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1、Alzheimer病的药物治疗与疗效病的药物治疗与疗效循证医学与临床指南循证医学与临床指南解恒革解恒革解放军总医院南楼神经内科解放军总医院南楼神经内科1AD治疗指南美国神经病学会美国神经病学会(AAN)指南指南-2001美国精神病学学会美国精神病学学会(APA)指南指南2007美国内科医师学会美国内科医师学会(ACP) & 美国家庭医师学会美国家庭医师学会(AAMP)指南指南-2008英国英国NICE指南指南-2007中国防治认知功能障碍专家共识-2006美国老年精神医学学会指南-2006英国精神药理学会(BAP)抗痴呆药物指南-2006加拿大痴呆诊治指南-20082美国AAN指南-2001数
2、据来源1998.12000.73美国AAN指南-20014Pharmacologic treatment of AD Practice recommendationsCholinesterase inhibitors should be considered in patients with mild to moderate AD (Standard), although studies suggest a small average degree ofbenefit.Vitamin E (1000 I.U. PO BID) should be considered in an attempt
3、 to slow progression of AD (Guideline).Selegiline (5 mg PO BID) is supported by one study, but has a less favorable riskbenefit ratio (Practice Option).There is insufficient evidence to support the use of other antioxidants, anti-inflammatories, or other putative disease-modifying agents specificall
4、y to treat AD because of the risk of significant side effects in the absence of demonstrated benefits (Practice Option).Estrogen should not be prescribed to treat AD (Standard).Some patients with unspecified dementia may benefit from ginkgo biloba, but evidence-based efficacy data are lacking (Pract
5、ice Option). 5美国精神病学会(APA)指南2007数据来源19942004年6LEVELS of RECOMMENDATIONI Recommended with substantial clinical confidenceII Recommended with moderate clinical confidenceIII May be recommended on the basis of individual circumstances7Treatment of Cognitive SymptomsCholinesterase inhibitorsshould be of
6、fered to patients with mild to moderate Alzheimers disease after a thorough discussion of their potential risks and benefits Imay behelpful for patients with severe Alzheimers disease II.should be considered for patients with mild to moderate dementia associated with Parkinsons disease I.can be cons
7、idered for patientswith dementia with Lewy bodies II.8Treatment of Cognitive SymptomsMemantinemay provide modest benefits and has few adverse effects; thus, it may be considered for moderate and severe AD patients I.There is some evidence of its benefit in mild Alzheimers disease IIIvery limited evi
8、dence of its benefit in vascular dementia I.9Not recommended for routine useNot recommendedVitamin E (-tocopherol) II.Aspirin and Nonsteroidal anti-inflammatory agents (NSAIDs) I.Statin medications I. Estrogen supplementation I. Should advise patients and their families that some of these agents are
9、 marketed with limited quality control and have not been subjected to adequate efficacy evaluations.Ginkgo bilobaSelegilineErgoloid mesylates（Hydergine）10美国内科医师学会(ACP) & 美国家庭医师学会(AAMP)指南-2008数据来源1986年1月2006年11月Ann Intern Med，2008，148：370-37811证据与推荐级别Ann Intern Med，2008，148：370-37812符合系统分析标准的研究数量N=75
10、56N=1203N=2164N=3997N=1944Ann Intern Med. 2008;148:379-397.13Ann Intern Med. 2008;148:379-397.14Ann Intern Med. 2008;148:379-397.15RECOMMENDATIONSRecommendation 1:临床医生应在个体化评估的基础上进行胆碱酯酶抑制剂或美金刚的治疗（低级推荐，中等证据）治疗决策应基于对个体患者治疗获益与风险的评估。因为试验结果虽然有统计学意义，但是临床意义有限；治疗疗程和停药时间均不清楚。如果延缓智能的下降不再是治疗目标时，选择美金刚或胆碱酯酶抑制剂就是不
11、恰当的；Ann Intern Med，2008，148：370-37816RECOMMENDATIONSRecommendation 2:临床医生应依据药物耐受性、不良反应、方便性、费用选择药物。现有证据尚不足以比较不同痴呆治疗药物之间的效果（低级推荐，低级证据）胆碱酯酶抑制剂和美金刚治疗的禁忌证包括（但不仅限于）以下情况：未控制的哮喘、闭角型青光眼、病态窦房结综合征以及左束支传导阻滞等。Ann Intern Med，2008，148：370-37817RECOMMENDATIONSRecommendation 3:痴呆治疗药物的临床疗效亟需评估评估能否影响患者的结局，包括住院的情况。评估痴呆
12、治疗的合适疗程。不同治疗药物的直接对比研究。评估药物联合治疗的有效性。Ann Intern Med，2008，148：370-37818英国英国NICE指南指南-200719英国英国NICE指南指南1、AChE-I药物（donepezil, galantamine and rivastigmine） 推荐只能用于中重度AD的治疗（ moderate severity only ），即MMSE在10-20分；并且只有痴呆方面的专家才能进行治疗；患者应每6个月随访一次，评价MMSE、总体印象、功能、行为；只有当MMSE维持在10分以上1，并且患者的总体印象、功能、行为仍保持在值得治疗的水平时，才能
13、继续给与AChE-I治疗；2、中重度AD的识别应依靠MMSE或相关的评价方法；如果患者处于与中重度AD相同的分数水平，可选择给与AChE-I药物治疗；Context statement120英国英国NICE指南指南3、如果决定AChE-I药物治疗，应先选择费用最低的药物；考虑到药物的副作用、患者的依从性、共患疾病、药物相互作用及增加剂量等因素，也可选择其它的AChE-I药物；4、Memantine不被推荐用于中重度至重度AD的治疗，除非是设计良好的临床研究；5、正在接受AChE-I药物的轻度AD和接受Memantine的中重度-重度AD，不论是常规治疗还是临床试验的一部分，可以继续治疗，直至专
14、家/照料者认为应当停止治疗。21中国防治认知功能障碍专家共识2006中国防治认知功能障碍专家共识专家组1具有循证医学证据的治疗药物：(1)胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐卡巴拉汀加兰他敏(2)兴奋性氨基酸拮抗剂美金刚(3)钙拮抗剂尼莫地平2临床常用的治疗药物，随机对照临床试验证据不充分：(1)胆碱酯酶抑制剂：石杉碱甲(2)麦角碱类(3)毗咯脘类药物(4)抗氧化剂：银杏叶制剂、维生素E、维生素C和丙炔苯丙胺(5)非甾体抗炎药：如阿司匹林、布洛芬(6)雌激素替代疗法(7)他汀类药物3控制血管性危险因素的治疗药物：抗血小板和抗凝治疗中华内科杂志2006年2月第45卷第2期22如何评价临床疗效？通过与患者和照料
15、者进行访谈而获得的临床印象MMSE等靶目标的消失或出现23AD治疗有效者(responder)的标志ImprovedADAS-cog减分4分MMSE提高3分CIBIC-p任何改变Unchanged (symptoms are no better or worse)Slightly worse, but better than expected with no treatment1ADAS-cog 增加4分MMSE降低 3分With no treatment, the patient would be expected to decline more rapidlyLemstra AW, et
16、al. Age and Ageing 2007; 36: 625627NICE124AD治疗获益比例改善/无变化标准1治疗组：60-80%安慰剂组：40-60%改善标准2治疗组：10-20%安慰剂组：5-15%5-15%的AD从AChE-I中真正获益2AChE-I临床试验的收益率为30%-40%3LemstraAW, et al2 . Age and Ageing 2007; 36: 625627NICE指南1 APA指南2007325AChE-I适应人群？严重、高龄的AD，DLB，PDD胆碱能缺陷综合征临床试验数据库受益人群临床症状的分析Lemstra AW, et al. Age and
17、Ageing 2007; 36: 62562726AD的长期治疗AChE-I的治疗疗程还不确定；RCT数据显示与安慰剂组相比Donepezil获益的治疗时程是6个月到2年;Rivastigmine 1年;Galantamine 6个月;尚未可靠资料证实或反对Memantine使用超过6个月;长期治疗更需进行获益风险评估长期治疗中的剂量递增药物转换合并用药等问题，均缺乏有力的证据支持APA指南200727AChE-I / Memantine治疗AD:建议轻中度AD患者，在对患者个体化评估基础上，依据药物耐受性、不良反应、方便性、费用等情况给予至少6个月的AChE-I治疗;对重度患者，在对患者个体
18、化评估基础上，依据药物耐受性、不良反应、方便性、费用等情况给予至少6个月的Donepezil和/或Memantine治疗;在开始服药和随访过程中应进行包括情感、认知、功能、行为和整体状况在内的疗效监测;如果症状有改善或者保持稳定，则应继续服药;如果继续治疗不再能够达到延缓智能下降的治疗目标时，应当停止使用AChE-I和/或Memantine;28APA阶段性特异性治疗计划早期AD患者在充分评估风险和收益后，应该要提供一种批准的有效的胆碱酯酶抑制剂，胆碱酯酶抑制剂一般用来治疗认知功能损害 中度AD：可用的数据建议联合胆碱酯酶抑制剂和美金刚治疗比单纯运用胆碱酯酶抑制剂更有可能延缓AD患者这个阶段的
19、症状进展 重度AD：胆碱酯酶抑制剂只有多奈哌齐批准用于疾病晚期。美金刚已经批准给严重的痴呆患者使用，可能会有适度的益处，不良反应很少 ；APA指南200729APA痴呆严重程度划分轻度痴呆MMSE18，GDS或FAST=4期，CDR=1中度痴呆MMSE=10-18，GDS或FAST=5和6期，CDR=2重度痴呆MMSE10，GDS或FAST=6和7期，CDR=3APA指南200730长期治疗中的随访临床病情稳定或服用稳定剂量药物的病人，一般应至少每3-6月随访一次。对复杂或潜在危险性症状的病人或接受特殊治疗的病人，需要每周或每月随访一次。抑郁、精神或行为症状急性加重的门诊病人，可能需要每周随访1-2次。APA指南200731Conclusions:Mild to Moderate AD: AchEIs standard of careModerate to Severe AD: Efficacy for donepezil + memantine32个人观点供参考，欢迎讨论
