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1、ACS抗抗血小板药物血小板药物治疗治疗新进展新进展安徽省立医院安徽省立医院余余华华急性冠脉综合征急性冠脉综合征l急性冠脉综合征（急性冠脉综合征（ACSACS）：系不稳定性斑块的破裂引起）：系不稳定性斑块的破裂引起血管血管内内血栓形成致严重心肌缺血而产生的一组严重进展性的疾病谱血栓形成致严重心肌缺血而产生的一组严重进展性的疾病谱 包括：包括：(1) (1) 不稳定性心绞痛不稳定性心绞痛(UA)(UA)(2) (2) 非非STST段抬高型段抬高型心肌梗死心肌梗死 ( (NSTENSTEMI)MI) STST段抬高型段抬高型心肌梗死心肌梗死 ( (STESTEMI)MI)(3) (3) 心脏性猝死心
2、脏性猝死抗血栓药物抗血栓药物抗凝药抗凝药抗血小板药抗血小板药溶栓药溶栓药环氧化酶抑制剂环氧化酶抑制剂如如 阿司匹林阿司匹林血小板血小板IIb/IIIaIIb/IIIa受体拮抗剂受体拮抗剂ADPADP抑制剂抑制剂噻氯匹啶噻氯匹啶 氯吡格雷氯吡格雷单克隆抗体单克隆抗体abciximababciximab肽类肽类eptifibatideeptifibatide非肽类衍生物非肽类衍生物TirofibanTirofibanAdhesion1PlateletsLipidcoreCollagenGPla/llabindvonWillebrandFactor/GPlbbindActivationThrombi
3、nADP5HTTXA2Aggregation3FibrinogenActivatedGPllb/lllaHandin RI. Harrisons Principles of Internal Medicine. Vol 1. 14th ed. NY, NY: McGraw-Hill; 1998:339-345.Schafer AI. Am J Med. 1996;101:199-209.2血小板的活化、粘附和聚集血小板的活化、粘附和聚集动脉血栓形成过程中的关键步骤动脉血栓形成过程中的关键步骤血小板激活通道血小板激活通道血小板激活血小板激活纤维蛋白原纤维蛋白原血栓素血栓素血栓素血栓素A A A
4、A2 2 2 2纤维蛋白结合位点纤维蛋白结合位点纤维蛋白结合位点纤维蛋白结合位点ADPADP凝血酶凝血酶凝血酶凝血酶血小板血小板血小板血小板抗血小板药物作用机理抗血小板药物作用机理肾上腺素肾上腺素胶原胶原凝血酶凝血酶ADP花生四烯酸花生四烯酸血栓素血栓素A A2 2GPb-aGPb-a受体受体阿司匹林阿司匹林噻氯匹定噻氯匹定氯吡格雷氯吡格雷替罗非班替罗非班替罗非班（替罗非班（GPb/aGPb/a受体拮抗剂）阻断血小板聚集最终通道受体拮抗剂）阻断血小板聚集最终通道抗血小板治疗抗血小板治疗l抗血小板治疗贯穿于冠心病治疗始终，血小板活化是抗血小板治疗贯穿于冠心病治疗始终，血小板活化是ACS发病机制的
5、关键环节，不仅在斑块破裂的急性期，发病机制的关键环节，不仅在斑块破裂的急性期，而且在防治动脉粥样硬化血栓形成的长期过程中均需而且在防治动脉粥样硬化血栓形成的长期过程中均需要抗血小板治疗要抗血小板治疗l目前抗血小板治疗药物主要包括三类：水杨酸类、噻目前抗血小板治疗药物主要包括三类：水杨酸类、噻吩吡啶类和血小板吩吡啶类和血小板GPIIb/IIIa受体拮抗剂受体拮抗剂lACS急性期和长期口服抗血小板治疗仍以阿司匹林联急性期和长期口服抗血小板治疗仍以阿司匹林联合氯吡格雷为主，高危或合氯吡格雷为主，高危或PCI患者可能需联合血小板患者可能需联合血小板GPIIb/IIIa受体拮抗剂受体拮抗剂阿司匹林（阿司
6、匹林（水杨酸类）l对于所有对于所有ACS患者，如能耐受应尽早给予阿司患者，如能耐受应尽早给予阿司匹林，负荷剂量匹林，负荷剂量150300mg，随后均长期治，随后均长期治疗，维持剂量为疗，维持剂量为75100mgl不能耐受或禁忌使用阿司匹林的患者，可考虑不能耐受或禁忌使用阿司匹林的患者，可考虑长期使用氯吡格雷长期使用氯吡格雷75mg/d替代。如果因胃肠替代。如果因胃肠道出血而应用氯吡格雷替代阿司匹林时，应同道出血而应用氯吡格雷替代阿司匹林时，应同时给质子泵抑制剂时给质子泵抑制剂氯吡格雷（氯吡格雷（噻吩吡啶类）lNSTEACS患者不准备进行早期（患者不准备进行早期（5天内）诊断性冠脉天内）诊断性冠
7、脉造影或冠状动脉旁路移植术者，应立即给予氯吡格雷造影或冠状动脉旁路移植术者，应立即给予氯吡格雷负荷剂量负荷剂量300mg，以后每天，以后每天75mg。除非有出血的高。除非有出血的高风险，应持续应用风险，应持续应用12个月个月lSTEMI患者无论是否采用纤溶治疗，应给予氯吡格雷患者无论是否采用纤溶治疗，应给予氯吡格雷75mg/天，至少持续两周，且可以考虑长期治疗，如天，至少持续两周，且可以考虑长期治疗，如1年。如年龄小于年。如年龄小于75岁，应给予负荷剂量岁，应给予负荷剂量300mg（75岁岁以上和出血高危的患者不用负荷剂量）以上和出血高危的患者不用负荷剂量）l正在服用氯吡格雷的患者，拟行择期冠
8、状动脉旁路移正在服用氯吡格雷的患者，拟行择期冠状动脉旁路移植手术的患者，建议手术前停用氯吡格雷至少植手术的患者，建议手术前停用氯吡格雷至少5天，天，最好最好7天，除非血运重建紧急程度大于出血危险天，除非血运重建紧急程度大于出血危险普拉格雷（普拉格雷（噻吩吡啶类）l第第3代噻吩吡啶类抗血小板药物，可直接阻断代噻吩吡啶类抗血小板药物，可直接阻断P2Y12受体，起效快，抗血小板作用较氯吡受体，起效快，抗血小板作用较氯吡格雷强，且治疗反应的个体差异性小格雷强，且治疗反应的个体差异性小l普拉格雷治疗普拉格雷治疗ACS病人比氯吡格雷更有效，病人比氯吡格雷更有效，但但有可能增加出血风险。有可能增加出血风险。
9、l普拉格雷对血小板的抑制作用也是不可逆的普拉格雷对血小板的抑制作用也是不可逆的l证据级别：证据级别：Ib替卡格雷（环戊三唑吡啶类药物）替卡格雷（环戊三唑吡啶类药物）l替卡格雷不是噻吩吡啶类药物，而是一种环戊替卡格雷不是噻吩吡啶类药物，而是一种环戊三唑吡啶类药物，能够可逆性地作用于三唑吡啶类药物，能够可逆性地作用于ADP受受体亚型体亚型P2Y12，对，对ADP引起的血小板聚集有明引起的血小板聚集有明显抑制作用，且口服起效快显抑制作用，且口服起效快l试验研究显示替卡格雷比氯吡格雷抑制血小板试验研究显示替卡格雷比氯吡格雷抑制血小板的作用更快、更强和更均一的作用更快、更强和更均一，不增加出血，不增加出
10、血l可逆性地作用于可逆性地作用于ADP受体亚型受体亚型P2Y12，对血小，对血小板的抑制作用是可逆的，停药后板的抑制作用是可逆的，停药后13d就可就可恢复，而氯吡格雷需要恢复，而氯吡格雷需要57d坎格雷洛坎格雷洛l是是一种非噻吩并吡啶类作用迅速、可逆的腺苷二一种非噻吩并吡啶类作用迅速、可逆的腺苷二磷酸酯受体拮抗剂磷酸酯受体拮抗剂l静脉制剂静脉制剂l坎格雷洛并没有减少坎格雷洛并没有减少PCI术后术后48h内的死亡、心内的死亡、心肌梗死及紧急血运重建率。不过坎格雷洛组显著肌梗死及紧急血运重建率。不过坎格雷洛组显著降低次要终点全因性死亡、支架内血栓的发生率降低次要终点全因性死亡、支架内血栓的发生率血
11、小板血小板GPIIb/IIIa受体拮抗剂受体拮抗剂l中高危中高危NSTEACS患者，尤其是肌钙蛋白升高、患者，尤其是肌钙蛋白升高、ST段段压低或糖尿病患者，可在使用口服抗血小板药物的基压低或糖尿病患者，可在使用口服抗血小板药物的基础上，加用替罗非班作为初始治疗础上，加用替罗非班作为初始治疗l不建议不建议STEMI患者溶栓时联合应用患者溶栓时联合应用GPIIb/IIIa受体拮受体拮抗剂，尤其是年龄大于抗剂，尤其是年龄大于75岁的患者岁的患者lGPIIb/IIIa受体拮抗剂应在抗凝治疗基础上应用，可以受体拮抗剂应在抗凝治疗基础上应用，可以选择普通肝素或低分子肝素选择普通肝素或低分子肝素l出血危险较
12、高的患者慎用或禁忌，应用出血危险较高的患者慎用或禁忌，应用GPIIb/IIIa受体受体拮抗剂期间，应监测血红蛋白和血小板计数拮抗剂期间，应监测血红蛋白和血小板计数抑制抑制血小板聚集的血小板聚集的最后通路最后通路抑制抑制纤维蛋白原结合于纤维蛋白原结合于 GPIIb/IIIaGPIIb/IIIa受体受体GPIIb/IIIaGPIIb/IIIa受体拮抗剂受体拮抗剂替罗非班在同类药物中的优势l特异性强：以推荐剂量静脉注射，特异性强：以推荐剂量静脉注射，3030分钟后抑制率可高达分钟后抑制率可高达90%90%。l有剂量依赖性：疗效与用药剂量呈正相关。有剂量依赖性：疗效与用药剂量呈正相关。l可逆性较强：停
13、止静滴可逆性较强：停止静滴3h3h后，出血时间可恢复正常，可以防后，出血时间可恢复正常，可以防止后期出血性倾向。止后期出血性倾向。l非肽类：对细胞内蛋白质参与的生物化学过程不造成直接的非肽类：对细胞内蛋白质参与的生物化学过程不造成直接的干扰。干扰。作用机制新颖作用机制新颖可逆的非肽类血小板可逆的非肽类血小板GPIIb/IIIaGPIIb/IIIa受体拮抗剂受体拮抗剂Circulation , 1993 , 88 :1512-1517. Drugs , 1998 , 56 :1067-1080.安全性高安全性高血小板减少发生率低血小板减少发生率低N Engl J Med. 1998 May 21
14、;338(21):1498-505；N Engl J Med，1998，338：14881497；J Heart Vessels，2006，21：102 107 PRISM-PLUSPRISM-PLUS研究研究RESTORERESTORE研究研究替罗非班肝素替罗非班肝素(n=773)(n=773)肝素肝素(n=797)(n=797)P P valuvalue e替罗非班肝素替罗非班肝素 (n=1071) (n=1071)肝素肝素 (n=1070) (n=1070)P P valuevalue严重出血严重出血严重出血严重出血(TIMI* (TIMI* 标准标准) )输血率输血率4%4%1.4%1
15、.4%4%4%3%3%0.8%0.8%2.8%2.8%0.340.340.230.230.210.215.3%5.3%2.4%2.4%3.5%3.5%3.7%3.7%2.1%2.1%2.2%2.2%0.0960.0960.6620.662-*TIMI：心肌梗死溶栓：心肌梗死溶栓安全性高安全性高 与肝素合用不增加出血几率与肝素合用不增加出血几率N Engl J Med，1998，338：14881497；Heart Vessels，2006，21：102 107 与肝素联用由静脉输注，起始与肝素联用由静脉输注，起始30min30min滴注速率为滴注速率为0.4g/kg/min0.4g/kg/mi
16、n，起始输注量完成后继续以，起始输注量完成后继续以0.1g/kg/min0.1g/kg/min的速率维持滴注，的速率维持滴注，48 48 96h96h，可，可达达108108小时（小时（4.54.5天）天）替罗非班替罗非班 用法用量用法用量非非STST段抬高的急性冠状动脉综合征（段抬高的急性冠状动脉综合征（NSTE-ACSNSTE-ACS）NSTE-ACSNSTE-ACS患者进行患者进行PCIPCI或冠脉内斑块切除术或冠脉内斑块切除术与肝素联用由静脉输注，起始推注剂量为与肝素联用由静脉输注，起始推注剂量为10g/kg10g/kg，在，在3min3min内推注完毕，而后以内推注完毕，而后以0.1
17、5 0.15 g/kg/ming/kg/min的速率维持滴注的速率维持滴注,36h.,36h.替罗非班替罗非班不良反应不良反应l根据文献资料，盐酸替罗非班与肝素和阿司匹林联合治疗时，与药物有关的最常见不良事件是出血（通常是渗出或轻度出血）l实验室化验结果：发现有血红蛋白、血球压积和血小板计数下降。也可见尿和大便隐血增加用药注意事项l禁用于对本品任何成份过敏的患者。禁用于对本品任何成份过敏的患者。l禁用于有活动性内出血、颅内出血史、颅内肿瘤、动静脉禁用于有活动性内出血、颅内出血史、颅内肿瘤、动静脉畸形及动脉瘤的患者。畸形及动脉瘤的患者。l禁用于以前使用盐酸替罗非班出现血小板减少的患者。禁用于以前
18、使用盐酸替罗非班出现血小板减少的患者。其他抗血小板治疗其他抗血小板治疗l目前没有证据支持双密达莫替代阿司匹林或目前没有证据支持双密达莫替代阿司匹林或ADP受体受体拮抗剂用于拮抗剂用于ACS患者的抗栓治疗或与二者联合治疗患者的抗栓治疗或与二者联合治疗l一些小规模研究证实，择期介入术后的患者应用选择一些小规模研究证实，择期介入术后的患者应用选择性磷酸二脂酶性磷酸二脂酶III抑制剂西洛他唑与抑制剂西洛他唑与ADP受体拮抗剂的受体拮抗剂的疗效和安全性相似，可以在氯吡格雷禁忌时考虑替代疗效和安全性相似，可以在氯吡格雷禁忌时考虑替代治疗，但用于治疗，但用于ACS患者治疗的证据不充分患者治疗的证据不充分l如
19、患者合并外周动脉闭塞性疾病，伴有间歇性跛行可如患者合并外周动脉闭塞性疾病，伴有间歇性跛行可应用西洛他唑应用西洛他唑关于抗血小板药物关于抗血小板药物“反应的多样性反应的多样性”问题问题l无论服用阿司匹林还是氯吡格雷的患者，均不无论服用阿司匹林还是氯吡格雷的患者，均不需要常规检测血小板聚集抑制的情况需要常规检测血小板聚集抑制的情况l服用阿司匹林和服用阿司匹林和/或氯吡格雷时不建议联合或氯吡格雷时不建议联合NSAIDs，包括选择性，包括选择性COX-2抑制剂和非选择抑制剂和非选择性性NSAIDsl氯吡格雷可与所有他汀类药物合用氯吡格雷可与所有他汀类药物合用特殊人群的抗血小板治疗特殊人群的抗血小板治疗
20、老年人老年人l对老年人抗血小板治疗的决策不但要考虑生理年龄，对老年人抗血小板治疗的决策不但要考虑生理年龄，还应个体化，相同年龄的老年人功能可能相差很多还应个体化，相同年龄的老年人功能可能相差很多l抗血小板治疗研究中，关于抗血小板治疗研究中，关于65岁以上老年人的亚组分岁以上老年人的亚组分析显示，老年人同样从阿司匹林和氯吡格雷中获益，析显示，老年人同样从阿司匹林和氯吡格雷中获益，并且其绝对和相对获益比并且其绝对和相对获益比65岁以下人群更显著岁以下人群更显著l对于阿司匹林和氯吡格雷的长期治疗剂量无需改变，对于阿司匹林和氯吡格雷的长期治疗剂量无需改变，双重抗血小板治疗时，阿司匹林的剂量建议不要超过
21、双重抗血小板治疗时，阿司匹林的剂量建议不要超过100mg；急性期抗血小板药物的首次负荷剂量应该酌；急性期抗血小板药物的首次负荷剂量应该酌情降低或不用情降低或不用特殊人群的抗血小板治疗特殊人群的抗血小板治疗肾功能不全患者肾功能不全患者l肾功能不全是肾功能不全是ACS预后不良的独立危险因素，预后不良的独立危险因素，要重视这些患者的药物治疗，正确评价肾功能，要重视这些患者的药物治疗，正确评价肾功能，并据此调节并据此调节GPIIb/IIIa受体拮抗剂的剂量，严受体拮抗剂的剂量，严重肾功能不全的患者（肌酐清除率重肾功能不全的患者（肌酐清除率30）应）应该减量该减量l尚没有证据提示肾功能不全患者需要调整阿
22、司尚没有证据提示肾功能不全患者需要调整阿司匹林及氯吡格雷的剂量匹林及氯吡格雷的剂量特殊人群的抗血小板治疗特殊人群的抗血小板治疗手术或有创操作时的处理手术或有创操作时的处理l择期手术患者：长期应用抗血小板治疗而面临择期手术患者：长期应用抗血小板治疗而面临外科手术或其他有创操作时，是否停用抗血小外科手术或其他有创操作时，是否停用抗血小板治疗要平衡手术带来的出血风险和停药后板治疗要平衡手术带来的出血风险和停药后ACS患者血栓事件的风险患者血栓事件的风险l紧急手术的患者：口服阿司匹林和紧急手术的患者：口服阿司匹林和/或氯吡格或氯吡格雷的患者进行外科手术或围术期有威胁生命的雷的患者进行外科手术或围术期有
23、威胁生命的出血风险时，建议输血小板或给予止血药物，出血风险时，建议输血小板或给予止血药物，如氨甲环酸如氨甲环酸出血并发症及处理出血并发症及处理l出血是ACS患者治疗中最常见的并发症，根据不同的定义，严重出血发生率为110l出血是患者预后不良和住院死亡率增加的重要危险因素，并且与出血严重程度相关，预防出血与降低患者的缺血事件同等重要l轻微出血者可以继续服用抗栓药物治疗，严重出血者应停用药物治疗，并中和或逆转抗栓作用l阿司匹林和氯吡格雷均是不可逆的血小板抑制剂，抗血小板作用很难逆转，只有补充新鲜血小板后才能缓慢逆转 ACS非血运重建患者的长期抗血小板治疗非血运重建患者的长期抗血小板治疗lACS非血
24、运重建患者出院后的二级预防中，应非血运重建患者出院后的二级预防中，应终生服用阿司匹林（终生服用阿司匹林（75150mg/天），氯吡天），氯吡格雷（格雷（75mg/天）最好使用天）最好使用1年年l高危高危ACS患者，应考虑长期强化双重抗血小板患者，应考虑长期强化双重抗血小板治疗，长期治疗过程中应评估患者的缺血症状治疗，长期治疗过程中应评估患者的缺血症状和出血危险和出血危险 ACS患者接受患者接受DES的长期抗血小板治疗的长期抗血小板治疗l由于目前的临床证据存在较大矛盾，所以欧美正在牵由于目前的临床证据存在较大矛盾，所以欧美正在牵头进行两项大样本的临床研究来探讨合理的头进行两项大样本的临床研究来探
25、讨合理的DAPT疗疗程。程。ISAR-SAFE研究、研究、DAPT研究；这两项研究将为研究；这两项研究将为确定确定DES术后术后DAPT的最佳疗程提供有力的循证医学的最佳疗程提供有力的循证医学证据证据l在新的临床证据出现之前，按照指南要求在在新的临床证据出现之前，按照指南要求在DES术后术后对非出血高危患者进行至少对非出血高危患者进行至少1年的年的DAPT是较为合理的是较为合理的策略策略冠心病合并房颤患者的抗栓治疗冠心病合并房颤患者的抗栓治疗l对于冠心病接受对于冠心病接受PCI的房颤患者，仅进行双联的房颤患者，仅进行双联抗血小板治疗可增加死亡率和主要心血管不良抗血小板治疗可增加死亡率和主要心血
26、管不良事件事件l三联抗凝和抗血小板药物（华法林、阿司匹林三联抗凝和抗血小板药物（华法林、阿司匹林和氯吡格雷）联合应用和氯吡格雷）联合应用30天内的严重出血发生天内的严重出血发生率为率为2.64.6，而延长至，而延长至12个月时则增加至个月时则增加至7.410.3l房颤患者房颤患者PCI术后短期内华法林、阿司匹林、术后短期内华法林、阿司匹林、氯吡格雷联合应用其安全性是可以接受的氯吡格雷联合应用其安全性是可以接受的冠心病合并房颤患者的抗栓治疗冠心病合并房颤患者的抗栓治疗l对植入金属裸支架患者三药联用至少对植入金属裸支架患者三药联用至少1个月，植入西罗个月，植入西罗莫司支架者要联合应用至少莫司支架者
27、要联合应用至少3个月，紫杉醇支架联合应个月，紫杉醇支架联合应用至少用至少6个月。此后，华法林联合一种抗血小板药物个月。此后，华法林联合一种抗血小板药物（若服用阿司匹林，需联合应用抑酸药物）治疗（若服用阿司匹林，需联合应用抑酸药物）治疗1年，年，1年以后若无冠脉事件可长期单用华法林治疗年以后若无冠脉事件可长期单用华法林治疗l联合抗栓治疗过程中应增加联合抗栓治疗过程中应增加INR监测频度，同时适当降监测频度，同时适当降低低INR的目标范围（的目标范围（2.02.5）急性冠脉综合征合并消化道出血的抗血小急性冠脉综合征合并消化道出血的抗血小板治疗板治疗l双重抗血小板治疗会显著降低急性冠脉综合征，尤其双
28、重抗血小板治疗会显著降低急性冠脉综合征，尤其是是PCI患者的死亡率，但治疗后出血风险增加患者的死亡率，但治疗后出血风险增加lGRACE研究显示，研究显示，ACS患者合并大出血的发生率为患者合并大出血的发生率为2.34.8。最常见的出血部位是消化道占所有出血。最常见的出血部位是消化道占所有出血部位的部位的31.5。回顾性研究表明，。回顾性研究表明，ACS患者合并严重患者合并严重消化道出血的发生率为消化道出血的发生率为3lACS合并胃肠道出血的患者预后差，死亡率可高达合并胃肠道出血的患者预后差，死亡率可高达36.3，与未合并胃肠道出血的，与未合并胃肠道出血的ACS患者相比具有显患者相比具有显著性差
29、异著性差异急性冠脉综合征合并消化道出血的抗血小急性冠脉综合征合并消化道出血的抗血小板治疗板治疗l出血并发症及处理：出血并发症及处理：轻微出血者可以继续服用抗栓轻微出血者可以继续服用抗栓药物治疗；药物治疗；严重出血者应停用抗血小板药并中和或严重出血者应停用抗血小板药并中和或逆转抗栓作用；逆转抗栓作用；阿司匹林和氯吡格雷均是不可逆的阿司匹林和氯吡格雷均是不可逆的血小板聚集抑制剂，只有补充新鲜血小板才能缓慢逆血小板聚集抑制剂，只有补充新鲜血小板才能缓慢逆转，病情危重需要输血小板，建议剂量为转，病情危重需要输血小板，建议剂量为12个单位个单位l输血适应证：出血导致血流动力学异常输血适应证：出血导致血流动力学异常(低血压低血压)或贫或贫血，应严格掌握输血适应证，血流动力学稳定，红细血，应严格掌握输血适应证，血流动力学稳定，红细胞压积胞压积25或或Hb80g/L，可暂不输血，可暂不输血谢谢您的聆听谢谢您的聆听
