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1、干细胞在子宫内膜损伤修复中的应用干细胞在子宫内膜损伤修复中的应用1XIQI子宫内膜再生修复障碍会导致女性宫腔粘连、子宫内膜再生修复障碍会导致女性宫腔粘连、闭经、不孕等问题。闭经、不孕等问题。宫腔粘连临床处理棘手，目前尚未确切的有效宫腔粘连临床处理棘手，目前尚未确切的有效治疗方法。治疗方法。利用干细胞修复子宫内膜的相关研究目前是国利用干细胞修复子宫内膜的相关研究目前是国际上的热点问题。际上的热点问题。2XIQI子宫内膜的再生修复与调控因素子宫内膜的再生修复与调控因素3XIQI子宫内膜再生修复的病理子宫内膜再生修复的病理修复过程包括炎症反应、组织形成、组织重塑修复过程包括炎症反应、组织形成、组织重
2、塑三个阶段。三个阶段。电镜：子宫内膜的再生从未被退化组织覆盖的电镜：子宫内膜的再生从未被退化组织覆盖的裸露基底层腺体口区域开始，上皮从其中逐渐裸露基底层腺体口区域开始，上皮从其中逐渐长出，并延伸长入周围表面完整的部位。内膜长出，并延伸长入周围表面完整的部位。内膜表面完全再上皮化以后，腺体、间质及血管也表面完全再上皮化以后，腺体、间质及血管也在增殖期进行快速修复。在增殖期进行快速修复。 LUDWIGH. Microarchiteciture of the human endometrium by scanning electromicroscopy: menstrual desquamation
3、 and remodeling .Annals of the New York Academy of Sciences, 1992,622:28-46. .4XIQI子宫内膜再生修复机制的假说：子宫内膜再生修复机制的假说：1 1、局部残留、局部残留腺上皮增殖腺上皮增殖完成内膜的再上皮化。完成内膜的再上皮化。2 2、间质、上皮及内皮细胞通过、间质、上皮及内皮细胞通过细胞转化细胞转化重新形重新形成内膜。成内膜。3 3、存在于内膜间质和上皮内的、存在于内膜间质和上皮内的干细胞分化干细胞分化形成形成新的内膜组织；研究证实，内膜中具有特殊细新的内膜组织；研究证实，内膜中具有特殊细胞表型的胞表型的W5C5
4、+W5C5+和和CD146+PDGF-R+CD146+PDGF-R+细胞亚群细胞亚群具有多向分化和内膜重建的能力，位于内膜的具有多向分化和内膜重建的能力，位于内膜的基底层和功能层。基底层和功能层。5XIQI子宫内膜再生的可能调控因素子宫内膜再生的可能调控因素月经来潮后随着雌激素水平的上升，功能层腺月经来潮后随着雌激素水平的上升，功能层腺上皮细胞大量增殖，而基底层对激素改变的刺上皮细胞大量增殖，而基底层对激素改变的刺激不敏感，增殖不活跃。激不敏感，增殖不活跃。残留内膜组织残留内膜组织可能参可能参与了子宫内膜功能层的再生。与了子宫内膜功能层的再生。雌激素雌激素可通过调节可通过调节WntWnt信号通
5、路来促进内膜增信号通路来促进内膜增殖生长。殖生长。6XIQI新生血管形成对内膜的再生修复很重要。新生血管形成对内膜的再生修复很重要。血管血管内皮生长因子内皮生长因子在月经后内膜的修复再生早期起在月经后内膜的修复再生早期起着重要作用。着重要作用。纤连蛋白纤连蛋白介导的腔上皮迁移在子宫内膜上皮修介导的腔上皮迁移在子宫内膜上皮修复过程中发挥了重要作用。复过程中发挥了重要作用。7XIQI蛋白水解酶，生长因子、转化生长因子及炎性蛋白水解酶，生长因子、转化生长因子及炎性细胞等都在内膜再生修复的过程中起重要作用。细胞等都在内膜再生修复的过程中起重要作用。提示提示正常的创伤修复机制正常的创伤修复机制也对内膜重
6、建起一定也对内膜重建起一定的作用。的作用。子宫内膜损伤或月经脱落后，薄的、功能失调子宫内膜损伤或月经脱落后，薄的、功能失调或萎缩的内膜激活宫腔内残留的或萎缩的内膜激活宫腔内残留的内膜干细胞内膜干细胞，或者循环血中或者循环血中骨髓来源干细胞骨髓来源干细胞迁移至内膜，协迁移至内膜，协助内膜的再生修复。助内膜的再生修复。8XIQI通常子宫内膜损伤后，上皮细胞迅速再生和较通常子宫内膜损伤后，上皮细胞迅速再生和较轻的炎症反应使其达到完全的无瘢痕修复。轻的炎症反应使其达到完全的无瘢痕修复。但是一些内膜损伤后会形成宫腔粘连。但是一些内膜损伤后会形成宫腔粘连。9XIQI宫腔粘连发生宫腔粘连发生的的可能机制可能
7、机制10XIQI宫腔粘连的病理宫腔粘连的病理子宫内膜被纤维化的间质和无活性的立方柱状子宫内膜被纤维化的间质和无活性的立方柱状上皮替代，腺体稀疏，无活性或囊样扩张，功上皮替代，腺体稀疏，无活性或囊样扩张，功能层和基底层不能辨别，上皮对激素刺激无反能层和基底层不能辨别，上皮对激素刺激无反应，缺乏血管，宫腔内纤维性粘连形成。应，缺乏血管，宫腔内纤维性粘连形成。11XIQI宫腔粘连发生的可能机制宫腔粘连发生的可能机制1 1、内膜表面上皮再生延迟内膜表面上皮再生延迟可能是宫腔粘连发生可能是宫腔粘连发生的重要原因。的重要原因。2 2、感染和炎症反应感染和炎症反应会抑制创伤内膜的再生。刮会抑制创伤内膜的再生
8、。刮宫破坏了内膜屏障，缺乏上皮细胞覆盖宫腔表宫破坏了内膜屏障，缺乏上皮细胞覆盖宫腔表面，间质裸露，加上炎症反应引起水肿、炎性面，间质裸露，加上炎症反应引起水肿、炎性细胞浸润、上皮细胞坏死等，间质纤维活性增细胞浸润、上皮细胞坏死等，间质纤维活性增加，胶原沉积，导致子宫内膜的纤维化，从而加，胶原沉积，导致子宫内膜的纤维化，从而形成宫腔粘连。形成宫腔粘连。12XIQI3 3、内膜干细胞数量或功能的消失内膜干细胞数量或功能的消失就会导致内膜就会导致内膜薄及再生失调。较深的子宫内膜损伤累及基底薄及再生失调。较深的子宫内膜损伤累及基底层甚至肌层，使定居于子宫内膜的干细胞受损层甚至肌层，使定居于子宫内膜的干
9、细胞受损或丢失，内膜失去了再生能力，导致宫腔粘连。或丢失，内膜失去了再生能力，导致宫腔粘连。13XIQI干细胞在宫腔粘连内膜修复中干细胞在宫腔粘连内膜修复中的应用的应用14XIQI干细胞是一种具有自我更新和多向分化潜能的干细胞是一种具有自我更新和多向分化潜能的细胞。细胞。成体干细胞可以从骨髓、脂肪、羊水等多种组成体干细胞可以从骨髓、脂肪、羊水等多种组织中提取。织中提取。目前已在临床上成功应用于治疗血液系统疾病目前已在临床上成功应用于治疗血液系统疾病和恶性肿瘤，以及皮肤、骨和软骨、膀胱等组和恶性肿瘤，以及皮肤、骨和软骨、膀胱等组织的修复。织的修复。15XIQI干细胞促进内膜再生的可能机制干细胞促
10、进内膜再生的可能机制16XIQI1. 1. 干细胞具有分化为子宫内膜细胞的能力干细胞具有分化为子宫内膜细胞的能力 动物实验证明：动物实验证明：通过制备子宫内膜条件培养液来模拟子宫内膜生长通过制备子宫内膜条件培养液来模拟子宫内膜生长的微环境，在体外环境下添加雌激素，发现兔骨髓的微环境，在体外环境下添加雌激素，发现兔骨髓间充质干细胞（间充质干细胞（BMSCsBMSCs）向子宫内膜上皮细胞分化；）向子宫内膜上皮细胞分化；发现小鼠的发现小鼠的BMSCsBMSCs 与子宫内膜间质细胞共培养，与子宫内膜间质细胞共培养， BMSCsBMSCs可向子宫内膜上皮细胞方向分化；可向子宫内膜上皮细胞方向分化；将大鼠
11、将大鼠BMSCsBMSCs 与子宫内膜间质细胞共培养，发现与子宫内膜间质细胞共培养，发现BMSCsBMSCs可以向子宫内膜间质细胞方向分化。可以向子宫内膜间质细胞方向分化。 以上这些研究说明了干细胞向子宫内膜样细胞方向以上这些研究说明了干细胞向子宫内膜样细胞方向分化的可行性。分化的可行性。17XIQI2. 2. 干细胞具有分化为血管细胞的能力干细胞具有分化为血管细胞的能力干细胞具有向损伤组织趋化和迁移的能力。且干细胞具有向损伤组织趋化和迁移的能力。且可以直接分化为血管细胞。可以直接分化为血管细胞。在组织发生损伤，血管结构破坏，机体自身机在组织发生损伤，血管结构破坏，机体自身机制启动血管新生。这
12、个过程需要大量的内皮细制启动血管新生。这个过程需要大量的内皮细胞、周细胞和血管平滑肌细胞的参与修复。当胞、周细胞和血管平滑肌细胞的参与修复。当接受干细胞移植后，干细胞能够分化为血管细接受干细胞移植后，干细胞能够分化为血管细胞，促进和加速损伤区域新生血管的形成，进胞，促进和加速损伤区域新生血管的形成，进而促进组织的修复。而促进组织的修复。18XIQI3. 3.干细胞具有分泌多种生物活性分子的能力干细胞具有分泌多种生物活性分子的能力移植的干细胞进入损伤部位后可通过自分泌和旁分移植的干细胞进入损伤部位后可通过自分泌和旁分泌作用产生细胞因子，进而促进血管新生、损伤细泌作用产生细胞因子，进而促进血管新生
13、、损伤细胞恢复和抑制炎症。胞恢复和抑制炎症。干细胞分泌的外泌体对抗凋亡基因具有上调作用，干细胞分泌的外泌体对抗凋亡基因具有上调作用，对促凋亡基因具有下调作用，从而抑制损伤细胞的对促凋亡基因具有下调作用，从而抑制损伤细胞的凋亡，对组织的修复及再生起到重要作用。凋亡，对组织的修复及再生起到重要作用。当组织损伤严重的情况下，内源性的干细胞尚不足当组织损伤严重的情况下，内源性的干细胞尚不足以维持内环境的稳态，移植外源性的干细胞，也可以维持内环境的稳态，移植外源性的干细胞，也可以发挥作用。以发挥作用。19XIQI4. 4. 干细胞缺少免疫原性和具有免疫调节功能干细胞缺少免疫原性和具有免疫调节功能干细胞表
14、达低水平的干细胞表达低水平的HLA/MHCIHLA/MHCI类分子、非组类分子、非组成性表达成性表达MHCIIMHCII类分子、不表达共刺激分子，类分子、不表达共刺激分子，以及不引起同种异源淋巴细胞的活化和增殖。以及不引起同种异源淋巴细胞的活化和增殖。是移植外源性干细胞的有利条件。是移植外源性干细胞的有利条件。干细胞表达功能性干细胞表达功能性TollToll受体，通过受体，通过TLRTLR途径调节途径调节免疫。免疫。20XIQI干细胞促进子宫内膜修复的相关干细胞促进子宫内膜修复的相关实验研究实验研究21XIQIZhaoZhao等发现，通过宫腔注射骨髓间充质干细胞，可增加薄型子宫内等发现，通过宫
15、腔注射骨髓间充质干细胞，可增加薄型子宫内膜大鼠的子宫内膜厚度。膜大鼠的子宫内膜厚度。JingJing等发现，尾静脉注射可促进薄型子宫内膜的修复，提高子宫内膜等发现，尾静脉注射可促进薄型子宫内膜的修复，提高子宫内膜容受性。骨髓干细胞可向子宫内膜募集，并向子宫内膜的上皮细胞、容受性。骨髓干细胞可向子宫内膜募集，并向子宫内膜的上皮细胞、间质细胞的方向分化。间质细胞的方向分化。AlawadhiAlawadhi等发现，子宫内膜的机械性损伤可以促进骨髓间充质干细胞等发现，子宫内膜的机械性损伤可以促进骨髓间充质干细胞募集到宫腔粘连小鼠模型的子宫内膜，参与子宫内膜的再生修复，募集到宫腔粘连小鼠模型的子宫内膜，
16、参与子宫内膜的再生修复，从而提高小鼠的受孕率。从而提高小鼠的受孕率。SongSong等在宫角损伤小鼠模型中，进行胚胎干细胞结合胶原蛋白支架的等在宫角损伤小鼠模型中，进行胚胎干细胞结合胶原蛋白支架的移植，发现胚胎干细胞来源的细胞可定向分化为子宫内膜上皮细胞，移植，发现胚胎干细胞来源的细胞可定向分化为子宫内膜上皮细胞，修复受损的子宫，恢复其结构和功能，提高小鼠的受孕率。修复受损的子宫，恢复其结构和功能，提高小鼠的受孕率。 不同子宫内膜损伤的动物模型，如薄型子宫内膜、不同子宫内膜损伤的动物模型，如薄型子宫内膜、宫腔粘连等，通过宫腔或尾静脉注射骨髓干细胞，宫腔粘连等，通过宫腔或尾静脉注射骨髓干细胞，可
17、促进子宫内膜的上皮、间质成分增加。可促进子宫内膜的上皮、间质成分增加。22XIQI干细胞治疗宫腔粘连的临床应用干细胞治疗宫腔粘连的临床应用23XIQI20112011年年 NagoriNagori 等使用自体等使用自体BMDSCsBMDSCs治疗了一名治疗了一名3333岁岁的重度宫腔粘连患者，该患者在接受干细胞治疗的重度宫腔粘连患者，该患者在接受干细胞治疗前已尝试过刮宫、周期性激素治疗等，效果均欠前已尝试过刮宫、周期性激素治疗等，效果均欠佳。对患者行刮宫后，在超声引导下用注射器经佳。对患者行刮宫后，在超声引导下用注射器经宫颈向宫底及宫腔内注入干细胞悬液，术后辅以宫颈向宫底及宫腔内注入干细胞悬液
18、，术后辅以阿司匹林和周期性激素治疗。超声检查结果显示阿司匹林和周期性激素治疗。超声检查结果显示患者术后子宫内膜再生较好，并且，患者通过体患者术后子宫内膜再生较好，并且，患者通过体外受精成功怀孕，随访至妊娠第外受精成功怀孕，随访至妊娠第8 8周胎儿生长良好。周胎儿生长良好。 NAGORICB,PANCHALSY,PATELH. Endometrial regenerationo using autologous adult stem cells followed by conception by invotro fertilazation in a patient of severe Asher
19、man syndrome. Journal of Human Reproductive Sciences,2011,4(1);43-48.24XIQI20132013年，年，ZhaoZhao等针对反复流产导致的难治型等针对反复流产导致的难治型IUAIUA病人，常规治疗无效后，行宫腔粘连分解病人，常规治疗无效后，行宫腔粘连分解术，术后利用术，术后利用BMDSCsBMDSCs 联合雌激素人工周期治联合雌激素人工周期治疗，使其成功受孕。疗，使其成功受孕。 ZHAO Y,WANG A. Intrauterinetransplantation of autologous bone marrow deri
20、ved mesenchymal stem cells followed by conception in a patient of severe intrauterine adhesions . Open Journal of Obstetrics and Gynecology, 2013,3(3);377-380.25XIQI20142014年年SinghSingh 等对等对 名宫腔镜诊断为名宫腔镜诊断为 级级宫腔粘连的生育期患者进行了自体宫腔粘连的生育期患者进行了自体BMDSCsBMDSCs治治疗，她们都有继发性闭经或不育病史，且标准疗，她们都有继发性闭经或不育病史，且标准的宫腔镜下粘连松
21、解术及雌激素治疗失败。在的宫腔镜下粘连松解术及雌激素治疗失败。在超声引导下，用穿刺针经阴道穹隆将干细胞悬超声引导下，用穿刺针经阴道穹隆将干细胞悬液注入患者子宫宫底、前壁、后壁三处的内膜液注入患者子宫宫底、前壁、后壁三处的内膜与肌层交界区。随访结果显示，治疗后、与肌层交界区。随访结果显示，治疗后、 个月，所有患者的内膜厚度均较治疗前有明个月，所有患者的内膜厚度均较治疗前有明显增加，其中五名患者重新恢复了月经。显增加，其中五名患者重新恢复了月经。 SINGHN,MOHANTYS,SETHT. Autologous stem cell transplantation inrefractory Ash
22、ermans syndrome: Anovel cell based the rapy. Journal of Human Reproductive Sciences, 2014,7(2):93-98.26XIQI中科院遗传发育所戴建武团队，研制出能特异中科院遗传发育所戴建武团队，研制出能特异结合干细胞的胶原支架。结合干细胞的胶原支架。南京鼓楼医院的胡娅莉团队与其合作通过提取南京鼓楼医院的胡娅莉团队与其合作通过提取患者自身干细胞，附着在可降解的生物支架材患者自身干细胞，附着在可降解的生物支架材料上，用支架材料的孔隙和干细胞的分化功能料上，用支架材料的孔隙和干细胞的分化功能完成血管组织的再生，结
23、合传统宫腔镜的改进，完成血管组织的再生，结合传统宫腔镜的改进，实现了受损子宫内膜的功能性修复。有病人相实现了受损子宫内膜的功能性修复。有病人相继怀孕并顺利生产，目前这项研究仍在继续。继怀孕并顺利生产，目前这项研究仍在继续。这是干细胞在世界再生医学领域的重要成果，这是干细胞在世界再生医学领域的重要成果，也是在生殖领域的成功突破。也是在生殖领域的成功突破。 戴建武。引导组织再生智能生物材料的转化研究。生命科学，2016,28（8）：907-914。27XIQI问题与展望问题与展望干细胞具有广阔的临床应用前景，基于其独特干细胞具有广阔的临床应用前景，基于其独特的生物学功能，以干细胞为中心的再生治疗或
24、的生物学功能，以干细胞为中心的再生治疗或替代治疗将为重度子宫内膜损伤的治疗带来新替代治疗将为重度子宫内膜损伤的治疗带来新的希望。的希望。28XIQI 但是，干细胞技术向临床转化还有很多问题但是，干细胞技术向临床转化还有很多问题需要解决：需要解决：如何保持干细胞经过体外大规模培养后的分化如何保持干细胞经过体外大规模培养后的分化能力、遗传特征和稳定性。能力、遗传特征和稳定性。避免致瘤性的发生。避免致瘤性的发生。建立与药效作用相关的体外生物学评价方法。建立与药效作用相关的体外生物学评价方法。筛选保持活细胞稳定的药物制剂配方等。筛选保持活细胞稳定的药物制剂配方等。注射的干细胞在体内的迁移路径和在各个器
25、官注射的干细胞在体内的迁移路径和在各个器官中的分布仍然是值得深入探索的课题。中的分布仍然是值得深入探索的课题。干细胞被注射后体内的代谢形式和归宿问题。干细胞被注射后体内的代谢形式和归宿问题。29XIQI干细胞的干细胞的“干干”性由于其来源及培养试剂和方性由于其来源及培养试剂和方法不同而不完全相同，我们可以根据不同组织法不同而不完全相同，我们可以根据不同组织来源的干细胞的一些功能差异，选择性地将其来源的干细胞的一些功能差异，选择性地将其应用于临床，进而更好地为临床服务。应用于临床，进而更好地为临床服务。总之，利用干细胞对组织再生与修复的作用，总之，利用干细胞对组织再生与修复的作用，还有很多困难需要克服。还有很多困难需要克服。30XIQI谢谢！31XIQI
