法的验证；制定依据、和分析方法的验证；v原料药的标准品信息；原料药的标准品信息；v包装；包装；v原料药的稳定性。原料药的稳定性。 生产信息生产信息vQbRQbR包括以下两个问题：包括以下两个问题： -谁生产原料药？谁生产原料药？ -在原

82、料药的生产过程中，原料药的生在原料药的生产过程中，原料药的生产工艺和控制是什么？产工艺和控制是什么？v近年来，越来越多的合成厂家购买非常接近原近年来，越来越多的合成厂家购买非常接近原料药的料药的药物中间体药物中间体，用一两步反应获得原料药。，用一两步反应获得原料药。v 审评者要求合成厂家提供药物中间体的审评者要求合成厂家提供药物中间体的药物管药物管理档案理档案，或全部合成信息，或全部合成信息- 例如例如: : 药物中间体的合成路线，所用有机溶剂、药物中间体的合成路线，所用有机溶剂、杂质、流程控制方法等，以确保没有意想不到的杂质、流程控制方法等，以确保没有意想不到的杂质出现在原料药里。杂质出现在

83、原料药里。实例实例1. 1. 采用不稳定采用不稳定, ,易降解的易降解的起始原料起始原料头孢类抗生素起始原料头孢类抗生素起始原料:7-ACAv由由7-ACA引入最终产引入最终产物的杂质包括物的杂质包括:合成杂质合成杂质残留溶剂残留溶剂聚合物聚合物异构体异构体降解产物等降解产物等7ACA“开环开环”过程过程在头孢类抗生素合成工艺中要使用在头孢类抗生素合成工艺中要使用7ACA作起始原料时，首先要掌握这类作起始原料时，首先要掌握这类-内内酰胺抗生素降解物的规律，对它们可能引酰胺抗生素降解物的规律，对它们可能引入的杂质，即：入的杂质，即：开环物开环物进行相关的研究工进行相关的研究工作，并制订质量控制的

84、方法。作，并制订质量控制的方法。国内国内10家生产家生产7-ACA原料的企业原料的企业制定的制定的7-ACA内控质量标准内控质量标准实例实例2.采用毒性较大的起始原料采用毒性较大的起始原料v丙泊酚（丙泊酚（Propofol）化学名称为化学名称为2,6-二异二异丙酚丙酚烷基酚类静脉用全麻药烷基酚类静脉用全麻药合成工艺合成工艺-苯酚毒性较大苯酚毒性较大,其中可能含有二苯酚、三苯酚等其中可能含有二苯酚、三苯酚等多种杂质多种杂质毒理学简介毒理学简介v大鼠经口大鼠经口LD50:317mg/kg；吸入；吸入LC50:316mg/m3。小鼠经口。小鼠经口LD50:270mg/kg；吸入；吸入LC50:177

85、mg/m3。兔经皮。兔经皮LD50:630mg/kg。v人口服致死量报道不一，人口服致死量报道不一，LD为为215g，或，或MLD为为140mg/kg，14g/kg。国。国外报道酚液污染皮肤面积为外报道酚液污染皮肤面积为25%，10分钟死亡，血酚为分钟死亡，血酚为0.74mmlo/L。v低浓度酚能使蛋白变性，高浓度能使蛋白沉淀。对皮肤、粘膜有强烈的腐低浓度酚能使蛋白变性，高浓度能使蛋白沉淀。对皮肤、粘膜有强烈的腐蚀作用，也可抑制中枢神经系统或损害肝、肾功。蚀作用，也可抑制中枢神经系统或损害肝、肾功。若以苯酚为起始原料，应若以苯酚为起始原料，应严格控制其杂质的限严格控制其杂质的限量，建立相应的内

86、控标准。量，建立相应的内控标准。实例实例3.采用特殊的起始原料采用特殊的起始原料v羟乙基淀粉系列产品羟乙基淀粉系列产品(羟乙基淀粉羟乙基淀粉200/0.5、130/0.4原料药及制剂原料药及制剂)原料药原料药:制备工艺制备工艺-以以支链玉米淀粉支链玉米淀粉为起始原料，经过水解、羟为起始原料，经过水解、羟乙基化、精制制得乙基化、精制制得起始原料的控制：起始原料的控制：对玉米淀粉的来源和质量均应关注对玉米淀粉的来源和质量均应关注。建议通。建议通过比较完善的供应商审计工作，确定玉米淀粉过比较完善的供应商审计工作，确定玉米淀粉的供应商，并尽量固定供应商。的供应商，并尽量固定供应商。建议关注建议关注:-

87、农药残留农药残留情况情况-重金属重金属情况情况-支化度支化度情况（建议控制在情况（建议控制在95%以上以上），），应在国家标准基础上制定起始原料玉米淀粉应在国家标准基础上制定起始原料玉米淀粉的内控质量标准。的内控质量标准。v需要特别关注需要特别关注-目前也有以支链土豆淀粉为起始原料进行制备的目前也有以支链土豆淀粉为起始原料进行制备的，但其所制备的产品与以支链玉米淀粉为起始原料，但其所制备的产品与以支链玉米淀粉为起始原料制备的产品在制备的产品在摩尔取代度摩尔取代度和和取代方式取代方式（C2/C6比）比）方面都有所不同。方面都有所不同。实例实例4.采用采用专用中间体专用中间体为起始原料为起始原料专

88、用中间体专用中间体-外购的外购的化工产品化工产品a.将原批准工艺的前面步骤转到联营企业，由联将原批准工艺的前面步骤转到联营企业，由联营企业按原工艺制得粗品或最后一步中间体后，再营企业按原工艺制得粗品或最后一步中间体后，再由申报单位通过精制或一两步反应制得成品；由申报单位通过精制或一两步反应制得成品；b.购买其他公司按化工产品生产的中间体，再由购买其他公司按化工产品生产的中间体，再由申报单位按后续工艺完成原料药的制备；申报单位按后续工艺完成原料药的制备；c.委托其他企业生产中间体，再由申报单位按后委托其他企业生产中间体，再由申报单位按后续工艺完成原料药的制备。续工艺完成原料药的制备。美国美国FD

89、AFDA要求要求要要用用这这样样的的化化合合物物进进行行原原料料药药的的合合成成，必必须须以以药药品品主主卷卷（DMF）的的形形式式，提提供供其其质质量量控控制制数数据据、杂杂质质种种类类及及含含量等信息。量等信息。化学药物原料药制备技术指导原则化学药物原料药制备技术指导原则 关注：关注： 外购中间体的外购中间体的合成路线合成路线（包括反应试剂、（包括反应试剂、溶剂、温度、纯化方法等）和原工艺中该溶剂、温度、纯化方法等）和原工艺中该中间体的中间体的合成路线合成路线是否一致。是否一致。 直接关系到工艺变更前后中间体的质量（如杂质的直接关系到工艺变更前后中间体的质量（如杂质的种类种类/ /个数、杂

90、质的含量、残留有机溶剂的种类等）是否个数、杂质的含量、残留有机溶剂的种类等）是否一致，而这些因素都可能直接影响到终产品的质量，也会一致，而这些因素都可能直接影响到终产品的质量，也会关系到质量研究中项目设置及方法学研究验证等工作的合关系到质量研究中项目设置及方法学研究验证等工作的合理性理性。 第一第一. .如果外购中间体的合成路线与原工艺路如果外购中间体的合成路线与原工艺路线线一致一致: : a) a)首先予以明确，外购中间体合成路线与原首先予以明确，外购中间体合成路线与原工艺路线的一致性；工艺路线的一致性； b)b)说明该中间体的生产单位。说明该中间体的生产单位。 第二第二. .如果外购中间体

91、合成路线与原中间如果外购中间体合成路线与原中间体工艺路线体工艺路线不一致不一致，需要进行全面的研究验，需要进行全面的研究验证工作证工作: : a) a) 说明说明现现中间体的详细工艺路线和制备方法中间体的详细工艺路线和制备方法; ; b) b) 对变更前后终产品应进行质量对比研究。如果研究发对变更前后终产品应进行质量对比研究。如果研究发现所购中间体和原合成中间体在现所购中间体和原合成中间体在杂质种类、含量杂质种类、含量等方面有差异，等方面有差异，对原质量研究中的分析方法需重新验证，如有关物质检查方法对原质量研究中的分析方法需重新验证，如有关物质检查方法的适用性问题；的适用性问题； C) C)

92、如果外购中间体工艺使用了如果外购中间体工艺使用了新的有毒溶剂，新的有毒溶剂，还应提供还应提供此类溶剂残留情况的研究资料。此类溶剂残留情况的研究资料。D) 对杂质方面的差异可能对药品对杂质方面的差异可能对药品稳定性稳定性产生的影响进行产生的影响进行认真分析，并提供相应的研究资料。认真分析，并提供相应的研究资料。 第三第三. .应根据外购中间体的工艺制订应根据外购中间体的工艺制订完善的质完善的质量标准量标准，在进货时进行检验。，在进货时进行检验。 在生产中应固定所购中间体的在生产中应固定所购中间体的供货来源供货来源（即供（即供货单位），以保证质量的一致性货单位），以保证质量的一致性。在签定供货合。

93、在签定供货合同时，应规定供货方在变更工艺时需及时告知，同时，应规定供货方在变更工艺时需及时告知，以便修订以便修订中间体的质量标准。中间体的质量标准。对原料药合成路线对原料药合成路线长短长短的的相关要求相关要求FDA认为认为-在制备工艺中，拟定的起始原料应在制备工艺中，拟定的起始原料应当与原料药的最后中间体间隔当与原料药的最后中间体间隔多步多步反反应；应；并且，在间隔的反应中应当有并且，在间隔的反应中应当有分离分离纯化的中间体。纯化的中间体。这样可以有效降低由于起始原料之这样可以有效降低由于起始原料之前的制备工艺变更可能对原料药质量前的制备工艺变更可能对原料药质量带来的负面影响。带来的负面影响。

94、应当注意应当注意-一个反应可能包括多个纯化步骤，但应一个反应可能包括多个纯化步骤，但应当视为当视为一步反应一步反应。如果工艺中对最后中间体进行分离纯化如果工艺中对最后中间体进行分离纯化处理，那么合成最后中间体的反应可以看处理，那么合成最后中间体的反应可以看作一步反应，而游离酸（或游离碱）与盐作一步反应，而游离酸（或游离碱）与盐之间的相互转化则不应看作一步反应。之间的相互转化则不应看作一步反应。欧盟欧盟要求要求-至少有至少有一步一步化学反应（不包括成盐或精化学反应（不包括成盐或精制）是在申报的企业生产，制）是在申报的企业生产，并且要在起始原料中确定一个关键原料，并且要在起始原料中确定一个关键原料

95、，该原料也应在符合该原料也应在符合GMP条件的车间进行生条件的车间进行生产。产。加拿大卫生部治疗产品局药学加拿大卫生部治疗产品局药学评价司评价司要求要求-合成用起始原料则是指为了评价原合成用起始原料则是指为了评价原料药的安全性与质量而确定。料药的安全性与质量而确定。该起始原料越接近最终的原料药，该起始原料越接近最终的原料药，对其反应条件与质量控制方面的要求对其反应条件与质量控制方面的要求也就越严格。也就越严格。申报资料中作为合成用起始原料申报资料中作为合成用起始原料应满足以下要求：应满足以下要求：a.应是合成原料药的最后中间体应是合成原料药的最后中间体注注前一前一步或几步的合成前体。步或几步的

96、合成前体。b.已分离纯化的结构与性质均很明确的已分离纯化的结构与性质均很明确的化合物。化合物。c.有明确的质量标准，该标准应至少包括有明确的质量标准，该标准应至少包括一项或多项鉴别试验、含量检测与限度要求、一项或多项鉴别试验、含量检测与限度要求、分别规定特定杂质、非特定杂质与总杂质的分别规定特定杂质、非特定杂质与总杂质的限度。限度。 注注：原料药的酸根、碱基、盐、酯或类似结构的衍生物，单一：原料药的酸根、碱基、盐、酯或类似结构的衍生物，单一对映异构体原料药的外销旋体等均不能被当成最后中间体。对映异构体原料药的外销旋体等均不能被当成最后中间体。 为了评估合成用起始原料中所有潜在的为了评估合成用起

97、始原料中所有潜在的杂质，包括几何异构体、光学异构体杂质、杂质，包括几何异构体、光学异构体杂质、毒性杂质、残留溶剂和催化剂等，毒性杂质、残留溶剂和催化剂等，应提供该应提供该起始原料的合成工艺简介，包括从简单的化起始原料的合成工艺简介，包括从简单的化合物分子开始，到该起始原料的整个合成工合物分子开始，到该起始原料的整个合成工艺概述、所有用到的试剂、溶剂和特定的中艺概述、所有用到的试剂、溶剂和特定的中间体、合成路线图。间体、合成路线图。应详细说明在该起始原料制备过程中可应详细说明在该起始原料制备过程中可能残存的病毒、细菌、残留的蛋白质和疯牛能残存的病毒、细菌、残留的蛋白质和疯牛病毒等危险物质，并对其

98、残留的可能性进行病毒等危险物质，并对其残留的可能性进行分析。分析。从该起始原料到最终的原料药的制备工艺资料从该起始原料到最终的原料药的制备工艺资料更应详细提供。这些资料应该包括原材料的用量、更应详细提供。这些资料应该包括原材料的用量、所用的仪器设备、反应条件、过程控制方法和百所用的仪器设备、反应条件、过程控制方法和百分收率等。分收率等。化学药品技术标准化学药品技术标准规定规定-v对于未按照上述原则开展相关研究工作，对于未按照上述原则开展相关研究工作，且未做出合理说明并提供科学合理依据的下且未做出合理说明并提供科学合理依据的下列注册申请，经专家审评会议讨论确认后将列注册申请，经专家审评会议讨论确

99、认后将不予批准不予批准：v-采用市售原料药粗品精制制备原料药采用市售原料药粗品精制制备原料药v-采用市售游离酸采用市售游离酸/碱经一步成盐、精制碱经一步成盐、精制制备原料药制备原料药且未提供充分、详细的粗品或游离酸且未提供充分、详细的粗品或游离酸/碱碱生产工艺和过程控制生产工艺和过程控制资料的资料的v特别注意特别注意:对于合成步骤较少，所用起始原料的结对于合成步骤较少，所用起始原料的结构复杂、合成和质控难度大的品种构复杂、合成和质控难度大的品种-应提供充分、详细的起始原料生产工艺应提供充分、详细的起始原料生产工艺和过程控制资料。和过程控制资料。例例1.帕米膦酸二钠帕米膦酸二钠v本品为双膦酸类药

100、物，体外和本品为双膦酸类药物，体外和动物试验表明可强烈抑制羟磷动物试验表明可强烈抑制羟磷灰石的溶解和破骨细胞的活性，灰石的溶解和破骨细胞的活性，对骨质的吸收具有十分显著的对骨质的吸收具有十分显著的抑制作用。对癌症的溶骨性骨抑制作用。对癌症的溶骨性骨转移所致的疼痛有止痛作用，转移所致的疼痛有止痛作用，亦可用于治疗癌症所致的高钙亦可用于治疗癌症所致的高钙血症。血症。v双膦酸盐类药物现在已经成双膦酸盐类药物现在已经成为肿瘤性恶性高钙血症、肿瘤为肿瘤性恶性高钙血症、肿瘤骨转移的骨质疏松症、变形性骨转移的骨质疏松症、变形性骨炎的主要治疗药物，也是国骨炎的主要治疗药物，也是国际上药物研究的热点之一。际上药

101、物研究的热点之一。v存在问题：存在问题：本品采用帕米膦酸为起始原料经一步成盐制备，本品采用帕米膦酸为起始原料经一步成盐制备，所用起始原料为化工产品，且未提供充分详细的所用起始原料为化工产品，且未提供充分详细的该起始原料的生产工艺和过程控制资料、质量标该起始原料的生产工艺和过程控制资料、质量标准等，无法判断该起始原料生产工艺是否可行、准等，无法判断该起始原料生产工艺是否可行、可控，也无法评价该起始原料的质量控制情况以可控，也无法评价该起始原料的质量控制情况以及对本品质量的影响。及对本品质量的影响。例例2.酒石酸长春瑞滨酒石酸长春瑞滨v长春瑞滨是新一代长长春瑞滨是新一代长春碱类抗肿瘤药物，主春碱类

102、抗肿瘤药物，主要通过抑制微管蛋白的要通过抑制微管蛋白的聚合，使细胞分裂停止聚合，使细胞分裂停止于有丝分裂中期，是一于有丝分裂中期，是一细胞周期特异性的药物。细胞周期特异性的药物。广泛应用于非小细胞广泛应用于非小细胞肺癌、乳腺癌、头颈部肺癌、乳腺癌、头颈部肿瘤等多种实体瘤。肿瘤等多种实体瘤。v合成路线：合成路线：长春瑞滨碱与酒石酸成盐得成品。长春瑞滨碱与酒石酸成盐得成品。v有关起始原料的资料有关起始原料的资料提供了简单的制备工艺、购货发票及供应商的提供了简单的制备工艺、购货发票及供应商的检验报告书，补充资料提供了长春瑞滨碱的内控检验报告书，补充资料提供了长春瑞滨碱的内控标准，检验项目包括标准，检

103、验项目包括性状、水分、含量测定。性状、水分、含量测定。（无有关物质）（无有关物质）v存在的问题：存在的问题：未提供长春瑞滨碱的全部和详细的制备工艺，未未提供长春瑞滨碱的全部和详细的制备工艺，未提供各步反应的质量控制方法，未根据长春瑞滨提供各步反应的质量控制方法，未根据长春瑞滨碱的制备工艺制定有效的质量控制（尤其是有关碱的制备工艺制定有效的质量控制（尤其是有关物质）方法，无法有效保证终产品的质量。物质）方法，无法有效保证终产品的质量。例例3.盐酸多塞平盐酸多塞平v本品为三环类抗抑本品为三环类抗抑郁药，其作用在于抑郁药，其作用在于抑制中枢神经系统对制中枢神经系统对5-羟色胺及去甲肾上腺羟色胺及去甲

104、肾上腺素的再摄取，从而使素的再摄取，从而使突触间隙中这二种神突触间隙中这二种神经递质浓度增高而发经递质浓度增高而发挥抗抑郁作用，也具挥抗抑郁作用，也具有抗焦虑和镇静作用。有抗焦虑和镇静作用。v合成路线：合成路线：以以“羟基物羟基物”为起始原料，经消除、成盐即得。为起始原料，经消除、成盐即得。v存在问题：存在问题：本品合成路线较短，所用起始原料本品合成路线较短，所用起始原料“羟羟基物基物”系化工产品，未提供该起始原料的系化工产品，未提供该起始原料的生产工艺和生产过程控制资料，质量标准生产工艺和生产过程控制资料，质量标准等。无法评价该起始原料的质量控制情况等。无法评价该起始原料的质量控制情况以及对

105、本品质量的影响。以及对本品质量的影响。实例实例5:采用采用手性化合物手性化合物为起始原料为起始原料手性化合药的手性化合药的特殊点特殊点:在研究与制备过程中需要随时关注与控在研究与制备过程中需要随时关注与控制其制其光学纯度光学纯度.例例.维库溴铵维库溴铵v维库溴铵是一种竞维库溴铵是一种竞争性非去极化肌肉松争性非去极化肌肉松弛剂，通过竞争胆碱弛剂，通过竞争胆碱能受体起阻断乙酰胆能受体起阻断乙酰胆碱的作用，临床主要碱的作用，临床主要作为全身麻醉辅助用作为全身麻醉辅助用药，用于全麻时的气药，用于全麻时的气管插管及手术中的肌管插管及手术中的肌肉松弛。肉松弛。v合成路线合成路线v起始原料起始原料A引入引入

106、6个手性中心，合成过程个手性中心，合成过程中引入中引入4个手性中心个手性中心:-其中生成其中生成B的反应中引入的反应中引入3个手性中心个手性中心-生成生成C的反应中引入的反应中引入1个手性中心个手性中心v可以通过对起始原料可以通过对起始原料A和合成过程中引入和合成过程中引入手性中心的步骤的控制，实现对维库溴铵手性中心的步骤的控制，实现对维库溴铵构型的控制。构型的控制。(a)起始原料起始原料A光学纯度的控制对终产品光学纯度的控制对终产品的质控非常重要的质控非常重要-可以在核磁共振氢谱、碳谱等研究确证其可以在核磁共振氢谱、碳谱等研究确证其骨架结构基础上，通过骨架结构基础上，通过比旋度、熔点比旋度、

107、熔点等理化常数，等理化常数，结合杂质检查、含量测定等实现对其的质量控制结合杂质检查、含量测定等实现对其的质量控制-重点是制定合理可行的重点是制定合理可行的手性杂质的限度手性杂质的限度(b)对于合成过程中引入手性中心的步骤，对于合成过程中引入手性中心的步骤，需要通过查阅相关文献资料并结合实际工需要通过查阅相关文献资料并结合实际工作情况作情况,充分分析后续反应是否会影响已充分分析后续反应是否会影响已有手性中心的构型有手性中心的构型-探索并优化反应条件探索并优化反应条件,包括包括反应的时间、反应的时间、温度、所用试剂温度、所用试剂等，以保证能够获得目的构型的等，以保证能够获得目的构型的产物产物(c)

108、需要关注关键手性中间体（如需要关注关键手性中间体（如B、C或或D）的光学性质的控制）的光学性质的控制:-可以通过制定可以通过制定内控标准内控标准进行控制，重点确进行控制，重点确定这些关键手性中间体的定这些关键手性中间体的比旋度控制范围比旋度控制范围-采用合适的采用合适的色谱方法色谱方法对其光学异构体进行对其光学异构体进行控制控制-内控标准中还应对熔点、光学异构体以外内控标准中还应对熔点、光学异构体以外的普通杂质、含量等进行控制的普通杂质、含量等进行控制（2）溶剂、试剂的选择原则）溶剂、试剂的选择原则:应选择毒性较低的溶剂和试剂；应选择毒性较低的溶剂和试剂； 有机溶剂的选择一般应避免使用一类溶剂

109、，控有机溶剂的选择一般应避免使用一类溶剂，控制使用二类溶剂；如果工艺中使用了第一类溶剂，制使用二类溶剂；如果工艺中使用了第一类溶剂，需提供充分的研究资料或文献资料以说明第一类需提供充分的研究资料或文献资料以说明第一类溶剂在工艺中使用的不可替代性。溶剂在工艺中使用的不可替代性。（3）内控标准的制订）内控标准的制订v 在药物的制备工艺中，由于起始原料和反应在药物的制备工艺中，由于起始原料和反应试剂可能存在着某些杂质，若在反应过程中无法试剂可能存在着某些杂质，若在反应过程中无法将其去除或者参与了副反应，对终产品的质量有将其去除或者参与了副反应，对终产品的质量有一定的影响，因此需要对其进行控制，制定相

110、应一定的影响，因此需要对其进行控制，制定相应的内控标准。的内控标准。 一般要求一般要求对产品质量有一定影响对产品质量有一定影响的起始原料、的起始原料、试剂制订内控标准，同时还应注意在工艺优化和试剂制订内控标准，同时还应注意在工艺优化和中试放大过程中起始原料和重要试剂规格的改变中试放大过程中起始原料和重要试剂规格的改变对产品质量的影响。对产品质量的影响。内控标准应重点考虑以下几个方面内控标准应重点考虑以下几个方面 对名称、化学结构、理化性质要有清楚的描述；对名称、化学结构、理化性质要有清楚的描述； 要有具体的来源，包括生产厂家和简单的制备工要有具体的来源，包括生产厂家和简单的制备工艺；艺； 提供

111、证明其含量的数据，对所含提供证明其含量的数据，对所含杂质杂质情况（包含情况（包含有毒溶剂）进行定量或定性的描述；有毒溶剂）进行定量或定性的描述； 如如需需要要采采用用起起始始原原料料或或试试剂剂进进行行特特殊殊反反应应，对对其其质量应有特殊要求；质量应有特殊要求； 对于不符合内控标准的起始原料或试剂，应对其对于不符合内控标准的起始原料或试剂，应对其精制方法进行研究；精制方法进行研究；v关注之三关注之三: :制备工艺的全过程要进行监控制备工艺的全过程要进行监控强调：强调：可控性可控性工艺过程的监控工艺过程的监控(1) (1) 对对关键中间体关键中间体的质量控制的质量控制(2) (2) 对对重要工

112、艺条件重要工艺条件和和工艺参数工艺参数的选择、的选择、优化和控制优化和控制(3) (3) 对对工艺杂质工艺杂质的分析和控制的分析和控制（1）对对关键关键中间体的质量控制中间体的质量控制提供的资料应能够表明如何通过研究提供的资料应能够表明如何通过研究确定了关键中间体、一般中间体，如何确定了关键中间体、一般中间体，如何通过对中间体的不同控制实现过程控制，通过对中间体的不同控制实现过程控制，从而更好的保证终产品的质量从而更好的保证终产品的质量包括中间体的纯化方法、内控质量标包括中间体的纯化方法、内控质量标准、检验结果、对杂质谱的分析准、检验结果、对杂质谱的分析FDAFDA对于对于主要中间体主要中间体

113、的归纳的归纳枢纽中间体枢纽中间体：可由不同方法合成的中间体：可由不同方法合成的中间体; ; 关键中间体关键中间体：通常是分子中重要部分第一次：通常是分子中重要部分第一次形成的中间体。如：具有立体异构的分子第形成的中间体。如：具有立体异构的分子第一次引入手性原子的中间体一次引入手性原子的中间体; ; 最终中间体最终中间体：原料药合成最终反应的前一步：原料药合成最终反应的前一步; ;加拿大卫生部药物科学局对加拿大卫生部药物科学局对关键关键中间体中间体的控制要求的控制要求实例：实例：AMBROSIAAMBROSIA 缓释片剂缓释片剂 含盐酸氨溴索含盐酸氨溴索 AmbrosolAmbrosol Hyd

114、rochloride 25 mgHydrochloride 25 mg、50 mg50 mg和和 75 mg75 mg的的肠溶衣（肠溶衣（ECEC）片）片API的重要特征的重要特征2.3.S.1.1结构式结构式(盐酸氨溴索盐酸氨溴索,Drugmaker Ltd.)(a)推荐使用的国际非专利名称推荐使用的国际非专利名称(INN):盐酸氨溴索盐酸氨溴索(首选名称首选名称)(b)药典名称，如果相关的话：药典名称，如果相关的话：(N/A)(原料药不出现在任何药典中原料药不出现在任何药典中)(c)化学名称：化学名称：(1)7-氟氟-5-(2-(4-环丁基环丁基)吡啶基吡啶基)-1,3-二氢二氢-3-羟基

115、羟基-2H-1,4-苯并二氮卓苯并二氮卓-2-酮酮(INN)(2)2H-1,4-苯并二氮卓苯并二氮卓-2-酮酮,1)7-氟氟-5-(2-(4-环丁基环丁基)吡啶基吡啶基)-1,3-二氢二氢-3-羟基羟基-(USAN)2.3.S.1.2结构式结构式(盐酸氨溴索盐酸氨溴索,Drugmaker Ltd.)结构式结构式,包括相对和绝对立体化学式包括相对和绝对立体化学式:API:合成及解析合成及解析API：基于：基于ICH指导原则的杂质指导原则的杂质API：临床批次中杂质限度：临床批次中杂质限度RRT=相对保留时间LOD=检测限例例.恩替卡韦恩替卡韦v恩替卡韦恩替卡韦(entecavir,商品名商品名:

116、博路定博路定)是由百时是由百时美施贵宝公司研发的一种美施贵宝公司研发的一种核苷类抗乙肝药物。核苷类抗乙肝药物。该药于该药于2005年年3月月29日日在美国上市在美国上市。2005年年11月月30日获准进日获准进口中国。口中国。终产品中存在终产品中存在3个手性中心个手性中心-需需要要结结合合工工艺艺中中的的过过程程控控制制来来综综合合控控制制终终产产品品的的光光学学纯纯度度，对对引引入入手手性性中中心心后后的的关关键键中中间间体体1S-（1,2,3,4)-l-2-氨氨基基-6-（苯苯基基甲甲氧氧基基）-9H-嘌嘌呤呤-6-基基-4-（二二甲甲基基苯苯基基甲甲硅硅烷烷基基）-2-羟羟基基-2,3-

117、环环戊戊烷烷二二甲甲醇醇中中的的立立体体异异构构体体杂杂质质进进行行检检测测，监监测测并并控控制制外外消消旋旋化化的的可能性。可能性。1S-（1,2,3,4)-l-2-氨基氨基-6-（苯基甲氧基）（苯基甲氧基）-9H-嘌呤嘌呤-6-基基-4-（二甲基苯基甲硅烷基）（二甲基苯基甲硅烷基）-2-羟基羟基-2,3-环戊烷二甲醇环戊烷二甲醇v根据其合成路线分析了可能的异构体根据其合成路线分析了可能的异构体v采用反相柱结合手性柱对可能存在的采用反相柱结合手性柱对可能存在的8个异构体个异构体进行了分析，提供了起始原料可能存在的进行了分析，提供了起始原料可能存在的4个异个异构体的合成路线构体的合成路线v重点

118、用对照品法对重点用对照品法对关键中间体关键中间体中中1个对映异构体个对映异构体(0.8%)、3个非对映异构体个非对映异构体(0.8%、0.5%及及0.5%)进行了研究。对进行了研究。对3个非对映异构体与恩替卡韦分个非对映异构体与恩替卡韦分离度试验，异构体与主峰分离度良好，用离度试验，异构体与主峰分离度良好，用LC-MS对对3个异构体与恩替卡韦进行了定性，五批样品个异构体与恩替卡韦进行了定性，五批样品非对映异构体含量均为非对映异构体含量均为0.02%（2 2）对工艺条件和工艺参数的选择、对工艺条件和工艺参数的选择、优化和控制优化和控制a.工艺操作步骤的描述应工艺操作步骤的描述应详细详细；b.工工

119、艺艺条条件件,如如：反反应应装装置置、温温度度、压压力力、时间、溶剂时间、溶剂、pH值、光照等的控制应值、光照等的控制应严格严格；c.反反应应终终点点（提提示示原原料料转转化化为为目目的的生生成成物物的的程程度、杂质的生成情况等）的判断应度、杂质的生成情况等）的判断应明确明确；工艺流程图工艺流程图生产过程描述生产过程描述过程控制方法过程控制方法详细、翔实的制备工艺资料的详细、翔实的制备工艺资料的要求要求工艺流程图工艺流程图化学反应和分离纯化步骤化学反应和分离纯化步骤起始原料和关键中间体及副产物的化学结构起始原料和关键中间体及副产物的化学结构各步骤所用的溶剂、催化剂或其它助剂各步骤所用的溶剂、催

120、化剂或其它助剂各步骤的操作参数（温度、各步骤的操作参数（温度、pHpH、压力等）、压力等）中间体进入下一工序的处理方法（分离或原位）中间体进入下一工序的处理方法（分离或原位）各步骤的产率各步骤的产率生产过程描述生产过程描述所有反应物的化学名称、结构式和用量所有反应物的化学名称、结构式和用量各步骤所用的溶剂、试剂、催化剂和其它助剂各步骤所用的溶剂、试剂、催化剂和其它助剂主要反应设备（关键设备的构造和材质）主要反应设备（关键设备的构造和材质）关键工序和操作的详细说明关键工序和操作的详细说明过程控制方法和控制参数（监测项目、参数范过程控制方法和控制参数（监测项目、参数范围或接受标准）围或接受标准）各

121、步反应或操作的产率各步反应或操作的产率批量规模及用途批量规模及用途过程控制方法过程控制方法生产工艺的可调节参数（温度、压力、生产工艺的可调节参数（温度、压力、pHpH、搅拌、搅拌速度）速度）环境控制（温度、湿度、清洁级别等）环境控制（温度、湿度、清洁级别等）反应进程监测（如反应物消耗和产物生产的浓度反应进程监测（如反应物消耗和产物生产的浓度监测）监测）关键中间体的检验关键中间体的检验(3)(3)杂质的分析与控制杂质的分析与控制v目的和意义目的和意义原料药制备过程中产生的杂质是原料药杂质原料药制备过程中产生的杂质是原料药杂质的主要来源；的主要来源；通过对工艺过程产生的杂质进行详细的研究、通过对工

122、艺过程产生的杂质进行详细的研究、分析，为质量研究提供十分有用的信息。分析，为质量研究提供十分有用的信息。杂质控制的新理念杂质控制的新理念-利用杂质谱控制生利用杂质谱控制生产工艺产工艺原料药的杂质谱原料药的杂质谱 -原料药中该药物实体之外的任何成分：原料药中该药物实体之外的任何成分：各种无机杂质各种无机杂质 来源：来源： 工艺设备、管路的表面材料的脱落和浸出。工艺设备、管路的表面材料的脱落和浸出。 各个反应起始物和中间体引入各个反应起始物和中间体引入 不洁净的空间和包装材料引入不洁净的空间和包装材料引入各种有机杂质各种有机杂质 来源：来源： 各个反应起始物和中间体引入（包括有机残留溶剂）各个反应

123、起始物和中间体引入（包括有机残留溶剂） 工艺合成的副产物工艺合成的副产物 降解物降解物 -因为时间或反应引起的药物分子的化学改变生成的因为时间或反应引起的药物分子的化学改变生成的杂质。杂质。 -光照、温度、酸、碱、氧化或还原、水分、或者与光照、温度、酸、碱、氧化或还原、水分、或者与辅料、容器接触反应产生的物质辅料、容器接触反应产生的物质 与包装材料产生的反应物与包装材料产生的反应物实例实例1 1v利用利用杂质谱杂质谱,控制头孢菌素类的控制头孢菌素类的生产工艺生产工艺v生产工艺过程生产工艺过程:微生物发酵微生物发酵纯化纯化精制精制化学修饰化学修饰生产过程复杂生产过程复杂产品纯度较低产品纯度较低对

124、热、水分和光的稳定性较差对热、水分和光的稳定性较差重点关注重点关注:杂质的引入途径及存在形式杂质的引入途径及存在形式v起始原料引入的杂质之一起始原料引入的杂质之一 由母核引入由母核引入 -未反应完的头孢母核未反应完的头孢母核, ,如如:7-ACA:7-ACA等等 - 7-ACA 6R,7S- 7-ACA 6R,7S-异构体异构体 - 7-ACA- 7-ACA碳碳3 3位上的乙酰氧甲基用其他侧链取位上的乙酰氧甲基用其他侧链取代代 7-ADCA7-ADCA、GCLEGCLE、7-TMCA7-TMCA、7-TDA7-TDA等等v起始原料引入的杂质之二起始原料引入的杂质之二v 由侧链引入由侧链引入 -

125、C-6位位侧链引入手性碳原子侧链引入手性碳原子S-S-异构体异构体 -C-7位侧链引入苄氨基，由后者引入一个新位侧链引入苄氨基，由后者引入一个新的手性碳原子的手性碳原子S-S-异构体异构体v控制方法控制方法-重点对引入手性碳原子的起始原料重点对引入手性碳原子的起始原料,如如:7-ACA7-ACA等或引入等或引入手性碳原子的关键中间体手性碳原子的关键中间体建立光学纯度建立光学纯度的控制方法的控制方法; ; -尽量采用尽量采用光学纯度光学纯度较高的较高的侧链侧链, ,制订严格的内制订严格的内控标准控标准; ;在终产品对在终产品对S-S-异构体进行检查异构体进行检查; ;v合成过程中合成过程中引入的

126、杂质之一引入的杂质之一v主要主要- - 3异构体异构体图图头孢氨苄可能含有的杂质头孢氨苄可能含有的杂质1：7-ADCA3异构体；异构体；2：7-ADCA2异构体；异构体；3：头孢氨苄：头孢氨苄3异构体；异构体；4：头孢氨苄：头孢氨苄2异构体异构体v合成过程中合成过程中引入的杂质之二引入的杂质之二v副反应是引入杂质的一个重要因素副反应是引入杂质的一个重要因素v如如:头孢呋辛钠的合成中，可采用氯磺酰异氰酸酯头孢呋辛钠的合成中，可采用氯磺酰异氰酸酯（CSI）对）对3位羟甲基进行氨甲酰反应位羟甲基进行氨甲酰反应,副产物副产物反式异构反式异构体体头孢呋辛钠合成过程中氨甲酰反应头孢呋辛钠合成过程中氨甲酰反

127、应v控制方法控制方法-重点重点在选择适宜的工艺路线和反应条件上下在选择适宜的工艺路线和反应条件上下工夫工夫, ,尽可能降低尽可能降低异构体的比例异构体的比例-对关键步骤中使用的试剂种类、试剂加入顺对关键步骤中使用的试剂种类、试剂加入顺序、反应温度等进行详细的筛选序、反应温度等进行详细的筛选v保存过程中的降解产物之一保存过程中的降解产物之一-C-3位水解位水解在酸性、碱性和中性溶液状态下，在酸性、碱性和中性溶液状态下，C-3位侧链的水解位侧链的水解是头孢菌素的主要降解途径之一。在是头孢菌素的主要降解途径之一。在pH值小于值小于4时，这时，这类类C-3位降解衍生物迅速分子内环化，生成内酯化合物。位

128、降解衍生物迅速分子内环化，生成内酯化合物。C-3位水解机理位水解机理保存过程中的降解产物之二保存过程中的降解产物之二v开环降解开环降解母核上母核上C-3位乙酰氧基是一个较好的离去基团，在固态位乙酰氧基是一个较好的离去基团，在固态或者溶液状态下，受酸、碱和酶的催化，容易接受亲核试或者溶液状态下，受酸、碱和酶的催化，容易接受亲核试剂对内酰胺羰基的进攻使剂对内酰胺羰基的进攻使C-3位乙酰氧基带负电离去位乙酰氧基带负电离去,导导致头孢类药物致头孢类药物-内酰胺环开环而失活。内酰胺环开环而失活。亲核试剂导致亲核试剂导致-内酰胺环开环机理内酰胺环开环机理保存过程中的降解产物之三保存过程中的降解产物之三v侧

129、链参与开环降解反应侧链参与开环降解反应C-7位侧链上含位侧链上含-氨基的头孢菌素易降解氨基的头孢菌素易降解哌嗪二酮类哌嗪二酮类降解产物。在碱性环境下（降解产物。在碱性环境下（pH8），其水解速率是侧链中），其水解速率是侧链中无无-氨基的氨基的1020倍，提示可能存在分子内氨基亲核反倍，提示可能存在分子内氨基亲核反应机制，开环后经分子内环合，产生应机制，开环后经分子内环合，产生2,5-哌嗪二酮衍生物哌嗪二酮衍生物2,5-二酮哌嗪衍生物生成示意图二酮哌嗪衍生物生成示意图v控制方法控制方法-严格控制产品生产工艺条件严格控制产品生产工艺条件,如如:控制控制反应的反应的温度温度, ,调节结晶前溶液的调节

130、结晶前溶液的pHpH值不宜过高值不宜过高, ,关键步骤关键步骤时适当避光操作时适当避光操作;-注意保存条件注意保存条件(如如:低温、避光低温、避光)的控制的控制英国药典头孢克洛中存在的杂质及其结构英国药典头孢克洛中存在的杂质及其结构实例实例2 2 v从从杂质分析杂质分析入手，强化异烟肼原料药入手，强化异烟肼原料药生产生产过程控制过程控制的基本思路的基本思路 异烟肼异烟肼 一线抗结核药物。列入一线抗结核药物。列入WHOWHO预预认证项目目录。认证项目目录。 其原料药收载于其原料药收载于CPCP、BP/EP BP/EP 、 USPUSP等国等国际药典中。际药典中。 4-4-氰基吡基吡啶的合成路的合

131、成路线异烟肼的合成路线异烟肼的合成路线关注之一关注之一: : 工艺杂质工艺杂质分析分析v(1)(1)起始原料引入的杂质起始原料引入的杂质 -未反应完的未反应完的4-4-甲基吡啶甲基吡啶 -混杂在混杂在4-4-甲基吡啶中的甲基吡啶中的3-3-甲基吡啶甲基吡啶 -氨氧化产生的氨氧化产生的3-3-氰基吡啶氰基吡啶v(2)(2)水解反应步骤产生的杂质水解反应步骤产生的杂质 -未反应完的起始原料未反应完的起始原料: 4-: 4-氰基吡啶氰基吡啶 -反应副产物反应副产物: : 异烟酸异烟酸 - 3- 3-氰基吡啶水解产生氰基吡啶水解产生: : 烟酰胺烟酰胺 异烟酸和水合肼缩合反应的副反应异烟酸和水合肼缩合

132、反应的副反应异烟酸和水合肼缩合反应的副反应异烟酸和水合肼缩合反应的副反应(3)(3)缩合反应步骤产生的杂质缩合反应步骤产生的杂质v-异烟酰胺水解产生异烟酰胺水解产生: : 异烟酸异烟酸v-未反应的中间体未反应的中间体: : 异烟酰胺异烟酰胺v-反应试剂反应试剂: : 水水合肼合肼合肼合肼vv-烟酰胺和水烟酰胺和水合肼发生合肼发生合肼发生合肼发生缩合反应产生缩合反应产生: 3-: 3-吡啶吡啶甲酰甲酰肼肼肼肼关注之二关注之二: : 降解产物降解产物分析分析(1)(1)水解、氧化条件下，水解、氧化条件下，异烟肼异烟肼异烟肼异烟肼降解生成降解生成: : - -异烟酸异烟酸 -异烟酰胺异烟酰胺 -肼肼

133、肼肼 (2)(2)(2)(2)光照后产生的光照后产生的光照后产生的光照后产生的降解产物降解产物: : - N - N，-(4-(4-吡啶羰基吡啶羰基) )异烟肼异烟肼异烟肼异烟肼 - - 亚乙基亚乙基异烟肼异烟肼异烟肼异烟肼 - - - - 4-4-吡啶亚甲基吡啶亚甲基异烟肼异烟肼异烟肼异烟肼 异烟异烟肼杂质列表列表落脚点落脚点: : 加强制备加强制备全过程全过程的控制的控制( (一一) ) 起始原料的杂质控制起始原料的杂质控制 (1)(1)严格制订起始原料的质量标准严格制订起始原料的质量标准 重点控制可能引入的杂质重点控制可能引入的杂质: 4-: 4-甲基吡啶、甲基吡啶、3-3-甲基吡啶、甲

134、基吡啶、3-3-氰基吡啶氰基吡啶 (2) (2) 注意后续生产过程中对以上杂质及其转化注意后续生产过程中对以上杂质及其转化产物的控制产物的控制( (二二) ) 生产过程的控制生产过程的控制 (1)(1)对关键工艺步骤的工艺参数进行控制对关键工艺步骤的工艺参数进行控制 关键工艺步骤关键工艺步骤-水解、缩合水解、缩合 重要工艺参数重要工艺参数-反应温度、反应时间反应温度、反应时间 (2)(2)对关键中间体的质量进行控制对关键中间体的质量进行控制 关键中间体关键中间体-异烟酰胺异烟酰胺 重点重点: :异烟酸、异烟酸、 4-4-氰基吡啶氰基吡啶 ( (三三) ) 终产品的杂质控制终产品的杂质控制 重点

135、重点: : 游离游离肼肼肼肼-TLCTLC法法(CP(CP、EP/BP)EP/BP) 异烟酰胺异烟酰胺 异烟酸异烟酸 光降解产物光降解产物光降解产物光降解产物: : : : N N，-(4-(4-吡啶羰基吡啶羰基) )异烟肼异烟肼异烟肼异烟肼v异烟酸、异烟酰胺应作为异烟酸、异烟酰胺应作为已知杂质已知杂质进行控制进行控制HPLCHPLC法法生化药物工艺研究中应注意生化药物工艺研究中应注意的问题的问题生化药物是从生物体分离、纯化所得的用于生化药物是从生物体分离、纯化所得的用于预防、治疗和诊断疾病的生化基本物质。预防、治疗和诊断疾病的生化基本物质。生化药物有两个基本特点：生化药物有两个基本特点：其一

136、，它来自生物体；其一，它来自生物体；其二，它是生物体中的基本生化成分。其二，它是生物体中的基本生化成分。生化药物的生化基本物质主要包括氨基酸、肽、蛋白生化药物的生化基本物质主要包括氨基酸、肽、蛋白质、酶及辅酶、多糖、脂质、核酸及其降解产物质、酶及辅酶、多糖、脂质、核酸及其降解产物。这些成分均具有生物活性或生理功能。这些成分均具有生物活性或生理功能。实例：多组分生化药实例：多组分生化药-依诺肝素钠依诺肝素钠v依诺肝素钠是一种低分子肝素钠盐，它通依诺肝素钠是一种低分子肝素钠盐，它通过对过对猪肠粘膜肝素猪肠粘膜肝素的苄基酯衍生物进行碱的苄基酯衍生物进行碱解聚而获得。解聚而获得。v制备工艺制备工艺-猪

137、肠粘膜肝素猪肠粘膜肝素肝素季铵盐肝素季铵盐肝素苄酯肝素苄酯碱解碱解聚聚酸中和酸中和醇沉淀醇沉淀精制精制脱色脱色脱水干燥脱水干燥成品成品增加增加:起始原料来源和质量的控制起始原料来源和质量的控制应严格按照应严格按照多组分生化药注射剂技多组分生化药注射剂技术审评基本要求术审评基本要求，从，从动物源头动物源头开始开始:-控制源头（原材料），包括动物的种属、控制源头（原材料），包括动物的种属、健康状况、饲养环境（封闭饲养）、年龄、健康状况、饲养环境（封闭饲养）、年龄、采集时间和采集方法等采集时间和采集方法等-制订原材料的质量标准制订原材料的质量标准严格进行全过程的研究和控制，以保证最严格进行全过程的研

138、究和控制，以保证最终产品的质量。终产品的质量。强化强化:工艺过程研究和优化工艺过程研究和优化v作为大分子多组分混和物类仿制药，在起始原作为大分子多组分混和物类仿制药，在起始原料来源和质量控制之后，经过优化筛选的、固定料来源和质量控制之后，经过优化筛选的、固定的工艺过程也是产品质量恒定的决定性因素。所的工艺过程也是产品质量恒定的决定性因素。所以本品的工艺研究和验证必须到位以本品的工艺研究和验证必须到位,并以并以最优的最优的方式方式固化生产过程固化生产过程1）应对本品的生产路线、工艺参数等的选择提）应对本品的生产路线、工艺参数等的选择提供充分的文献依据与试验依据，与文献不同的独供充分的文献依据与试

139、验依据，与文献不同的独创之处应重点详细说明并提供相关的研究数据。创之处应重点详细说明并提供相关的研究数据。2）应提供详细完整的工艺描述，包括主要的生）应提供详细完整的工艺描述，包括主要的生产设备。产设备。v3）对于生产路线中各步反应条件、物料配比、）对于生产路线中各步反应条件、物料配比、中间体、副产物、残留试剂的研究和过程控制中间体、副产物、残留试剂的研究和过程控制等应有尽可能详细的摸索筛选，提供有效的监等应有尽可能详细的摸索筛选，提供有效的监控方法与合理的质控指标，确定工艺控方法与合理的质控指标，确定工艺关键步骤关键步骤并提供并提供工艺参数控制范围工艺参数控制范围。工艺关键点工艺关键点:-肝

140、素季铵盐制备时肝素季铵盐制备时,铵盐试剂的选择及投料量配比铵盐试剂的选择及投料量配比;-肝素苄酯的制备中酯化程度的控制等，可通过测定肝素苄酯或肝素苄酯的制备中酯化程度的控制等，可通过测定肝素苄酯或酯化产生的苯甲醇的含量来进行监控等酯化产生的苯甲醇的含量来进行监控等;-解聚的力度控制解聚的力度控制.确定解聚用碱浓度、温度、时间、物料比的确定解聚用碱浓度、温度、时间、物料比的范围和要求，以便监控产品的分子量及其分布、末端结构和生物范围和要求，以便监控产品的分子量及其分布、末端结构和生物活性的变化活性的变化;-精制、脱色的方法选择，程度的控制等精制、脱色的方法选择，程度的控制等;重视重视:质量的控制

141、和管理质量的控制和管理v应与原研药进行全面的质量对比研究。应与原研药进行全面的质量对比研究。对比最好在同实验室进行同时同法比较。对比最好在同实验室进行同时同法比较。v也可通过考察也可通过考察3批仿制品的质量，然后与批仿制品的质量，然后与EP7.0标准对比来确定仿制品与被仿品的质标准对比来确定仿制品与被仿品的质量一致性。量一致性。v质量研究应全面规范，应符合相关技术要质量研究应全面规范，应符合相关技术要求。求。v研究考察的范围除研究考察的范围除EP7.0已有的依诺肝素已有的依诺肝素钠质量标准所涉及的范围外，还应结合申钠质量标准所涉及的范围外，还应结合申报的工艺对相应的残留溶剂、残留试剂、报的工艺

142、对相应的残留溶剂、残留试剂、关键中间体、副产物等潜在杂质进行研究。关键中间体、副产物等潜在杂质进行研究。重点重点-杂质研究杂质研究v包括各种条件强制降解试验。包括各种条件强制降解试验。v鉴于本品为多组分混合物，组分比例的恒定性鉴于本品为多组分混合物，组分比例的恒定性是保证多组分混合物药物有效性与安全性恒定的是保证多组分混合物药物有效性与安全性恒定的前提，故建议进行组分组成前提，故建议进行组分组成相似度相似度的研究与控制。的研究与控制。v选择的分析方法均应按选择的分析方法均应按中国药典中国药典2010年版年版二部附录二部附录“药品质量标准分析方法验证指导原则药品质量标准分析方法验证指导原则”要求

143、分别进行定性、限度或定量分析的方法学要求分别进行定性、限度或定量分析的方法学验证。验证。v注意注意:两个重要的质控指标两个重要的质控指标-分子量与分子量分布分子量与分子量分布-抗抗a因子与抗因子与抗a因子活性测定因子活性测定应采用应采用EP7.0已收载的方法，并参照已收载的方法，并参照生物制品质量控生物制品质量控制分析方法验证技术一般原则制分析方法验证技术一般原则进行方法学验证进行方法学验证包括包括-线性、范围、重现性、精密度、耐用性等考察线性、范围、重现性、精密度、耐用性等考察测定使用的标准品应与被仿制的依诺肝素钠具有同质性。测定使用的标准品应与被仿制的依诺肝素钠具有同质性。v安全性研究安全

144、性研究:-过敏物质过敏物质-降压物质降压物质-异常毒性等异常毒性等注意注意:因不同动物的敏感度不同，异常毒性试验因不同动物的敏感度不同，异常毒性试验应选取应选取小鼠小鼠和和豚鼠豚鼠两种动物进行。两种动物进行。生化药物制备工艺控制的核心生化药物制备工艺控制的核心-全程控制全程控制即：从源头到终产品，即：从源头到终产品，工艺过程控制与质量控制相结合。工艺过程控制与质量控制相结合。微生物来源的化学药物工艺研究微生物来源的化学药物工艺研究中应注意的问题中应注意的问题通过发酵获得的化学药物通过发酵获得的化学药物的的工艺特点工艺特点:-在发酵过程中，原本在化学合成中在发酵过程中，原本在化学合成中的一步或多

145、步化学反应在细菌体内，通过的一步或多步化学反应在细菌体内，通过菌体的菌体的初级初级或或次级代谢次级代谢完成。完成。v源头控制源头控制:生产菌种生产菌种(1)菌种来源、诱变、选育菌种来源、诱变、选育诱变和筛选的手段诱变和筛选的手段;诱变剂的诱变处理诱变剂的诱变处理;菌株菌株传代的稳定性传代的稳定性(2)菌种的特征鉴别、保藏菌种的特征鉴别、保藏:形态特征、培养特征、生理生化特征、细胞壁形态特征、培养特征、生理生化特征、细胞壁化学成分化学成分判断生产菌株的种属，明确菌株的各方面特征判断生产菌株的种属，明确菌株的各方面特征实例实例1:XX链霉菌菌种的选育链霉菌菌种的选育出发菌株出发菌株uv-315(红

146、色红色)100%亚硝基胍亚硝基胍紫外紫外+抗生素抗生素诱变菌株诱变菌株69169%高温高温抗生素抗生素 分离子株分离子株519分离子株分离子株11（柠檬黄）（柠檬黄）444%生产菌（红色）生产菌（红色）生产菌（柠檬黄）生产菌（柠檬黄）435%v过程控制过程控制:(1)发酵发酵培养基组成、温度、时间、质控方法，接种量等工艺培养基组成、温度、时间、质控方法，接种量等工艺参数参数;代谢曲线代谢曲线;最终发酵罐放罐控制参数等最终发酵罐放罐控制参数等(2)提取提取发酵液的预处理、提取工艺的详细过程，重点关注工发酵液的预处理、提取工艺的详细过程，重点关注工艺过程除去发酵液中杂质的能力以及可能对主药质量产艺

147、过程除去发酵液中杂质的能力以及可能对主药质量产生的影响。生的影响。(3)精制精制主要中间体主要中间体(滤液、解析液、脱色液、浓缩液、结晶液滤液、解析液、脱色液、浓缩液、结晶液)的质量标准及检测方法的质量标准及检测方法实例实例1:XX霉素发酵工艺过程的控制霉素发酵工艺过程的控制发酵工艺流程发酵工艺流程:菌种（冷冻管）菌种（冷冻管）斜面斜面母瓶种子母瓶种子一级一级种子罐培养种子罐培养二级种子罐培养二级种子罐培养发酵罐培养发酵罐培养控制发酵过程的物理参数控制发酵过程的物理参数温度温度压力压力搅拌转速和搅拌功率搅拌转速和搅拌功率空气流量空气流量黏度黏度浊度浊度控制发酵过程的化学参数控制发酵过程的化学参

148、数pH值值基质浓度基质浓度溶氧量溶氧量氧化还原电位氧化还原电位目标物浓度目标物浓度废气中的废气中的O2和和CO2控制发酵过程的生物参数控制发酵过程的生物参数菌丝形态菌丝形态菌体浓度菌体浓度实例实例2:XX霉素提取工艺流程霉素提取工艺流程v工艺流程图工艺流程图:发酵液发酵液加草酸酸化至加草酸酸化至pH3加加HCl、丙酮、丙酮板框过滤板框过滤结晶结晶滤液滤液过滤过滤调调pH6.560以下以下上柱吸附上柱吸附 烘干烘干滤液在柱中滞留滤液在柱中滞留时间时间20分钟分钟 饱和树脂饱和树脂包装包装去离子水漂洗至无色去离子水漂洗至无色洗脱洗脱1NHCl洗脱液浓缩洗脱液浓缩50左右，左右，740mmHg浓缩液

149、浓缩液50000r/ml以上以上除盐除盐过滤过滤提取精制的中间体质量标准及检测方法提取精制的中间体质量标准及检测方法中间体名称中间体名称控制项目控制项目检测方法检测方法滤液滤液澄清透明，无任何沉淀澄清透明，无任何沉淀pH6.87.0效价效价1800u/ml左右左右目测目测pH计计生测生测解析液解析液澄清，色泽较浅澄清，色泽较浅活性部分活性部分pH接近中性接近中性酸性部分小于酸性部分小于10%混合样单位大于混合样单位大于10000u/ml目测目测pH试纸试纸生测生测脱色液脱色液澄清透明，基本无色，无活澄清透明，基本无色，无活性炭微粒性炭微粒pH5.0目测目测pH计计浓缩液浓缩液无杂质及异物效价无

150、杂质及异物效价3.55万万u/ml目测目测生测生测结晶液结晶液澄清透明，无毛、点、异物，澄清透明，无毛、点、异物，无菌无菌目测目测菌落培养菌落培养滤后粗品溶解液滤后粗品溶解液澄清透明，无毛、点、异物，澄清透明，无毛、点、异物，无菌无菌目测目测菌落培养菌落培养植物提取药在制备工艺中植物提取药在制备工艺中应应注意的问题注意的问题v植物提取药植物提取药:一般指从植物中提取得到的一般指从植物中提取得到的化学单体化学单体，如葛根素、山莨菪碱、秋水仙碱等。如葛根素、山莨菪碱、秋水仙碱等。v涉及动植物提取的化学原料药审评要点涉及动植物提取的化学原料药审评要点:动植物原材料的来源及质量控制动植物原材料的来源及

151、质量控制提取工艺研究及过程控制提取工艺研究及过程控制例例1:苦参总碱（提取）苦参总碱（提取）*本品提取工艺直接套用文献工艺，没有提供工本品提取工艺直接套用文献工艺，没有提供工艺条件和参数的考察与优化研究资料，无法评价艺条件和参数的考察与优化研究资料，无法评价所用工艺的合理性。所用工艺的合理性。*本品为多组分混合物，未进行充分研究以说明本品为多组分混合物，未进行充分研究以说明本品组分组成及含量与已上市同品种的一致本品组分组成及含量与已上市同品种的一致性。性。同时，本品纯度较低，未对除苦参碱及氧化苦参同时，本品纯度较低，未对除苦参碱及氧化苦参碱外的其他不明成分进行研究和控制。碱外的其他不明成分进行

152、研究和控制。*稳定性研究中未对降解产物进行考察，研究结稳定性研究中未对降解产物进行考察，研究结果不能充分反映药品的稳定性。果不能充分反映药品的稳定性。例例2.XXXXv以毛茛科植物以毛茛科植物XXXX的干燥块根为其始原的干燥块根为其始原料。经粉碎，加入料。经粉碎，加入10%的碳酸钠研磨均匀，的碳酸钠研磨均匀，再用再用90%的乙醇浸泡，过滤浓缩，提取，的乙醇浸泡，过滤浓缩，提取，再加入氨水碱化，丙酮提取，浓缩，与等再加入氨水碱化，丙酮提取，浓缩，与等摩尔的摩尔的-酸成盐即得成品酸成盐即得成品粉碎工艺路线及参数的研究粉碎工艺路线及参数的研究-确定确定粉碎的方法粉碎的方法v混合粉碎还是单独混合粉碎还

153、是单独v确定粉碎的设备确定粉碎的设备-确定确定粉碎的程度粉碎的程度v使用药典筛号使用药典筛号v粉末细度粉末细度v采用特殊方法采用特殊方法-微粉化微粉化提取工艺参数的研究提取工艺参数的研究正交实验法正交实验法正交正交试验因素水平表因素水平表水水 平平因因 素素A AB BC C提取提取时间（h h）溶溶剂用量（倍）用量（倍）提取次数提取次数（次）（次）1 11 1 6 6 1 1 2 21.51.58 8 2 23 32 2 10103 3方差分析表方差分析表方差来源方差来源离均差平方和离均差平方和自由度自由度 方差方差 F F值 显著性著性溶溶剂用量用量A A30.5942215.297080

154、846.67.0001提取提取时间B B7.263523.631770511.080.0037提取次数提取次数C C152.89752 276.4487730233.26.0001空空 白白2.58242 21.29122013.940.0590误 差差2.94979 90.3277462不同净化方法的比较不同净化方法的比较v离心与醇沉不同工艺路线的比较离心与醇沉不同工艺路线的比较方法方法含量含量（mg/gmg/g）转移率移率(%)(%)净化效化效果果水提醇沉水提醇沉17.2017.2077.3477.34澄清澄清离心离心18.5018.5093.3893.38澄清澄清浓缩程度对转移率的影响浓

155、缩程度对转移率的影响 浓缩程度程度含量（含量（mg/gmg/g）转移率移率（% %）离心效果离心效果1g/5ml1g/5ml18.8318.8398.0398.03澄明澄明1g/10ml1g/10ml17.9317.9393.3893.38澄明澄明关注之四关注之四:工艺的研究要重视放大与验证工艺的研究要重视放大与验证强调：强调：工艺验证工艺验证 (1)工艺研究强调一定的规模工艺研究强调一定的规模化学药品技术标准化学药品技术标准规定规定-由于原料药的生产规模变化可能导致设备、由于原料药的生产规模变化可能导致设备、工艺条件、操作参数等的变化，并可能导致工艺条件、操作参数等的变化，并可能导致原料药质

156、量（例如杂质、晶型等）的变化，原料药质量（例如杂质、晶型等）的变化，因此，原料药的制备工艺研究应在因此，原料药的制备工艺研究应在一定制备一定制备规模规模下开展，所取得的研究数据（包括工艺下开展，所取得的研究数据（包括工艺条件、工艺参数、起始原料和中间体的质量条件、工艺参数、起始原料和中间体的质量控制要求等）应能直接用于或指导原料药的控制要求等）应能直接用于或指导原料药的工业化生产，用于质量研究、稳定性研究的工业化生产，用于质量研究、稳定性研究的样品的质量也应能代表工业化生产产品的质样品的质量也应能代表工业化生产产品的质量。量。v对于原料药的制备规模（以省级食品药对于原料药的制备规模（以省级食品

157、药品监督管理部门出具的研制现场检查报告品监督管理部门出具的研制现场检查报告表中所列三批样品的规模为准）和制剂的表中所列三批样品的规模为准）和制剂的需求量相比过小，需求量相比过小，不能代表工业化生产水不能代表工业化生产水平平，且未做出合理说明并提供科学合理依，且未做出合理说明并提供科学合理依据的注册申请，经专家审评会议讨论确认据的注册申请，经专家审评会议讨论确认后将不予批准。后将不予批准。(2)关注生产工艺的验证关注生产工艺的验证工艺验证工艺验证（processvalidation）新版的中国新版的中国GMP检查指南检查指南-证明任何程序、生产过程、设备、物料、证明任何程序、生产过程、设备、物料

158、、活动或系统能达到预期结果的有文件证明活动或系统能达到预期结果的有文件证明的一系列行为。的一系列行为。 FDA工艺验证总则指南工艺验证总则指南-建立证明文档建立证明文档,高度确保某一工艺能连高度确保某一工艺能连续不断的生产满足预先制订的规范和质量续不断的生产满足预先制订的规范和质量品质的产品。品质的产品。WHO-能够证实任何程序能够证实任何程序,生产过程设备物料生产过程设备物料,活动或系统确实能导致预期结果的有文件活动或系统确实能导致预期结果的有文件和记录的行为。和记录的行为。v工艺验证资料的撰写要求工艺验证资料的撰写要求v包括包括-将要进行的将要进行的工艺验证的计划工艺验证的计划工艺验证的结

159、果工艺验证的结果工艺验证计划工艺验证计划建议包括以下的内容：建议包括以下的内容：样品的规模和批次样品的规模和批次对工艺的描述对工艺的描述验证时需监测的关键工艺过程或者关键验证时需监测的关键工艺过程或者关键工艺参数工艺参数关键工艺过程或者关键工艺参数控制时关键工艺过程或者关键工艺参数控制时可接受的标准可接受的标准验证过程中的取样计划验证过程中的取样计划终产品质量标准终产品质量标准其他需要进行的试验其他需要进行的试验记录和评价结果的具体方法记录和评价结果的具体方法时间表时间表工艺验证的结果工艺验证的结果：与工艺验证的计划相对应，包括与工艺验证的计划相对应，包括:-批分析数据批分析数据-批生产记录批

160、生产记录-结论等结论等重点关注：重点关注：关键工艺过程关键工艺过程-指影响化学纯度、杂质的定性和定量分布，物理特性指影响化学纯度、杂质的定性和定量分布，物理特性（如粒度大小，堆密度），晶型（如粒度大小，堆密度），晶型，水分及溶剂含量，均，水分及溶剂含量，均匀性，微生物含量（如产品易受微生物污染）等的步骤。匀性，微生物含量（如产品易受微生物污染）等的步骤。关键工艺参数关键工艺参数-指那些已证实对质量属性有影响的参数。指那些已证实对质量属性有影响的参数。原料药生产中的原料药生产中的关键工艺过程关键工艺过程包括：包括：v（1）有相变的步骤，如溶解、结晶、过滤、）有相变的步骤，如溶解、结晶、过滤、离心

161、等；离心等；v（2）引起化学反应的步骤；）引起化学反应的步骤；v（3）改变温度或）改变温度或pH的步骤；的步骤；v（4）多种原料混合及引起表面积、粒度、）多种原料混合及引起表面积、粒度、堆密度或均匀性发生变化的步骤；堆密度或均匀性发生变化的步骤；v（5）引入或除去一些关键杂质的步骤等。）引入或除去一些关键杂质的步骤等。关关键的工艺键的工艺参数参数参数参数温度温度时时间间氧压氧压二氧化碳压二氧化碳压所用介质或溶剂所用介质或溶剂所用催化剂的类型所用催化剂的类型,纯度和量纯度和量搅拌器的类型和速搅拌器的类型和速度度试剂比例试剂比例试剂纯度试剂纯度试剂的加入顺序和速度试剂的加入顺序和速度结果结果产率和

162、纯度产率和纯度产率和纯度产率和纯度产率和纯度产率和纯度产率和纯度产率和纯度产率和纯度产率和纯度产率和纯度产率和纯度粒度分布粒度分布颗粒形状颗粒形状催化剂的效能催化剂的效能产率产率,纯度和晶型纯度和晶型实例实例1:头孢头孢XX工艺验证工艺验证工艺过程：工艺过程：v第第1步中间体的制备步中间体的制备-加入次氯酸钠加入次氯酸钠3596L、起始原料、起始原料143.8kg，搅拌条件下反应搅拌条件下反应17小时，滤过。用乙腈小时，滤过。用乙腈288L洗涤洗涤后，结晶得中间体后，结晶得中间体。连续三批进行测试。连续三批进行测试。v监测与验证的关键工艺参数监测与验证的关键工艺参数-搅拌速度搅拌速度,反应温度

163、反应温度v验证之一验证之一:搅拌速度对收率的影响搅拌速度对收率的影响:收率收率（）（）搅拌速度（拌速度（ r.s-1 ）6080120160001批批70.690.192.592.3002批批71.292.092.892.9003批批72.991.893.093.1结论结论:搅拌速度应控制在搅拌速度应控制在80r.s-1以上。速度以上。速度慢慢,反应不完全。反应不完全。验证之二验证之二:温度对反应结果的影响温度对反应结果的影响反应温度反应温度试验结果试验结果50-6060-7070-8080-90TLC监测反应不完全监测反应不完全TLC监测反应不完全监测反应不完全TLC监测基本反应完监测基本反

164、应完TLC监测反应完监测反应完,有副产物有副产物结论结论:反应温度应控制在反应温度应控制在70-80。温度低。温度低,反应反应不完全不完全,温度高温度高,有降解产物生成。有降解产物生成。关关键中中间体的体的质量控制量控制标准准:a. 反反应液液性状性状: 类黄色液体黄色液体起始原料起始原料残留量残留量: HPLC法法检测 5.0%含量含量: HPLC法法检测 75.0%结果：果：检 验 项 目目检 验 标 准准检 验 结 果果001批批002批批003批批性性 状状类黄色液体黄色液体符合符合规定定符合符合规定定符合符合规定定起始原料残留量起始原料残留量不得大于不得大于5.0%3.13%2.99

165、%2.84%含含 量量不得少于不得少于75.0%80.28%78.73%85.25%b.中间体中间体性状性状: 类黄色黄色结晶性粉末晶性粉末有关物有关物质: HPLC法法检测 1.0%含量含量: HPLC法法检测 80.0%结果：果：检 验 项 目目检 验 标 准准检 验 结 果果001批批002批批003批批性性 状状类黄色黄色结晶性晶性粉末粉末符合符合规定定符合符合规定定符合符合规定定有关物质有关物质不得不得过2.0%0.51%0.68%0.71%含含 量量不得少于不得少于85.0%91.6%93.9%94.4%实例实例2:XXXX工艺验证工艺验证v主要检测与验证项目主要检测与验证项目:-

166、物料的浓度物料的浓度-溶剂的种类溶剂的种类-反应的温度反应的温度-pH-搅拌速度搅拌速度-压力压力验证之一验证之一:氯磺酸与硫酸的浓度比对收率的影响氯磺酸与硫酸的浓度比对收率的影响:批号批号粗品粗品乙酰苯胺乙酰苯胺/ /氯磺酸氯磺酸收率收率09101310g1.0/3.060.2%09101410g1.0/4.874.0%09101510g1.0/6.585.3%09101610g1.0/7.087.1%09101710g1.0/8.088.0%结论结论:氯磺酸的用量越多，对于中间体氯磺酸的用量越多，对于中间体ASC生成越有利。考虑到氯磺酸生成越有利。考虑到氯磺酸的有效利用率和经济核算，大生产

167、中应采用了较经济合理的配料比，即的有效利用率和经济核算，大生产中应采用了较经济合理的配料比，即1.0：6.57.0。验证之二验证之二:反应溶剂对反应结果的影响反应溶剂对反应结果的影响溶剂种类溶剂种类试验结果试验结果甲苯甲苯DMF丙酮丙酮TLC监测反应不完全监测反应不完全TLC监测基本反应完监测基本反应完TLC监测反应不完全监测反应不完全,有杂质产生有杂质产生结论结论:在在DMF溶剂中溶剂中,反应结果最好。反应结果最好。关键中间体的质量控制标准关键中间体的质量控制标准:a. 反反应液液性状性状: 类黄色液体黄色液体中间体中间体残留量残留量: HPLC法法检测 0.5%含量含量: HPLC法法检测

168、 70.0%结果：果：检 验 项 目目检 验 标 准准检 验 结 果果001批批002批批003批批性性 状状类黄色液体黄色液体符合符合规定定符合符合规定定符合符合规定定中中间体残留量体残留量（面（面积%）不得大于不得大于0.5%0.24%0.17%0.10%含含 量量（面（面积%）不得少于不得少于70.0%75.16%74.90%81.91%b. 产物物性状性状: 类黄色黄色结晶性粉末晶性粉末 水分水分: 1.0%含量含量: HPLC法法检测 85.0%结果：果：检 验 项 目目检 验 标 准准检 验 结 果果001批批002批批003批批性性 状状类黄色黄色结晶性晶性粉末粉末符合符合规定定

169、符合符合规定定符合符合规定定水水 分分不得不得过1.0%0.21%0.12%0.15%含含 量量不得少于不得少于85.0%91.2%90.8%91.3%三三.结论结论1.原原料料药药制制备备工工艺艺的的研研究究是是药药品品开开发发的的起点，同时也贯穿于药品开发的全过程。起点，同时也贯穿于药品开发的全过程。 在在原原料料药药制制备备工工艺艺的的研研究究中中特特别别强强调调重重视视全全过过程程的的控控制制、数数据据的的积积累累、杂杂质质分分析析以以及及对对起起始始原原料料和和试试剂剂控控制制的的重重要要性性，目目的的是是确确定定一一条条可可行行、可可控控、稳稳定定的的生生产产工工艺艺，同同时也为质量研究提供依据时也为质量研究提供依据。 2.对原料药制备工艺的评价不是孤立的，对原料药制备工艺的评价不是孤立的，应结合质量控制、安全性和有效性的评价进应结合质量控制、安全性和有效性的评价进行。行。从药品审评的角度，希望能对真实的工从药品审评的角度，希望能对真实的工艺进行评价，以期艺进行评价，以期达到达到对药物进行合理、对药物进行合理、全全面面评价评价的目的的目的。重视药物研发和生产的系统性重视药物研发和生产的系统性和各环节的整体关联性和各环节的整体关联性质量源于设计质量源于设计 过程决定质量过程决定质量 检验揭示品质检验揭示品质E-mail:谢谢谢谢大大家家的的关关注注