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1、第二讲第二讲细胞增殖和分化异常与疾病细胞增殖和分化异常与疾病Abnormal Cell Proliferation, Apoptosis and Related Abnormal Cell Proliferation, Apoptosis and Related of Diseaseof Disease细胞增殖分化异常与疾病受精卵受精卵成人成人200200多种细胞多种细胞 约约10101414个细胞个细胞1 1个细胞个细胞“ “细胞增殖细胞增殖”“ “细胞分化细胞分化”细胞增殖分化异常与疾病3细胞增殖分化异常与疾病受精卵受精卵成人成人200200多种细胞多种细胞 约约10101414个细胞个细
2、胞1 1个细胞个细胞“ “细胞增殖细胞增殖”“ “细胞分化细胞分化”“ “细胞凋亡细胞凋亡”4细胞增殖分化异常与疾病裸鼠的结肠癌病理模型复制胃癌手术后肿瘤细胞转移患者（患者处于恶液质状态）瘤细胞为什么会发生？细胞增殖分化异常与疾病Abnormal Differentiation and DiseasesAbnormal Differentiation and DiseasesAbnormal Proliferation and DiseasesAbnormal Proliferation and Diseases细胞增殖分化异常与疾病l细胞增殖的概述细胞增殖的概述细胞增殖异常与疾病细胞增殖异常
3、与疾病l细胞周期及其调控细胞周期及其调控l细胞周期调控异常与疾病细胞周期调控异常与疾病l调控细胞周期与疾病的防治调控细胞周期与疾病的防治7细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖细胞增殖( (cellproliferationcellproliferation) )细胞分化（细胞分化（celldifferentiation)celldifferentiation) 细胞通过生长和分裂使细胞通过生长和分裂使细胞细胞数目增加数目增加,使子细胞获得和母细胞使子细胞获得和母细胞相同遗传特性相同遗传特性的过程的过程。细胞通过分裂增殖产生细胞通过分裂增殖产生结构结构和功能上有特定差异和功能上有特定差异的子代细胞的子
4、代细胞的过程的过程。两者关系两者关系: :相互关联相互关联 但有所不同但有所不同基因型相同基因型相同 细胞表型不同细胞表型不同细胞增殖分化异常与疾病生命延续的保证生命延续的保证生长发育的基础生长发育的基础维持细胞数量稳态维持细胞数量稳态细胞增殖分化生物学意义细胞增殖分化生物学意义 参与创伤修复参与创伤修复9细胞增殖分化异常与疾病细胞周期细胞周期(cellcycle)cellcycle)指细胞从一次分裂结束，到下一次指细胞从一次分裂结束，到下一次分裂终了的过程或间隔的时间。分裂终了的过程或间隔的时间。 细胞增殖是通过细胞增殖是通过细胞周期细胞周期来实现来实现G G1 1期期:DNA:DNA合成前
5、期合成前期 S S期期:DNA:DNA合成期合成期 G G2 2期期:DNA:DNA合成后期合成后期 MM期期: :有丝分裂期有丝分裂期细胞增殖分化异常与疾病图图1 1 细胞周期过程细胞周期过程 特点特点: : 单向性单向性阶段性阶段性检查点检查点微环境影响微环境影响机体活细胞分类机体活细胞分类: :周期性细胞周期性细胞 ( (连续分连续分裂细胞裂细胞) )G G0 0期细胞期细胞 ( (休眠休眠细胞细胞) )终端分化细胞终端分化细胞( (不分裂不分裂细胞细胞) )细胞增殖分化异常与疾病20012001年年1010月月8 8日美国人日美国人LelandHartwellLelandHartwel
6、l、英国人、英国人PaulNursePaulNurse、TimothyHuntTimothyHunt因对因对细胞周期调控机理的研究细胞周期调控机理的研究而荣获诺贝尔生理医而荣获诺贝尔生理医学奖学奖利兰利兰. .哈特韦尔哈特韦尔 保罗保罗. .诺斯诺斯 蒂莫西蒂莫西. .亨特亨特ControllingControllingGenesCDKscyclinsGenesCDKscyclins细胞增殖分化异常与疾病细胞周期的调控细胞周期的调控v细胞周期自身调控细胞周期自身调控v细胞外信号对细胞周期的调控细胞外信号对细胞周期的调控13细胞增殖分化异常与疾病v细胞周期自身调控细胞周期自身调控CDKCDKcy
7、clinCcyclinCDIDI检查机制检查机制驱动机制驱动机制周期素依赖性蛋白激酶周期素依赖性蛋白激酶( (c cyclinyclin d dependentependent k kinaseinase) )“ “引擎引擎”“ “油门油门”“ “刹车刹车”“检查站检查站关卡关卡”细胞周期检查点细胞周期检查点14细胞增殖分化异常与疾病周期素周期素(cyclin)(cyclin)“ “油门油门” o特点特点: :呈周期性波动呈周期性波动o功能功能: :激活相应激活相应CDKCDK，驱动该期前进，驱动该期前进oCyclinCyclin至少有至少有8 8种，分三大类种，分三大类G G1 1期期cyc
8、lincyclinS S期期cyclincyclinG G2 2/M/M期期cyclincyclin: :cyclinD,EcyclinD,E等等: :cyclinAcyclinA等等: :cyclinBcyclinB等等细胞增殖分化异常与疾病o性质性质: :属丝氨酸属丝氨酸/ /苏氨酸蛋白酶苏氨酸蛋白酶o类型类型: :CDKCDK家族有家族有9 9种成员（种成员（ CDK19CDK19） oCDKCDK的激活是细胞周期运行的直接动力的激活是细胞周期运行的直接动力 -CDK-CDK与相应的与相应的cyclincyclin结合才能被激活结合才能被激活-不同阶段有相应的不同阶段有相应的cyclin
9、/CDKcyclin/CDK周期素依赖性激酶周期素依赖性激酶( (CDKCDK)“ “引擎引擎”cyclincyclinCDKCDK细胞增殖分化异常与疾病Cyclin-CDK复合物及其相关蛋白 Cyclins Cyclins 相关相关相关相关CDKs CDKs 细胞周期作用细胞周期作用细胞周期作用细胞周期作用 相关蛋白相关蛋白相关蛋白相关蛋白 低物低物低物低物 降解降解降解降解 A CDK1A CDK1，CDK2 S+G2, M p107+E2FCDK2 S+G2, M p107+E2F，p21p21，PCNA Rb ubiquitinPCNA Rb ubiquitinB(B1,B2) CDK
10、1(cdc2) G2, M p21,PCNA Rb ubiquitinB(B1,B2) CDK1(cdc2) G2, M p21,PCNA Rb ubiquitin C CDK8 G1 - - PEST C CDK8 G1 - - PESTD(D1-3) CDK4(2,5,6) G1 Rb,p21,p27,p15,p16,PCNA Rb PESTD(D1-3) CDK4(2,5,6) G1 Rb,p21,p27,p15,p16,PCNA Rb PEST E CDK2 G1+G1, S p107+E2F ,p21,PCNA Rb PEST E CDK2 G1+G1, S p107+E2F ,p2
11、1,PCNA Rb PEST F - S - - - F - S - - - G - G1 - - - G - G1 - - - H CDK7 G1,S,G2, M - CDK1,4,6 - H CDK7 G1,S,G2, M - CDK1,4,6 -CyclinCyclin周期变化图周期变化图细胞增殖异常细胞增殖异常细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖异常细胞增殖异常 【CDKsCDKs活化部位与抑制部位活化部位与抑制部位活化部位与抑制部位活化部位与抑制部位】CAKCAK对对对对CDK1CDK1活化部位磷酸化活化，同时伴有抑制部位去磷酸化活化部位磷酸化活化，同时伴有抑制部位去磷酸化活化部位磷酸化活
12、化，同时伴有抑制部位去磷酸化活化部位磷酸化活化，同时伴有抑制部位去磷酸化。活化部位（活化部位（活化部位（活化部位（CDKCDK1 1ThrThr161161）磷酸化）磷酸化）磷酸化）磷酸化抑制部位（抑制部位（抑制部位（抑制部位（CDKCDK1 1ThrThr1414、TyrTyr1515）去磷酸化依赖）去磷酸化依赖）去磷酸化依赖）去磷酸化依赖P80P80cdc25酶作用酶作用酶作用酶作用CDKCDK1 1与与与与cyclin Bcyclin B1 1结合结合结合结合( (Maturation promoting factor,MPFMaturation promoting factor,MPF
13、) ) 启动启动启动启动MM期期期期CDKCDK1 1与与与与cyclin Acyclin A结合结合结合结合 启动启动启动启动GG2 2期期期期磷酸酶磷酸酶P80cdc25 【CDKCDK活化与调控细胞周期活化与调控细胞周期活化与调控细胞周期活化与调控细胞周期】 CDKCDK2 2与与与与cyclin Ecyclin E结合，结合，结合，结合， CDKCDK4 4、CDKCDK6 6与与与与cyclin Dcyclin D1 1、D D2 2、D D3 3结合结合结合结合 pRbpRb磷酸化磷酸化磷酸化磷酸化 游离游离游离游离E2FE2F释放释放释放释放 启动启动启动启动G1G1期期期期 D
14、NADNA合成合成合成合成 启动启动启动启动S S期期期期细胞增殖分化异常与疾病不同阶段的不同阶段的cyclin/CDKcyclin/CDK复合物复合物 CDK1/CycB细胞增殖分化异常与疾病CDKCDK活性的影响因素活性的影响因素cyclincyclin(正调节正调节)Thr161的磷酸化的磷酸化（活性位点）（活性位点）Thr14和和Tyr15去磷酸化去磷酸化( (抑制位点）抑制位点）某些氨基酸残基某些氨基酸残基磷酸化状态磷酸化状态CDICDI( (负调节负调节)泛素降解灭活泛素降解灭活CDKCDKCAKCAK+ +细胞增殖分化异常与疾病Ink4KipInk4Kip结构特点结构特点组成成员
15、组成成员作用特点作用特点含一个重复结构域含一个重复结构域锚蛋白锚蛋白P16P16Ink4aInk4a P15P15Ink4bInk4bP18P18Ink4cInk4cP19P19Ink4dInk4d特异性地与特异性地与CDK4/6CDK4/6结合结合, ,抑制激酶活性抑制激酶活性N N端含一个保守的端含一个保守的8080个氨个氨基酸序列基酸序列P21P21waflwaflP27P27kip1kip1P57P57kip2kip2与与cyclin/CDKcyclin/CDK复合物结合而复合物结合而抑制抑制CDKCDK周期素依赖性激酶抑制因子周期素依赖性激酶抑制因子(CDI)(CDI)“刹车刹车”可
16、特异性抑制可特异性抑制CDKCDK的活性的活性21细胞增殖分化异常与疾病oDNADNA损伤检查点损伤检查点： G G1 1/S/S、 G G2 2/M/M交界处交界处oDNADNA复制检查点：复制检查点： S/GS/G2 2交界处交界处o纺锤体组装检查点：纺锤体组装检查点：M/GM/G0 0交界处交界处在生物进化过程中，细胞发展在生物进化过程中，细胞发展出一套保证细胞周期中出一套保证细胞周期中DNADNA复制和复制和染色体分配质量染色体分配质量的检查机制。的检查机制。细胞周期检查点细胞周期检查点(checkpoint)(checkpoint)“关卡关卡”22细胞增殖分化异常与疾病G G1 1/
17、S/S检查点检查点 S/S/G G2 2期检期检查点查点 细胞周期检查点细胞周期检查点细胞凋亡细胞凋亡失败失败细胞周期细胞周期正常正常修复机制修复机制有问题有问题成功成功探测器探测器传感器传感器效应器效应器(CDK)(CDK)质量情况质量情况G G2 2/M/M检查点检查点 MM/G/G0 0检查点检查点DNADNA损伤损伤23细胞增殖分化异常与疾病P53P53促进促进CDICDI中的中的P21P21cip1cip1表达表达当当当当DNADNA损伤后，使损伤后，使损伤后，使损伤后，使P53P53磷酸化，磷酸化，磷酸化，磷酸化，磷磷磷磷酸酸酸酸化化化化P53P53上上上上调调调调 p21p21C
18、iplCipl基基基基因因因因的的的的转转转转录录录录，P21P21CiplCipl能能能能与与与与多多多多种种种种 CDK-cyclinCDK-cyclin复复复复合合合合物物物物结结结结合合合合，抑抑抑抑制制制制CDKsCDKs的的的的激激激激活活活活，阻阻阻阻滞滞滞滞GG1 1/S/S的过渡，为的过渡，为的过渡，为的过渡，为DNADNA修复提供足够时间。修复提供足够时间。修复提供足够时间。修复提供足够时间。【Check mechanismCheck mechanism】细胞增殖分化异常与疾病其它因素其它因素o泛素泛素(ubiquitin)(ubiquitin)依赖的蛋白溶解系统依赖的蛋白
19、溶解系统o抑癌基因产物抑癌基因产物P53P53和和RbRb蛋白蛋白25细胞增殖分化异常与疾病v细胞外信号对细胞周期的调控细胞外信号对细胞周期的调控促促cyclinDcyclinD的合成及下调的合成及下调CDICDI的合成的合成抑制信号：抑制信号：TGF-TGF-等等增殖信号：增殖信号：肽类生长因子等肽类生长因子等下调下调cyclincyclin和和CDKCDK等表达，诱导等表达，诱导CDICDI产生产生GG1 1期期期期存存存存在在在在一一一一个个个个“ “限限限限定定定定点点点点” ”（restriction restriction pointpoint），它它它它决决决决定定定定细细细细胞
20、胞胞胞是是是是否否否否进入周期。进入周期。进入周期。进入周期。 这主要受细胞外信号的调控。这主要受细胞外信号的调控。这主要受细胞外信号的调控。这主要受细胞外信号的调控。细胞增殖分化异常与疾病 pRb E2F细胞增殖异常细胞增殖异常细胞增殖分化异常与疾病丝丝/ /苏氨酸蛋白激酶型受体苏氨酸蛋白激酶型受体Smad2Smad4-P-PP P- -TGF-TGF-TGFRTGFR细胞膜细胞膜胞浆胞浆胞核胞核Smad4Smad2-P-P- -P PSmad2Smad4P-P-P-P-TGF-TGF-途径对细胞增殖的负调控作用途径对细胞增殖的负调控作用抑制增殖抑制增殖抑制抑制CDKCDK4 4的表达的表达
21、诱导诱导CDICDI的产生的产生28细胞增殖分化异常与疾病-CheckpointCheckpoint+ + + +驱动机制驱动机制检查机制检查机制CDICDICyclin-CDKCyclin-CDK抑制信号抑制信号-+ + + +增殖信号增殖信号+ + + +- - - - 自自 身身 调调 控控 胞胞胞胞外外外外信信信信号号号号 调调调调控控控控 细胞周期调控细胞周期调控29细胞增殖分化异常与疾病细胞周期细胞周期调控异常调控异常细胞增殖过度细胞增殖过度 细胞增殖缺陷细胞增殖缺陷疾疾病病驱动机制异常驱动机制异常检查机制障碍检查机制障碍恶性肿瘤恶性肿瘤、家族性、家族性红细胞增多症、前红细胞增多症
22、、前列腺肥大等列腺肥大等糖尿病肾病、神经糖尿病肾病、神经退行性疾病、再生退行性疾病、再生障碍性贫血等障碍性贫血等细胞周期调控异常与疾病细胞周期调控异常与疾病30细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖过度与肿瘤细胞增殖过度与肿瘤v肿瘤细胞恶性增殖的机制肿瘤细胞恶性增殖的机制细胞周期调控异常与疾病细胞周期调控异常与疾病31细胞增殖分化异常与疾病驱动机制驱动机制检查机制检查机制CDICDI-checkpointcheckpointCDK4,6/cyclinDCDK4,6/cyclinDCDK2/cyclinECDK2/cyclinECDK2/cyclinACDK2/cyclinACDK1/cyclinBCD
23、K1/cyclinBCyclin-CDKCyclin-CDK+细胞恶性增殖细胞恶性增殖驱动力增强驱动力增强检查机制失灵检查机制失灵v肿瘤细胞恶性增殖的机制肿瘤细胞恶性增殖的机制32细胞增殖分化异常与疾病 1 1细胞周期驱动机制失控细胞周期驱动机制失控 CyclinsCyclins的过表达（的过表达（Over expression of cyclins） 肿瘤的发生与肿瘤的发生与cyclincyclin（D D、E E）过量表达有关。）过量表达有关。 【Cyclin DCyclin D1 1（Bcl-1Bcl-1）过表达原因）过表达原因】（原癌基因）（原癌基因） 基因扩增（基因扩增（Cyclin
24、 DCyclin D1 1过表达的主要机制）过表达的主要机制） 乳腺癌、胃癌、食道癌存在乳腺癌、胃癌、食道癌存在Cyclin DCyclin D1 1基因扩增过度。基因扩增过度。细胞增殖异常细胞增殖异常染色体倒位（染色体倒位（Chromosome inversion）Cyclin DCyclin D1 1基因倒位于甲状旁腺启动子控制下基因倒位于甲状旁腺启动子控制下 Cyclin DCyclin D1 1蛋白合成蛋白合成 染色体易位（染色体易位（Chromosome translocationChromosome translocation) ) 甲状旁腺腺癌甲状旁腺腺癌 Bcl-1 t(11:
25、14) (q13:q32)Bcl-1 t(11:14) (q13:q32)易位易位 Cyclin DCyclin D1 1受受IgIg重链基因增强子影响重链基因增强子影响 Cyclin DCyclin D1 1表达表达 （p15:q13p15:q13）细胞增殖分化异常与疾病 CDK CDK 表达异常表达异常主要见于主要见于CDKCDK4 4、CDKCDK6 6过表达。过表达。CDKCDK4 4+ cyclin D+ cyclin D结合结合 CDKCDK4 4/cyclin D CDKs/cyclin D CDKs表达表达 pRb pRbpRb pRb磷酸化磷酸化 细胞增殖过度细胞增殖过度 E
26、2F GE2F G1 1/S/S过渡加速过渡加速【Cyclin DCyclin D过表达致肿瘤机制过表达致肿瘤机制】Cyclin DCyclin D过表达过表达 + + 生长因子生长因子 CDKsCDKs瀑布效应瀑布效应 细胞增殖过度细胞增殖过度 易发生细胞癌变易发生细胞癌变 细胞增殖异常细胞增殖异常基因突变基因突变Cyclin DCyclin D1 1 T T286286突变突变 Cyclin DCyclin D1 1泛素化受阻泛素化受阻 Cyclin DCyclin D1 1 可能细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖异常细胞增殖异常 CDI CDI表达不足和突变表达不足和突变 肿瘤细胞中常出现肿
27、瘤细胞中常出现CDICDI（肿瘤抑制基因）表达不足或突变。（肿瘤抑制基因）表达不足或突变。 InK4InK4失活失活 【p16 p16 InK4InK4基因失活原因基因失活原因】 突变或缺失、染色体易位、突变或缺失、染色体易位、p16 p16 InK4InK4高度甲基化。高度甲基化。 【MechanismMechanism】 p16 p16 InK4 InK4基因表达基因表达 CDKCDK4 4与与cyclin Dcyclin D结合结合 细胞周期处在细胞周期处在“ “易于易于” ”被启动状态被启动状态 易发生细胞癌变易发生细胞癌变 可能细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖异常细胞增殖异常正常正常正
28、常正常 【MechanismMechanism】 p53p53基因突变基因突变 P21P21cip1cip1转录转录 DNADNA受损细胞增殖受损细胞增殖 Kip/CipKip/Cip含量减少（含量减少（Deficient expression of Kip/CipDeficient expression of Kip/Cip） P21P21ciplcipl功能功能 cyclins/CDKscyclins/CDKs活性活性 细胞周期速度细胞周期速度 增殖细胞核抗原（增殖细胞核抗原（PCNAPCNA） 阻滞阻滞DNADNA复制复制 2. 2. 细胞周期监控机制受损细胞周期监控机制受损(Impai
29、rment of checkpoint system)(Impairment of checkpoint system) 主要原因：主要原因：GG1 1/S/S、GG2 2/M/M检查点异常检查点异常 失察结果：探测失察结果：探测DNADNA损伤功能降低损伤功能降低 （如发现不了（如发现不了DNADNA损伤，会导致基因缺失、易位、染色体重排等）损伤，会导致基因缺失、易位、染色体重排等） 细胞增殖分化异常与疾病表表 人类肿瘤人类肿瘤p53p53基因突变热点和频率基因突变热点和频率肿瘤型肿瘤型 突变频率（突变频率（%） 突变热点突变热点 肿瘤型肿瘤型 突变频率（突变频率（%） 突变热点突变热点肺癌
30、肺癌 56 15756 157，248248，273 273 前列腺癌前列腺癌 30 30 不确定不确定结肠癌结肠癌 50 17550 175，245245，248248，273 273 肝细胞癌肝细胞癌 45 24945 249食道癌食道癌 45 45 不确定不确定 胶质癌胶质癌 25 17525 175、248248卵巢癌卵巢癌 44 273 44 273 乳腺癌乳腺癌 22 17522 175、248248、273273胰腺癌胰腺癌 44 273 44 273 子宫内膜癌子宫内膜癌 22 24822 248皮肤癌皮肤癌 44 24844 248、278 278 甲状腺癌甲状腺癌 13 2
31、4813 248、273273胃癌胃癌 41 41 不确定不确定 白血病白血病 12 17512 175、248248头颈鳞癌头颈鳞癌 37 248 37 248 宫颈癌宫颈癌 7 2737 273膀胱癌膀胱癌 34 280 34 280 软组织肉瘤软组织肉瘤 31 31 不确定不确定细胞增殖异常细胞增殖异常细胞增殖分化异常与疾病 G G2 2/M /M 交界处失察交界处失察 GG2 2/M/M交界处交界处 DNADNA双链断裂双链断裂 激活激活DNADNA损伤检查点损伤检查点 阻止细胞进入阻止细胞进入MM期期 诱导修复基因转录诱导修复基因转录 完成断裂的完成断裂的DNADNA修复修复 失去失
32、去GG2 2/M/M检查点的阻滞作用检查点的阻滞作用 染色体发生重排、丢失染色体发生重排、丢失细胞增殖异常细胞增殖异常细胞增殖分化异常与疾病黄芪和三七主要有效成分配伍对氧化损伤所致的细胞凋亡及其活性氧、线粒体膜电位的影响纳米雄黄对肺癌A549细胞增殖影响及其机制的探讨丹参酮A磺酸钠对胰腺癌BX-PC-3细胞系增殖与细胞周期调控因子表达的影响细胞增殖分化异常与疾病细胞凋亡异常与疾病细胞凋亡异常与疾病l概述概述l细胞凋亡的过程与调控细胞凋亡的过程与调控l细胞凋亡失调与疾病细胞凋亡失调与疾病l细胞凋亡与疾病的防治细胞凋亡与疾病的防治l细胞凋亡异常的发生机制细胞凋亡异常的发生机制40细胞增殖分化异常与
33、疾病凋亡相关基因激活凋亡相关基因激活DNaseDNase激活、激活、CaspasesCaspases激活激活巨噬细胞吞噬分解凋亡细胞巨噬细胞吞噬分解凋亡细胞悉尼悉尼 布雷诺尔布雷诺尔罗伯特罗伯特 霍维茨霍维茨约翰约翰 苏尔斯顿苏尔斯顿2002200220022002年诺贝尔生理与医学奖获得者年诺贝尔生理与医学奖获得者年诺贝尔生理与医学奖获得者年诺贝尔生理与医学奖获得者细胞凋亡大致过程细胞凋亡大致过程( (The process of apoptosis) )+ +cAMPcAMP、CaCa2+2+、神经酰胺神经酰胺死亡信号死亡信号凋亡诱导因素凋亡诱导因素受体受体凋亡信号转导凋亡信号转导 凋亡基
34、因激活凋亡基因激活 凋亡的执行凋亡的执行 凋亡细胞清除凋亡细胞清除 一、细胞凋亡的概述一、细胞凋亡的概述细胞凋亡的概念细胞凋亡的概念细胞凋亡异常细胞凋亡异常细胞增殖分化异常与疾病核固缩或碎裂核固缩或碎裂凋亡小体形成凋亡小体形成 (apoptotsisbody)(apoptotsisbody)细胞皱缩细胞皱缩出芽出芽染色质边集染色质边集炎症反应炎症反应无炎症反应无炎症反应ApoptotsisbodyApoptotsisbodynecrosisnecrosisReleaseofintracellularReleaseofintracellularcontentscontentsInflammati
35、onInflammationapoptosisapoptosis细胞肿胀细胞肿胀细胞结构全面细胞结构全面 破坏破坏细胞凋亡与坏死形态学改变的差别细胞凋亡与坏死形态学改变的差别42细胞增殖分化异常与疾病凋亡细胞(扫描电镜) 凋亡细胞(透射电镜)APLAPLApoptosisApoptosis形态学改变形态学改变 （The morphologic characteristics of apoptosis）细胞凋亡异常细胞凋亡异常细胞增殖分化异常与疾病细胞凋亡的生化改变细胞凋亡的生化改变内源性核酸内切酶的激活内源性核酸内切酶的激活DNADNA片段化片段化DNADNA双链在核小体连接区被核酸内双链在核
36、小体连接区被核酸内切酶切割而断裂成切酶切割而断裂成180-200180-200bpbp或其整倍或其整倍数的片段。数的片段。凋亡蛋白酶凋亡蛋白酶caspasecaspase的激活的激活44细胞增殖分化异常与疾病核小体核小体30nmnm染色质的基本结构染色质的基本结构DNADNA片段长度片段长度约为约为200200bpbp酶切点酶切点45细胞增殖分化异常与疾病细胞凋亡的生化改变细胞凋亡的生化改变内源性核酸内切酶的激活内源性核酸内切酶的激活DNADNA片段化片段化DNADNA双链在核小体连接区被核酸内双链在核小体连接区被核酸内切酶切割而断裂成切酶切割而断裂成180-200180-200bpbp或其整
37、倍或其整倍数的片段。数的片段。电泳呈特征性的电泳呈特征性的“梯梯”状条带状条带(ladder(ladderpattern)pattern)46细胞增殖分化异常与疾病“ “梯梯”状条带状条带(ladder(ladderpattern)pattern)坏死条带坏死条带细胞增殖分化异常与疾病细胞凋亡的生化改变细胞凋亡的生化改变: :内源性核酸内切酶的激活内源性核酸内切酶的激活凋亡蛋白酶凋亡蛋白酶c caspaseaspase的激活的激活o灭活凋亡抑制蛋白灭活凋亡抑制蛋白o分解与细胞骨架构成相关的蛋白分解与细胞骨架构成相关的蛋白o直接作用于细胞结构使之解体直接作用于细胞结构使之解体o瓦解核结构成核碎片
38、瓦解核结构成核碎片含半胱氨酸的门冬氨酸特异水解酶含半胱氨酸的门冬氨酸特异水解酶 ( (c cysteine-containingysteine-containingaspaspartate-specificproteartate-specificproteasease) )细胞增殖分化异常与疾病 CaspaseCaspase属于半胱氨酸蛋白酶家族，属于半胱氨酸蛋白酶家族，1414个成员个成员(Caspase 1-14)(Caspase 1-14)。细胞凋亡异常细胞凋亡异常 CaspaseCaspase信号通路分类信号通路分类 上游（启动型）（上游（启动型）（Caspase-8 -10Caspa
39、se-8 -10）下游（效应型）（下游（效应型）（Caspase -3,-6,-7Caspase -3,-6,-7）（共同通路）（共同通路） Caspase Caspase （Ced-3Ced-3亚家族）亚家族）死亡受体通路死亡受体通路线粒体途径线粒体途径大小亚基结合（二聚体） caspase活化（四聚体） 结构特点结构特点 Pro-caspase： NH2末端结构域、 20KD亚基、 10KD亚基 剪切细胞增殖分化异常与疾病膜通透性膜通透性膜通透性膜通透性 、线粒体肿胀、线粒体肿胀、线粒体肿胀、线粒体肿胀、 mmApaf-1Apaf-1活化活化Cyt.cCyt.c线粒体途径线粒体途径（Int
40、rinsic or mitochondrial pathwayIntrinsic or mitochondrial pathway） CaCa2+2+NONO缺血缺血缺血缺血缺氧缺氧缺氧缺氧活性活性活性活性氧氧氧氧MPTMPT开放开放Cyt.cCyt.c+Pro-caspase-9Pro-caspase-9Caspase-9Caspase-9ATPATPApaf-1Apaf-1+ +Apaf-1Apaf-1活化活化Cyt.cCyt.cCARDCARDapoptosomeapoptosome细胞凋亡异常细胞凋亡异常 AIFAIFcaspase-independent apoptosisPro-C
41、aspase-3Pro-Caspase-3凋凋亡亡Caspase-3Caspase-3细胞增殖分化异常与疾病Pro-caspase-2Pro-caspase-2caspase-2caspase-2Pro-caspase-6Pro-caspase-6Caspase-6Caspase-6Pro-caspase-7Pro-caspase-7caspase-7caspase-7Pro-caspaPro-caspase-9se-9ICAD ICAD （抑制性（抑制性 CADCAD）CADCAD（ caspasecaspase活化活化DNADNA酶）酶）CDACDA进入细胞核内降解进入细胞核内降解DNAD
42、NA细胞凋亡细胞凋亡细胞凋亡细胞凋亡剪切细胞内结构蛋白剪切细胞内结构蛋白caspase-9caspase-9 4 4Activation of caspase-3Activation of caspase-3（共同通路）（共同通路）( (Effector caspaseEffector caspase) )Caspase-3Caspase-3Pro-caspase-3Pro-caspase-3细胞凋亡异常细胞凋亡异常细胞增殖分化异常与疾病表表11细胞凋亡与细胞坏死的细胞凋亡与细胞坏死的比校比校 凋亡凋亡 坏死坏死性质性质 生理性或病理性生理性或病理性, ,特异性特异性 病理性病理性, ,非特异
43、性非特异性诱因诱因 较弱刺激较弱刺激 强烈刺激强烈刺激凋亡小体凋亡小体 有有 无无基因调控基因调控 有有 无无形态变化形态变化细胞皱缩，胞膜及细胞器相对细胞皱缩，胞膜及细胞器相对完整，核固缩完整，核固缩细胞肿胀细胞肿胀 , , 细胞结构全面破坏细胞结构全面破坏主动过程主动过程, ,有新蛋白合成有新蛋白合成 被动过程被动过程, ,无新蛋白合成无新蛋白合成DNADNA电泳电泳DNADNA片状不规则，电泳多呈涂抹状片状不规则，电泳多呈涂抹状DNADNA片段化片段化电泳呈电泳呈“梯梯”状条带状条带 无无 有有 炎症反应炎症反应生化特点生化特点细胞增殖分化异常与疾病细胞凋亡异常与疾病细胞凋亡异常与疾病l
44、概述概述l细胞凋亡的过程与调控细胞凋亡的过程与调控l细胞凋亡失调与疾病细胞凋亡失调与疾病l细胞凋亡与疾病的防治细胞凋亡与疾病的防治l细胞凋亡异常的发生机制细胞凋亡异常的发生机制53细胞增殖分化异常与疾病细胞凋亡的过程与调控细胞凋亡的过程与调控 凋亡信号凋亡信号 凋亡信号转导凋亡信号转导 凋亡相关基因激活凋亡相关基因激活 细胞凋亡的执行细胞凋亡的执行 凋亡细胞的清除凋亡细胞的清除54细胞增殖分化异常与疾病apoptosisapoptosisapoptosisapoptosis凋亡过程与调控凋亡过程与调控凋亡过程凋亡过程+受体受体cAMPCa2+神经酰胺神经酰胺凋亡凋亡诱导诱导因素因素死死亡亡信信
45、号号凋亡相关基因激活凋亡相关基因激活DNase激活激活Caspases激活激活巨噬细胞吞噬巨噬细胞吞噬分解凋亡细胞分解凋亡细胞信号转导信号转导基因激活基因激活执行凋亡执行凋亡凋亡细胞的清除凋亡细胞的清除细胞增殖分化异常与疾病apoptosisapoptosisapoptosisapoptosis凋亡过程与调控凋亡过程与调控凋亡过程凋亡过程受体受体cAMPCa2+神经酰胺神经酰胺凋亡相关凋亡相关基因激活基因激活信信号号转转导导细胞膜细胞核凋亡诱导因素凋亡诱导因素+Dnase激活激活Caspases激活激活死亡信号死亡信号细胞增殖分化异常与疾病apoptosisapoptosisapoptosis
46、apoptosis凋亡过程与调控凋亡过程与调控凋亡过程凋亡过程DNase激活激活Caspases激活激活凋亡细胞的凋亡细胞的清除清除凋亡执行凋亡执行细胞增殖分化异常与疾病凋亡信号凋亡信号u生理性凋亡信号生理性凋亡信号v激素或生长因子的直接作用激素或生长因子的直接作用u病理性凋亡信号病理性凋亡信号v激素或生长因子的间接作用激素或生长因子的间接作用58细胞增殖分化异常与疾病l诱导性因素诱导性因素v理化因素理化因素 射线、化疗药射线、化疗药v微生物学因素微生物学因素 细菌、病毒细菌、病毒v免疫性因素免疫性因素 l抑制性因素抑制性因素u病理性凋亡信号病理性凋亡信号v化学促癌物质化学促癌物质v病毒病毒
47、EBEB病毒病毒59细胞增殖分化异常与疾病细胞凋亡信号的转导细胞凋亡信号的转导( (transductiontransduction) )v死亡受体介导的凋亡通路死亡受体介导的凋亡通路v内质网介导的凋亡通路内质网介导的凋亡通路v线粒体介导的凋亡通路线粒体介导的凋亡通路v死亡受体介导的凋亡通路死亡受体介导的凋亡通路60细胞增殖分化异常与疾病死亡受体死亡受体 -是一类通过与相应配体结合， 传递细胞凋亡信号的膜受体配体：配体：TNF-TNF-、FasLFasL、TRAILTRAIL等等v死亡受体介导的凋亡通路死亡受体介导的凋亡通路61细胞增殖分化异常与疾病v死亡受体介导的凋亡通路死亡受体介导的凋亡通
48、路62细胞增殖分化异常与疾病v死亡受体介导的凋亡通路死亡受体介导的凋亡通路63细胞增殖分化异常与疾病F Fa as s细胞膜细胞膜FasLFasL肿瘤坏死因子受体家族肿瘤坏死因子受体家族Caspase-1Caspase-1降解降解H1H1组蛋白组蛋白DNADNA暴露酶暴露酶切位点切位点胞外胞外抗抗FasFas抗体、免疫细胞表抗体、免疫细胞表面的面的FasLFasL及可溶性及可溶性FasLFasL等等神经鞘磷神经鞘磷脂酶活性脂酶活性神经酰胺神经酰胺激活蛋白激酶激活蛋白激酶c caspaseaspases s级联反级联反应应CaCa2+2+信信号系统号系统核酸内切酶核酸内切酶细胞凋亡细胞凋亡64细
49、胞增殖分化异常与疾病v线粒体介导的凋亡通路线粒体介导的凋亡通路由死亡受体非依赖的凋亡信号启动由死亡受体非依赖的凋亡信号启动65细胞增殖分化异常与疾病线粒体线粒体内外内外膜膜间间通透通透性转换孔性转换孔(PTP)PTP)开放开放 线粒体膜通透性增大线粒体膜通透性增大凋亡启动因子释放凋亡启动因子释放细胞凋亡细胞凋亡线粒体跨膜电位线粒体跨膜电位(m)(m)凋亡诱导因素凋亡诱导因素CaCa2+2+、 NONO、缺血、缺氧及、缺血、缺氧及活性氧等活性氧等？v线粒体介导的凋亡通路线粒体介导的凋亡通路66细胞增殖分化异常与疾病v线粒体介导的凋亡通路线粒体介导的凋亡通路 Ca Ca2+ 2+ 、 NONO、缺
50、血、缺血、缺氧及活性氧等缺氧及活性氧等67细胞增殖分化异常与疾病v线粒体介导的凋亡通路线粒体介导的凋亡通路 Ca Ca2+ 2+ 、 NONO、缺血、缺血、缺氧及活性氧等缺氧及活性氧等68细胞增殖分化异常与疾病v线粒体介导的凋亡通路线粒体介导的凋亡通路 Ca Ca2+ 2+ 、 NONO、缺血、缺血、缺氧及活性氧等缺氧及活性氧等69细胞增殖分化异常与疾病 Ca Ca2+ 2+ 、 NONO、缺血、缺血、缺氧及活性氧等缺氧及活性氧等死亡受体通路线粒体通路小结小结70细胞增殖分化异常与疾病 凋亡相关基因的激活凋亡相关基因的激活-凋亡相关基因按预定程序激活执凋亡相关基因按预定程序激活执行凋亡所需的各
51、种酶类行凋亡所需的各种酶类内源性核酸内切酶内源性核酸内切酶凋亡蛋白酶凋亡蛋白酶CaspasesCaspases组织型转谷氨酰胺酶组织型转谷氨酰胺酶需钙蛋白酶需钙蛋白酶可使肌动蛋白、纤维连接蛋可使肌动蛋白、纤维连接蛋白和粘附蛋白白和粘附蛋白等交联形成等交联形成僵硬不溶的蛋白，凋亡小体僵硬不溶的蛋白，凋亡小体参与酶的活化和膜的再塑参与酶的活化和膜的再塑71细胞增殖分化异常与疾病凋亡诱凋亡诱导因素导因素信号信号转导转导启动凋启动凋亡程序亡程序凋亡凋亡双向调控基因双向调控基因C-mycC-myc抑制凋亡基因抑制凋亡基因Bcl-2Bcl-2Bcl-XLBcl-XL- -促进凋亡基因促进凋亡基因wtp53
52、wtp53BaxBax+ + 凋亡的调控基因凋亡的调控基因72细胞增殖分化异常与疾病促凋亡基因促凋亡基因wtwtP53P53细胞凋亡细胞凋亡修复失败修复失败细胞阻滞细胞阻滞于于G G1 1期期缺陷的缺陷的DNADNAwtP53wtP53CIPCIP表达表达修修复复成成功功细胞周期细胞周期“ “分子警察分子警察”? ?73细胞增殖分化异常与疾病P53P53介导的凋亡反应模式介导的凋亡反应模式P53P53BaxBaxBcl-2Bcl-2Caspase-9Caspase-9Caspase3,6,7Caspase3,6,7蛋白溶解蛋白溶解细胞凋亡细胞凋亡CtyCATPCtyCATPApaf-1Apaf
53、-1线粒体线粒体BidBidFasFasDRSDRSCaspase-8,10Caspase-8,10衔接子衔接子74细胞增殖分化异常与疾病抑制凋亡基因抑制凋亡基因Bcl-2Bcl-2 抗凋亡机制抗凋亡机制:o抑制促凋亡性调节蛋白抑制促凋亡性调节蛋白(BaxBax等等)o抑制抑制caspasescaspases的激活的激活o抗氧化作用抗氧化作用o抑制线粒体释放促凋亡的蛋白抑制线粒体释放促凋亡的蛋白o维持细胞钙稳态维持细胞钙稳态即即B B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤/ /白血病白血病-2-2基因基因 (B B c celllymphoma/elllymphoma/l leukemia-eukemia-2
54、2， Bcl-2Bcl-2) )细胞增殖分化异常与疾病C-mycC-myc( (癌基因癌基因) ) 对细胞凋亡具有双向调节作用对细胞凋亡具有双向调节作用C-mycC-myc增增殖殖 有有GFGF凋凋亡亡无无GFGF双向调控基因双向调控基因76细胞增殖分化异常与疾病凋亡细胞的清除凋亡细胞的清除吞噬细胞受体对凋亡细胞识别吞噬细胞受体对凋亡细胞识别 （凋亡细胞有死亡标记）（凋亡细胞有死亡标记）凝集素：凝集素：识别细胞表面糖类识别细胞表面糖类VictronectinVictronectin受体：受体：由血小板反应蛋白介导由血小板反应蛋白介导磷脂酰丝氨酸受体：磷脂酰丝氨酸受体：磷脂酰丝氨酸磷脂酰丝氨酸7
55、7细胞增殖分化异常与疾病 凋亡信号凋亡信号凋亡信号转导凋亡信号转导凋亡相关基因激活凋亡相关基因激活细胞凋亡的执行细胞凋亡的执行凋亡细胞的清除凋亡细胞的清除小结：小结：生理性凋亡信号病理性生理性凋亡信号病理性凋亡信号凋亡信号死亡受体介导的凋亡通路死亡受体介导的凋亡通路 线粒体介线粒体介导的凋亡通路导的凋亡通路 内质网介导的凋亡内质网介导的凋亡通路通路激活执行凋亡所需的各种酶激活执行凋亡所需的各种酶类类内源性核酸内切酶内源性核酸内切酶 凋亡蛋凋亡蛋白酶白酶c caspaseaspases s等等吞噬细胞凝集素的作用吞噬细胞凝集素的作用血小板反应蛋白介导吞噬血小板反应蛋白介导吞噬磷脂酰丝氨酸受体的作
56、用磷脂酰丝氨酸受体的作用78细胞增殖分化异常与疾病细胞凋亡与疾病细胞凋亡与疾病l概述概述l细胞凋亡的过程与调控细胞凋亡的过程与调控l细胞凋亡失调与疾病细胞凋亡失调与疾病l细胞凋亡与疾病的防治细胞凋亡与疾病的防治l细胞凋亡异常的发生机制细胞凋亡异常的发生机制79细胞增殖分化异常与疾病细胞凋亡异常发生机制细胞凋亡异常发生机制q氧化损伤氧化损伤q钙稳态失衡钙稳态失衡q线粒体损伤线粒体损伤q死亡受体的激活死亡受体的激活80细胞增殖分化异常与疾病超氧阴离子（超氧阴离子（O O2 2- - ） 羟自由基羟自由基（OHOH. .） 过氧化氢（过氧化氢（H H2 2O O2 2）等）等q氧化损伤氧化损伤氧化应
57、激氧化应激( (oxidativestress)oxidativestress)电离辐射等电离辐射等氧自由基氧自由基生物大分子氧化损伤生物大分子氧化损伤81细胞增殖分化异常与疾病氧化应激致细胞凋亡的机制氧化应激致细胞凋亡的机制: :引起钙稳态失衡及线粒体损伤引起钙稳态失衡及线粒体损伤促进凋亡基因的表达促进凋亡基因的表达激活激活CaCa2+2+/Mg/Mg2+2+依赖的核酸内切酶依赖的核酸内切酶损伤损伤DNADNA，激活，激活P53P53基因基因脂质过氧化作用损伤细胞膜脂质过氧化作用损伤细胞膜82细胞增殖分化异常与疾病q钙稳态失衡钙稳态失衡胞内胞内CaCa2+2+浓度升高浓度升高TNF-,TNF
58、-,抗抗CD3CD3抗体等抗体等激活核酸内切酶激活核酸内切酶激活谷氨酰胺转移酶激活谷氨酰胺转移酶CaCa2+2+使使DNADNA易被切割易被切割促凋亡基因表达促凋亡基因表达细胞凋亡细胞凋亡83细胞增殖分化异常与疾病 Ca Ca2+ 2+ 、 NONO、缺血、缺血、缺氧及活性氧等缺氧及活性氧等死亡受体通路线粒体通路q线粒体损伤线粒体损伤84细胞增殖分化异常与疾病凋亡信号转导凋亡信号转导凋亡相关基因激活凋亡相关基因激活细胞凋亡的执行细胞凋亡的执行凋亡细胞的清除凋亡细胞的清除凋亡诱导因素凋亡诱导因素(+)(+)细胞凋亡异常发生机制细胞凋亡异常发生机制q氧化损伤氧化损伤q钙稳态失衡钙稳态失衡q线粒体损
59、伤线粒体损伤q死亡受体的激活死亡受体的激活85细胞增殖分化异常与疾病细胞凋亡失调与疾病细胞凋亡失调与疾病q细胞凋亡不足细胞凋亡不足q细胞凋亡过度细胞凋亡过度q细胞凋亡不足与过度并存细胞凋亡不足与过度并存“ “该死的细胞没死该死的细胞没死”“ “不该死的细胞死了不该死的细胞死了”86细胞增殖分化异常与疾病q细胞凋亡不足细胞凋亡不足肿瘤肿瘤“ “该死的细胞没死该死的细胞没死”凋亡抑制凋亡抑制Bcl-2Bcl-2基因表达增加基因表达增加P53P53基因基因突变或缺失突变或缺失细胞细胞癌变癌变增殖失控增殖失控肿瘤形成肿瘤形成87细胞增殖分化异常与疾病病毒感染性疾病病毒感染性疾病q细胞凋亡不足细胞凋亡不
60、足“ “该死的细胞没死该死的细胞没死”肿瘤肿瘤o凋亡促进基因的凋亡促进基因的P53P53失活失活o凋亡抑制基因凋亡抑制基因bcl-2bcl-2的过表达的过表达o灭活灭活ICEICE痘病毒产生痘病毒产生ICEICE的抑制物的抑制物88细胞增殖分化异常与疾病q细胞凋亡过度细胞凋亡过度心血管疾病心血管疾病心肌缺血与缺血心肌缺血与缺血- -再灌注损伤再灌注损伤“ “不该死的细胞死了不该死的细胞死了”心肌细胞凋亡的可能机制：心肌细胞凋亡的可能机制：o氧化应激氧化应激o缺血缺氧缺血缺氧死亡受体死亡受体F Fasas表达显著上调表达显著上调o缺氧缺氧P53P53基因激活基因激活89细胞增殖分化异常与疾病q细
61、胞凋亡过度细胞凋亡过度心血管疾病心血管疾病心肌缺血与缺血心肌缺血与缺血- -再灌注损伤再灌注损伤心力衰竭心力衰竭病毒感染病毒感染HIVHIV感染感染SARSSARS冠状病毒感染冠状病毒感染 神经元退行性疾病神经元退行性疾病阿尔茨海默氏病阿尔茨海默氏病帕金森氏病等帕金森氏病等“ “不该死的细胞死了不该死的细胞死了”90细胞增殖分化异常与疾病细胞凋亡抑制除了参与肿瘤的发病过程，也涉及癌细胞的转移发生。细胞凋亡抑制除了参与肿瘤的发病过程，也涉及癌细胞的转移发生。 异常融合蛋白异常融合蛋白慢性髓细胞性白血病（慢性髓细胞性白血病（CMLCML） 染色体易位染色体易位t (9t (9；22)( Ph22)
62、( Ph染色体染色体) ) Bcr-abl Bcr-abl融合基因融合基因 NF-NF- B B活化、活化、细胞凋亡速率细胞凋亡速率 表达和产生表达和产生p210p210 Bcr-abl Bcr-abl蛋白质蛋白质 CMLCML髓系祖细胞的克隆扩增髓系祖细胞的克隆扩增 肿瘤发生肿瘤发生 存在存在 病毒的癌基因病毒的癌基因HBVHBV编码的编码的HBHBX X是是Caspase-3Caspase-3的强效抑制物，与肝癌发生密切相关。的强效抑制物，与肝癌发生密切相关。细胞凋亡异常细胞凋亡异常细胞增殖分化异常与疾病q细胞凋亡不足与过度并存细胞凋亡不足与过度并存动脉粥样硬化动脉粥样硬化(atheros
63、clerosis,AS)(atherosclerosis,AS)致病因素致病因素血管内皮细胞凋亡过度血管内皮细胞凋亡过度平滑肌细胞凋亡相对不足平滑肌细胞凋亡相对不足粥样硬化灶形成粥样硬化灶形成92细胞增殖分化异常与疾病细胞凋亡在疾病防治中的意义细胞凋亡在疾病防治中的意义防治防治思路思路凋亡不足凋亡不足凋亡过度凋亡过度凋亡诱导因素凋亡诱导因素凋亡信号转导凋亡信号转导凋亡相关基因激活凋亡相关基因激活细胞凋亡的执行细胞凋亡的执行诱导细诱导细胞凋亡胞凋亡抑制细抑制细胞凋亡胞凋亡(+)(+)氧化损伤氧化损伤 钙稳态失衡钙稳态失衡线粒体损伤线粒体损伤(-)(-)(-)(-)93细胞增殖分化异常与疾病细胞凋
64、亡在疾病防治中的意义细胞凋亡在疾病防治中的意义q合理利用凋亡相关因素合理利用凋亡相关因素用外源性用外源性TNFTNF诱导白血病细胞诱导白血病细胞凋亡治疗白血病凋亡治疗白血病用神经生长因子治疗阿尔茨海默氏病用神经生长因子治疗阿尔茨海默氏病94细胞增殖分化异常与疾病细胞凋亡在疾病防治中的意义细胞凋亡在疾病防治中的意义q合理利用凋亡相关因素合理利用凋亡相关因素q干预凋亡信号转导干预凋亡信号转导用阿霉素刺激肿瘤细胞表达用阿霉素刺激肿瘤细胞表达FasFas， 促使肿瘤细胞凋亡促使肿瘤细胞凋亡用环胞霉素用环胞霉素A A阻抑线粒体跨膜电位下降阻抑线粒体跨膜电位下降 和防止和防止PTPPTP开放防止细胞凋亡开
65、放防止细胞凋亡95细胞增殖分化异常与疾病细胞凋亡在疾病防治中的意义细胞凋亡在疾病防治中的意义q合理利用凋亡相关因素合理利用凋亡相关因素q干预凋亡信号转导干预凋亡信号转导q调节凋亡相关基因调节凋亡相关基因向肿瘤细胞导入野生型向肿瘤细胞导入野生型p53p53基因，基因， 促使肿瘤细胞凋亡促使肿瘤细胞凋亡96细胞增殖分化异常与疾病细胞凋亡在疾病防治中的意义细胞凋亡在疾病防治中的意义q合理利用凋亡相关因素合理利用凋亡相关因素q干预凋亡信号转导干预凋亡信号转导q调节凋亡相关基因调节凋亡相关基因q控制凋亡相关的酶控制凋亡相关的酶用锌抑制核酸内切酶和用锌抑制核酸内切酶和caspasescaspases的活性
66、治疗的活性治疗ADAD和和AIDSAIDS用钙阻滞剂抑制核酸内切酶和用钙阻滞剂抑制核酸内切酶和 caspasescaspases防治缺血再灌注损伤防治缺血再灌注损伤97细胞增殖分化异常与疾病 内源性核酸内切酶激活内源性核酸内切酶激活CaCa2+2+/Mg/Mg2+2+增加核酸内切酶活性增加核酸内切酶活性ZnZn2+2+抑制核酸内切酶活性抑制核酸内切酶活性 DNADNA片段化（片段化（DNA ladding patternDNA ladding pattern） 激活核酸内切酶激活核酸内切酶 核小体连接区发生核小体连接区发生DNADNA降解降解 寡核小体片段（寡核小体片段（180180200bp
67、200bp的倍数）的倍数） 钙超载钙超载（Calcium overloadCalcium overload）CaCa2+2+载体载体A23187 BA23187 B淋巴细胞内淋巴细胞内CaCa2+2+ 诱导诱导B B细胞凋亡细胞凋亡（CaCa2+2+在细胞凋亡中充当凋亡信号传递的角色）在细胞凋亡中充当凋亡信号传递的角色） 2. 2. 生化生化改变改变（The biochemical characteristics of apoptosisThe biochemical characteristics of apoptosis）细胞凋亡异常细胞凋亡异常 细胞膜磷脂酰丝氨酸外翻细胞膜磷脂酰丝氨酸外
68、翻（caspasecaspase激活、激活、PKCPKC活化、蛋白合成等）活化、蛋白合成等）细胞增殖分化异常与疾病 凋亡信号（凋亡信号（The mainly induced factors of apoptosisThe mainly induced factors of apoptosis） TableTable：Influence of factors of apoptosisInfluence of factors of apoptosis 诱导性因素（诱导性因素（InducersInducers） 抑制性因素（抑制性因素（InhibitorsInhibitors）理化因素理化因素 射线
69、、高温、强酸、射线、高温、强酸、 细胞因子细胞因子 IL-2IL-2、NGFNGF等等 强碱、应激、抗癌药强碱、应激、抗癌药 激素激素 ACTHACTH、睾丸酮、雌激素、睾丸酮、雌激素激素和因子激素和因子 糖皮质激素、糖皮质激素、TNF TNF 其它其它 ZnZn2+2+、苯巴比妥、半胱氨、苯巴比妥、半胱氨免疫性因素免疫性因素 CTLCTL分泌的粒酶分泌的粒酶 酸蛋白酶抑制剂、酸蛋白酶抑制剂、EBVEBV、病原体因素病原体因素 HIVHIV、HCV HCV 牛痘、牛痘、病毒、中性氨基酸病毒、中性氨基酸 细胞凋亡异常细胞凋亡异常二、细胞凋亡的调控二、细胞凋亡的调控细胞增殖分化异常与疾病凋亡信号可
70、通过下列环节诱导细胞凋亡凋亡信号可通过下列环节诱导细胞凋亡1 1氧化损伤（氧化损伤（OxidationdamageOxidationdamage）氧自由基破坏了机体正常的氧化氧自由基破坏了机体正常的氧化/ /还原动态平衡，造成还原动态平衡，造成生物大分子的氧化损伤，形成严重的氧化应激状态。生物大分子的氧化损伤，形成严重的氧化应激状态。【MechanismMechanism】激活激活p53p53基因、消耗基因、消耗ATPATP、生物膜脂质过氧化、激活核、生物膜脂质过氧化、激活核酸内切酶酸内切酶, ,启动细胞凋亡。启动细胞凋亡。各种氧化剂、缺氧等直接通过氧化损伤诱导细胞凋亡。各种氧化剂、缺氧等直接
71、通过氧化损伤诱导细胞凋亡。2 2钙超载（钙超载（CalciumoverloadCalciumoverload ）3 3线粒体损伤（线粒体损伤（ MitochondriadamageMitochondriadamage）4 4死亡受体的激活死亡受体的激活细胞增殖分化异常与疾病凋亡诱导信号等凋亡诱导信号等 胞浆胞浆CaCa2+2+ 激活激活CaCa2+2+/Mg/Mg2+2+依赖的核酸内切酶，降解依赖的核酸内切酶，降解DNADNA链；链； 激活谷氨酰胺转移酶，促使细胞骨架分子之间发生广泛交联，有利激活谷氨酰胺转移酶，促使细胞骨架分子之间发生广泛交联，有利 于凋亡小体形成；于凋亡小体形成； 激活核转
72、录因子，加速细胞凋亡相关基因的转录；激活核转录因子，加速细胞凋亡相关基因的转录； 在在ATPATP参与下，暴露出核小体之间的连接区，有利于参与下，暴露出核小体之间的连接区，有利于DNADNA内切酶切内切酶切 割割DNADNA。钙超载引起凋亡机制钙超载引起凋亡机制细胞凋亡细胞凋亡异常细胞凋亡异常细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病1 1死亡受体通路死亡受体通路（Extrinsic or cytoplasmic pathwayExtrinsic or cytoplasmic pathway） 死亡受体死亡受体 TNFRTNFR、FasFas、DRDR3 3、DRDR4 4、DRDR5 5等
73、等是一类通过与相应配体结合，传递细胞凋亡信号的细胞膜蛋白。是一类通过与相应配体结合，传递细胞凋亡信号的细胞膜蛋白。 通路（通路（pathwaypathway）细胞凋亡异常细胞凋亡异常FSAL FADD FADDPro-caspase-8Pro-caspase-8Caspase-8Caspase-8Caspase-3Caspase-3Pro-caspase-3Pro-caspase-3细细胞胞凋凋亡亡生长因子、信号、生长因子、信号、FasFas抗体抗体FASFADDFADD（Fas-associated death domainFas-associated death domain）；）； DD
74、DD（death domaindeath domain）；）；DED DED （death effector domaindeath effector domain）。）。DEDDEDDEDDEDDDDDcaspase-10caspase-10细细胞胞凋凋亡亡细胞凋亡信号的转导细胞凋亡信号的转导细胞凋亡信号的转导细胞凋亡信号的转导细胞增殖分化异常与疾病细胞凋亡异常细胞凋亡异常c-FLIP: cellular Fas-associated death domain-like IL-1 beta-converting enzyme inhibitory protein细胞增殖分化异常与疾病膜通透性
75、膜通透性膜通透性膜通透性 、线粒体肿胀、线粒体肿胀、线粒体肿胀、线粒体肿胀、 mmApaf-1Apaf-1活化活化Cyt.cCyt.c 2 2线粒体途径线粒体途径（Intrinsic or mitochondrial pathwayIntrinsic or mitochondrial pathway） CaCa2+2+NONO缺血缺血缺血缺血缺氧缺氧缺氧缺氧活性氧活性氧活性氧活性氧MPTMPT开放开放Cyt.cCyt.c+Pro-caspase-9Pro-caspase-9Caspase-9Caspase-9ATPATPApaf-1Apaf-1+ +Apaf-1Apaf-1活化活化Cyt.cC
76、yt.cCARDCARDapoptosomeapoptosome细胞凋亡异常细胞凋亡异常 AIFAIFcaspase-independent apoptosisPro-Caspase-3Pro-Caspase-3凋凋亡亡Caspase-3Caspase-3细胞增殖分化异常与疾病Pro-caspase-2Pro-caspase-2caspase-2caspase-2Pro-caspase-6Pro-caspase-6Caspase-6Caspase-6Pro-caspase-7Pro-caspase-7caspase-7caspase-7Pro-caspase-9Pro-caspase-9ICA
77、D ICAD （抑制性（抑制性 CADCAD）CADCAD（ caspasecaspase活化活化DNADNA酶）酶）CDACDA进入细胞核内降解进入细胞核内降解DNADNA细胞凋亡细胞凋亡细胞凋亡细胞凋亡剪切细胞内结构蛋白剪切细胞内结构蛋白caspase-9caspase-9 4 4Activation of caspase-3Activation of caspase-3（共同通路）（共同通路）( (Effector caspaseEffector caspase) )Caspase-3Caspase-3Pro-caspase-3Pro-caspase-3细胞凋亡异常细胞凋亡异常细胞增殖分
78、化异常与疾病1. Caspases1. Caspases CaspaseCaspase属于半胱氨酸蛋白酶家族，属于半胱氨酸蛋白酶家族，1414个成员个成员(Caspase 1-14)(Caspase 1-14)。细胞凋亡异常细胞凋亡异常细胞凋亡的执行细胞凋亡的执行细胞凋亡的执行细胞凋亡的执行 CaspaseCaspase信号通路分类信号通路分类 上游（启动型）（上游（启动型）（Caspase-8 -10Caspase-8 -10）下游（效应型）（下游（效应型）（Caspase -3,-6,-7Caspase -3,-6,-7）（共同通路）（共同通路） Caspase Caspase （Ced-
79、3Ced-3亚家族）亚家族）死亡受体通路死亡受体通路线粒体途径线粒体途径大小亚基结合（二聚体） caspase活化（四聚体） 结构特点结构特点 Pro-caspase： NH2末端结构域、 20KD亚基、 10KD亚基 剪切2.2.内源性核酸内切酶内源性核酸内切酶细胞增殖分化异常与疾病细胞凋亡的调控机制细胞凋亡的调控机制表表 细胞凋亡的调控基因细胞凋亡的调控基因 功能功能 基因基因抑制凋亡基因抑制凋亡基因 Bcl-2 Bcl-XBcl-2 Bcl-XL L、A1/Bfl-1A1/Bfl-1、Bcl-wBcl-w、Bcl-GBcl-G和和Mcl-1Mcl-1等等促凋亡基因促凋亡基因 P53P53
80、、BaxBax、BadBad、BakBak、BidBid、BimBim、BikBik、BokBok、 Bcl-BBcl-B、Bcl-XsBcl-Xs、KrkKrk、MtdMtd、Nip3Nip3、NixNix、NoxaNoxa等等双向调控基因双向调控基因 c-mycc-myc、BelxBelx【调控基因调控基因】细胞凋亡异常细胞凋亡异常（Regulated mechanism of apoptosisRegulated mechanism of apoptosis）细胞增殖分化异常与疾病1 1Bcl-2Bcl-2基因家族基因家族（Bcl-2 Family & regulating functi
81、onsBcl-2 Family & regulating functions）细胞凋亡异常细胞凋亡异常细胞凋亡的基因调控细胞凋亡的基因调控细胞凋亡的基因调控细胞凋亡的基因调控BcL-2BcL-2基因是基因是B-B-淋巴细胞瘤淋巴细胞瘤/ /白血病白血病-2-2（BcellBcellBcellBcelllymphoma/Leukemia-2,BcL-2)lymphoma/Leukemia-2,BcL-2)lymphoma/Leukemia-2,BcL-2)lymphoma/Leukemia-2,BcL-2)基因的缩写，具有抗凋亡基因的缩写，具有抗凋亡作用。作用。BcL-2BcL-2BcL-2Bc
82、L-2的高表达能阻抑多种凋亡诱导因素所引发的高表达能阻抑多种凋亡诱导因素所引发的细胞凋亡。如的细胞凋亡。如-射线、糖皮质激素、热休克、多种化射线、糖皮质激素、热休克、多种化疗药物。疗药物。三大类：抗凋亡作用抗凋亡作用，有，有BcL-2,BcL-wBcL-2,BcL-w，BcL-XLBcL-XL、促凋亡作用促凋亡作用的，有的，有BaxBax，Bak,BcL-XSBak,BcL-XS，Bad,BidBad,Bid等等BH3-onlyBH3-only死亡蛋白等死亡蛋白等细胞增殖分化异常与疾病 表：表： 与细胞凋亡异常相关的疾病与细胞凋亡异常相关的疾病 凋亡不足凋亡不足 凋亡过度凋亡过度肿瘤肿瘤 肝癌
83、、恶性血液肿瘤、乳腺癌肝癌、恶性血液肿瘤、乳腺癌 发育异常发育异常 气管气管- -食管瘘、房（室）间隙缺食管瘘、房（室）间隙缺 、膀胱癌、肺癌、胶质瘤、前、膀胱癌、肺癌、胶质瘤、前 损、唇（腭）裂、短肢畸形、损、唇（腭）裂、短肢畸形、 列腺癌等列腺癌等 尿道下裂以及多囊肾等尿道下裂以及多囊肾等发育异常发育异常 先天性消化道、胆道、肛门狭先天性消化道、胆道、肛门狭 CNS AlsheimerCNS Alsheimer病、病、Parkinson Parkinson 病、病、 窄或闭锁、动脉导管未闭、两窄或闭锁、动脉导管未闭、两 肌萎缩性侧索硬化症、色素性肌萎缩性侧索硬化症、色素性 性畸形、甲状舌骨
84、囊肿等性畸形、甲状舌骨囊肿等 视网膜病，脊肌肉萎缩、早老视网膜病，脊肌肉萎缩、早老免疫系统免疫系统 系统性红斑狼疮、糖尿病、类系统性红斑狼疮、糖尿病、类 性痴呆性痴呆 风湿性关节炎、桥本甲状腺炎风湿性关节炎、桥本甲状腺炎 免疫系统免疫系统 免疫缺陷病、免疫缺陷病、AIDS AIDS 、多发性的硬化症等、多发性的硬化症等 细胞凋亡异常细胞凋亡异常三、细胞凋亡异常和疾病三、细胞凋亡异常和疾病三、细胞凋亡异常和疾病三、细胞凋亡异常和疾病（Diseases associated to apoptosis deregulationDiseases associated to apoptosis dere
85、gulation）细胞增殖分化异常与疾病细胞凋亡抑制除了参与肿瘤的发病过程，也涉及癌细胞的转移发生。细胞凋亡抑制除了参与肿瘤的发病过程，也涉及癌细胞的转移发生。 异常融合蛋白异常融合蛋白慢性髓细胞性白血病（慢性髓细胞性白血病（CMLCML） 染色体易位染色体易位t (9t (9；22)( Ph22)( Ph染色体染色体) ) Bcr-abl Bcr-abl融合基因融合基因 NF-NF- B B活化、活化、细胞凋亡速率细胞凋亡速率 表达和产生表达和产生p210p210 Bcr-abl Bcr-abl蛋白质蛋白质 CMLCML髓系祖细胞的克隆扩增髓系祖细胞的克隆扩增 肿瘤发生肿瘤发生 存在存在 病
86、毒的癌基因病毒的癌基因HBVHBV编码的编码的HBHBX X是是Caspase-3Caspase-3的强效抑制物，与肝癌发生密切相关。的强效抑制物，与肝癌发生密切相关。细胞凋亡异常细胞凋亡异常细胞增殖分化异常与疾病HIVHIV感染导致感染导致CD4+CD4+淋巴细胞发生凋亡的相关因素：淋巴细胞发生凋亡的相关因素：1 1）HIVHIV的基因产物的基因产物GP120GP120能直接启动能直接启动CD4+CD4+淋巴细胞的死淋巴细胞的死亡程序亡程序2 2）合胞体形成：）合胞体形成：3 3）FasFas基因表达上调基因表达上调4 4）T T细胞激活细胞激活激活诱导的细胞死亡激活诱导的细胞死亡5 5）细胞因子：受感染的）细胞因子：受感染的MM释放释放TNFTNF增多增多6 6）tattat蛋白：诱导蛋白：诱导CD4+CD4+淋巴细胞产生淋巴细胞产生OFROFR，增强，增强FasFas表达表达7 7）慢性感染时，受感染）慢性感染时，受感染CD4+CD4+淋巴细胞作为效应细胞，可淋巴细胞作为效应细胞，可增强未感染的增强未感染的CD4+CD4+淋巴细胞对凋亡的敏感性淋巴细胞对凋亡的敏感性2.AIDS2.AIDS: :细胞增殖分化异常与疾病Thanks细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病
